ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試験のまとめ
Page
1
ペガシス皮下注
90 μg
（ペグインターフェロン アルファ
-2a（遺伝子組換え））
コペガス錠
200 mg
（リバビリン）
［
C 型代償性肝硬変］
第
2部 （モジュール2）：CTD の概要（サマリー）
2.7 臨床概要
2.7.6 個々の試験のまとめ
中外製薬株式会社
ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試験のまとめ
Page
2
略語一覧
略語
省略していない表記
AFP
α-fetoprotein／α フェトプロテイン
ALT Alanine
aminotransferase／アラニン・アミノトランスフェラーゼ（GPT）
APTT Activated
partial thromboplastin time／活性化部分トロンボプラスチン時間
AST Asparatate
aminotransferase／アスパ ラギン酸ア ミノトラン スフェラー ゼ
（GOT）
AUC
Area under the plasma concentration-time curve／血中濃度－時間曲線下面積
AUC
0-tArea under the concentration-time curve from zero to time t／投与後 t 時間までの
血中濃度－時間曲線下面積
BUN
Blood urea nitrogen／血中尿素窒素
C
maxMaximum plasma concentration／最高血中濃度
CL
ss/F
Total body clearance at steady state／定常状態における全身クリアランス
CMH Cochran-Mantel-Haenszel／コクランマンテルヘンツェル（検定）
CRP C-reactive
protein／C 反応性蛋白
CT Computerized
tomography／コンピューター断層撮影法
FAS Full
Analysis
Set／最大の解析対象集団
FT3 Free
triiodothyronine／遊離トリヨードサイロニン
FT4 Free
Thyroxine／遊離サイロキシン
γ-GTP
γ-Glutamyltranspeptidase／γ-グルタミルトランスペプチダーゼ
HBs 抗原
Hepatitis B envelope antigen／HBs 抗原
HCV
Hepatitis C virus／C 型肝炎ウイルス
HCV-RNA
Hepatitis C virus-ribonucleic acid／C 型肝炎ウイルスリボ核酸
HIV Human
immunodeficiency
virus／ヒト免疫不全ウイルス
IFN Interferon／インターフェロン
IgM Immunoglobulin
M／免疫グロブリン M
ITT
Intent to treat
KIU Kilo-international
unit／キロ国際単位
KL-6
シアル化糖鎖抗原
LDH Lactate
dehydrogenase／乳酸脱水素酵素
MIU
Million international unit／百万国際単位
MRI
Magnetic resonance imaging／核磁気共鳴画像法
NEC
Not elsewhere classified／他の高位語に分類されない
NOS
Not otherwise specified／他に特定されない
NYHA New
York
Heart
Association／ニューヨーク心臓協会
PEG-IFNα-2a
(Ro25-8310)
Peginterferon Alfa-2a（Genetical Recombination）／ペグインターフェロン ア
ルファ-2a（遺伝子組換え）
PEIT
Percutaneous ethanol injection therapy／
経皮的エタノール注入療法
PIVKA-Ⅱ
Protein induced by Vitamin K absence or antagonists-Ⅱ／凝固因子プロトロンビ
ンの前駆体
PMCT
Percutaneous microwave coagulation therapy／経皮的マイクロ波凝固療法
PPS Per
Protocol
Set／治験実施計画書に適合した解析対象集団
PT Prothrombin
time／プロトロンビン 時間
QOL
Quality of life／生活の質
RFA Radiofrequency
ablation／ラジオ波熱凝固療法
RBV Ribavirin／リバビリン
Ro20-9963
ロシュ社 リバビリン
rIFNα-2b Interferon
Alfa-2b（Genetical Recombination）／インターフェロン
アルファ-2b（遺伝子組換え）
SOC System
Organ
Class／器官別大分類
T3 Triiodothyronine／トリヨードサイロニン
T4 Thyroxine／サイロキシン
T
maxtime of maximum plasma concentration／最高血中濃度到達時間
TSH
Thyroid stimulating hormone／甲状腺刺激ホルモン
ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試験のまとめ
Page
3
目次
頁
2.7.6 個々の試験のまとめ ...
7
2.7.6.1 第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595） ...
8
2.7.6.1.1 症例の内訳 ...
18
2.7.6.1.2 被験者背景 ...
19
2.7.6.1.3 有効性 ...
28
2.7.6.1.3.1 主要評価項目 ...
28
2.7.6.1.3.2 副次的評価項目 ...
29
2.7.6.1.3.3 ウイルス量の推移 ...
34
2.7.6.1.3.4 部分集団 ...
34
2.7.6.1.4 薬物動態 ...
40
2.7.6.1.5 安全性 ...
49
2.7.6.1.5.1 有害事象 ...
49
2.7.6.1.5.2 臨床検査値 ...
56
2.7.6.1.5.3 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ...
58
2.7.6.2 一般臨床試験（JV19889） ...
60
2.7.6.2.1 症例の内訳 ...
68
2.7.6.2.2 被検者背景 ...
68
2.7.6.2.3 有効性 ...
72
2.7.6.2.3.1 主要評価項目：投与終了後 24 週時のウイルス学的効果 ...
72
2.7.6.2.3.2 副次的評価項目 ...
73
2.7.6.2.3.3 ウイルス量の推移 ...
75
2.7.6.2.3.4 部分集団 ...
76
2.7.6.2.4 安全性 ...
82
2.7.6.2.4.1 有害事象 ...
82
2.7.6.2.4.2 臨床検査値 ...
85
2.7.6.2.4.3 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ...
87
2.7.6.3 海外第Ⅲ相試験（NV15801） ...
88
2.7.6.3.1 患者背景 ...
89
2.7.6.3.2 有効性 ...
90
2.7.6.3.3 安全性 ...
91
2.7.6.3.4 まとめ ...
99
2.7.6.4 海外第Ⅲ相試験（NV15942） ...
100
2.7.6.4.1 患者背景 ...
101
2.7.6.4.2 有効性 ...
102
2.7.6.4.3 安全性 ...
103
ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試験のまとめ
Page
4
2.7.6.4.4 まとめ ...
113
2.7.6.5 C 型慢性肝炎患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験（JV15725） ...
115
2.7.6.6 付録 ...
121
2.7.6.7 参考文献 ...
173
＜表一覧＞
表 2.7.6-1 臨床試験一覧表 ...
7
表 2.7.6.1-1 第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）の概要表 ...
8
表 2.7.6.1-2 検査・観察項目及び時期（JV19595） ...
15
表 2.7.6.1.2-1 人口統計学的データ及び他の基準値の分布（JV19595，FAS 前期） ...
21
表 2.7.6.1.2-2 主な臨床検査項目の投与前値（JV19595，FAS 前期） ...
24
表 2.7.6.1.2-3 人口統計学的データ及び他の基準値の分布（JV19595，FAS 通期） ...
25
表 2.7.6.1.2-4 主な臨床検査項目の投与前値（JV19595，FAS 通期） ...
28
表 2.7.6.1.3.1-1 投与終了後24週時ウイルス学的効果（JV19595，FAS 前期） ...
29
表 2.7.6.1.3.1-2 投与終了後24週時ウイルス学的効果（JV19595，FAS 通期） ...
29
表 2.7.6.1.3.2-1 投与終了後24週時生化学的効果（JV19595，FAS 前期） ...
30
表 2.7.6.1.3.2-2 投与終了後24週時生化学的効果（JV19595，FAS 通期） ...
30
表 2.7.6.1.3.2-3 投与終了時ウイルス学的効果（JV19595，FAS 前期） ...
30
表 2.7.6.1.3.2-4 投与終了時ウイルス学的効果（JV19595，FAS 通期） ...
31
表 2.7.6.1.3.2-5 投与終了時生化学的効果（JV19595，FAS 前期） ...
31
表 2.7.6.1.3.2-6 投与終了時生化学的効果（JV19595，FAS 通期） ...
32
表 2.7.6.1.3.4-1 ジェノタイプ別の投与終了後24週時ウイルス学的効果（JV19595，
FAS 通期） ...
35
表
2.7.6.1.3.4-2 投与開始時ウイルス量別の投与終了後24週時ウイルス学的効果
（JV19595，FAS 通期） ...
35
表 2.7.6.1.3.4-3 ジェノタイプかつ投与開始時ウイルス量別の投与終了後24週時ウイル
ス学的効果（JV19595，FAS 通期） ...
36
表 2.7.6.1.3.4-4 IFN 治療歴別の投与終了後24週時ウイルス学的効果（JV19595，FAS
通期） ...
37
表 2.7.6.1.3.4-5 IFN 治療歴，ジェノタイプかつ投与開始時ウイルス量別の投与終了後
24週時ウイルス学的効果（JV19595，FAS 通期） ...
37
表 2.7.6.1.3.4-6 IFN 治療効果（無効・再燃）別の投与終了後24週時ウイルス学的効果
（JV19595，FAS 通期） ...
38
表 2.7.6.1.3.4-7 肝癌既往有無別の投与終了後24週時ウイルス学的効果（JV19595，
FAS 通期） ...
39
表 2.7.6.1.3.4-8 性別の投与終了後24週時ウイルス学的効果（JV19595，FAS 通期） ...
39
表 2.7.6.1.3.4-9 年齢別の投与終了後24週時ウイルス学的効果（JV19595，FAS 通期） ....
40
表 2.7.6.1.3.4-10 体重別の投与終了後24週時ウイルス学的効果（JV19595，FAS 通期）
...
40
表 2.7.6.1.4-1 PEG-IFNα-2a の薬物動態パラメータの要約統計量（JV19595） ...
42
表 2.7.6.1.4-2 リバビリンの薬物動態パラメータの要約統計量（JV19595） ...
43
表 2.7.6.1.5.1-1 発現率が10%以上の有害事象（JV19595，SAFETY） ...
51
表 2.7.6.1.5.1-2 発現率の投与群間差が10%以上の有害事象（JV19595，SAFETY） ...
52
表 2.7.6.1.5.1-3 重篤な有害事象発現例数（JV19595，SAFETY） ...
54
表 2.7.6.1.5.2-1 臨床検査値異常変動例数（COG3007）（JV19595，SAFETY） ...
57
ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試験のまとめ
Page
5
表 2.7.6.2-1 一般臨床試験（JV19889）の概要表 ...
60
表 2.7.6.2-2 観察・検査スケジュール（JV19889） ...
65
表 2.7.6.2.2-1 人口統計学的データ及び他の基準値の分布（JV19889，FAS） ...
69
表 2.7.6.2.2-2 主な臨床検査項目の投与前値（JV19889，FAS） ...
72
表 2.7.6.2.3.1-1 投与終了後24週時のウイルス学的効果（JV19889，FAS） ...
73
表 2.7.6.2.3.2-1 投与終了後24週時の生化学的効果（JV19889，FAS） ...
73
表 2.7.6.2.3.2-2 投与終了時のウイルス学的効果（JV19889，FAS） ...
73
表 2.7.6.2.3.2-3 投与終了時の生化学的効果（JV19889，FAS） ...
74
表 2.7.6.2.3.2-4 各測定時点における HCV-RNA 陰性化率（JV19889，FAS） ...
74
表 2.7.6.2.3.4-1 ジェノタイプ別の投与終了後24週時のウイルス学的効果（JV19889，
FAS） ...
77
表 2.7.6.2.3.4-2 投与開始時ウイルス量別の投与終了後24週時のウイルス学的効果
（JV19889，FAS） ...
77
表 2.7.6.2.3.4-3 ジェノタイプかつ投与開始時ウイルス量別の投与終了後24週時のウイ
ルス学的効果（JV19889，FAS） ...
78
表 2.7.6.2.3.4-4 IFN 治療歴別の投与終了後24週時のウイルス学的効果（JV19889，
FAS） ...
78
表 2.7.6.2.3.4-5 IFN 治療歴，ジェノタイプかつ投与開始時ウイルス量別の投与終了後
24週時のウイルス学的効果（JV19889，FAS） ...
79
表 2.7.6.2.3.4-6 IFN 治療効果（無効・再燃）別の投与終了後24週時のウイルス学的効
果（JV19889，FAS） ...
80
表 2.7.6.2.3.4-7 肝癌既往有無別の投与終了後24週時のウイルス学的効果（JV19889，
FAS） ...
80
表 2.7.6.2.3.4-8 性別の投与終了後24週時のウイルス学的効果（JV19889，FAS） ...
80
表 2.7.6.2.3.4-9 年齢別の投与終了後24週時のウイルス学的効果（JV19889，FAS） ...
81
表 2.7.6.2.3.4-10 体重別の投与終了後24週時のウイルス学的効果（JV19889，FAS） ...
81
表 2.7.6.2.4.1-1 発現率が10%以上の有害事象（JV19889，SAFETY） ...
83
表 2.7.6.2.4.1-2 重篤な有害事象（JV19889，SAFETY） ...
85
表 2.7.6.2.4.2-1 臨床検査値異常変動例数（COG3007 ver2.1）（JV19889，SAFETY） ...
86
表 2.7.6.3-1 海外第Ⅲ相試験（NV15801）の概要表 ...
88
表 2.7.6.3.1-1 患者背景（NV15801，ITT） ...
89
表 2.7.6.3.2-1 投与終了24週後のウイルス学的効果（NV15801，ITT） ...
91
表 2.7.6.3.2-2 ジェノタイプ1かつ高ウイルス量の患者における投与終了24週後のウイ
ルス学的効果（NV15801，ITT） ...
91
表
2.7.6.3.3-1 発 現 率 5% 以 上 の 有 害 事 象 （ 臨 床 検 査 値 異 常 除 く ） （ NV15801 ，
SAFETY） ...
92
表 2.7.6.3.3-2 臨床検査値異常変動（NV15801，SAFETY） ...
94
表 2.7.6.3.3-3 因果関係の否定できない重篤な有害事象（NV15801，SAFETY）...
96
表 2.7.6.3.3-4 投与中止に至った有害事象/臨床検査値異常（NV15801，SAFETY） ...
97
表
2.7.6.3.3-5 有 害 事 象 又 は 臨 床 検 査 値 異 常 の た め に 投 与 量 を 変 更 し た 患 者 数
（NV15801，SAFETY） ...
98
表 2.7.6.4-1 海外第Ⅲ相試験（NV15942）の概要表 ...
100
表 2.7.6.4.1-1 患者背景（NV15942，ITT） ...
101
表 2.7.6.4.2-1 投与終了24週時のウイルス学的効果（全例，ジェノタイプかつウイル
ス量別）（NV15942，ITT） ...
103
表
2.7.6.4.3-1 発 現 率 5% 以 上 の 有 害 事 象 （ 臨 床 検 査 値 異 常 除 く ） （ NV15942 ，
SAFETY） ...
104
ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試験のまとめ
Page
6
表 2.7.6.4.3-2 臨床検査値異常変動集計（NV15942，SAFETY） ...
107
表 2.7.6.4.3-3 因果関係の否定できない重篤な有害事象集計（NV15942，SAFETY） ...
109
表 2.7.6.4.3-4 中止に至った有害事象（NV15942，SAFETY） ...
111
表 2.7.6.4.3-5 有害事象による休薬・減量の理由別集計（NV15942，FAS） ...
113
表 2.7.6.5-1 第Ⅲ相臨床試験（JV15725）の概要表 ...
115
表 2.7.6.6-1 有害事象発現例数（JV19595，SAFETY） ...
122
表 2.7.6.6-2 因果関係が否定できない有害事象の発現例数（JV19595，SAFETY） ...
132
表 2.7.6.6-3 有害事象の重症度別発現例数（JV19595，SAFETY） ...
140
表 2.7.6.6-4 有害事象発現例数（JV19889，SAFETY） ...
159
表 2.7.6.6-5 因果関係が否定できない有害事象（JV19889，SAFETY） ...
164
表 2.7.6.6-6 重症度別有害事象（JV19889，SAFETY） ...
168
＜図一覧＞
図 2.7.6.1.1-1 患者の内訳（JV19595） ...
19
図 2.7.6.1.3.2-1 HCV-RNA 陰性化率（95%信頼区間）の推移（JV19595，FAS 前期） ...
33
図 2.7.6.1.3.2-2 HCV-RNA 陰性化率（95%信頼区間）の推移（JV19595，FAS 通期） ...
33
図 2.7.6.1.3.3-1 HCV-RNA 定量値（Log10）の投与前からの変化量の推移（平均値 ±
SD）（JV19595，FAS 通期） ...
34
図 2.7.6.1.4-1 PEG-IFNα-2a 平均投与量の経時的推移（上）及び血清中 PEG-IFNα-2a
トラフ濃度推移（下）（JV19595） ...
41
図 2.7.6.1.4-2 血清中 PEG-IFNα-2a 濃度の推移（JV19595） ...
42
図 2.7.6.1.4-3 血漿中リバビリン濃度の推移 (平均値 ± SD)（JV19595） ...
43
図 2.7.6.1.4-4 C 型慢性肝炎患者（JV15725）及び C 型代償性肝硬変患者（JV19595）
における血清中
PEG-IFNα-2a 濃度の推移 ...
44
図 2.7.6.1.4-5 C 型慢性肝炎患者（JV15725）及び C 型代償性肝硬変患者（JV19595）
における
PEG-IFNα-2a の薬物動態パラメータ ...
45
図 2.7.6.1.4-6 C 型慢性肝炎患者（JV15725）及び C 型代償性肝硬変患者（JV19595）
における
PEG-IFNα-2a の投与量で基準化した薬物動態パラメータ ...
46
図 2.7.6.1.4-7 C 型慢性肝炎患者（JV15725）及び C 型代償性肝硬変患者（JV19595）
の血漿中リバビリン濃度推移（平均値 ± SD） ...
47
図 2.7.6.1.4-8 C 型慢性肝炎患者（JV15725）及び C 型代償性肝硬変患者（JV19595）
におけるリバビリンの薬物動態パラメータ（平均値 ± SD） ...
48
図 2.7.6.2.1-1 患者の内訳（JV19889） ...
68
図 2.7.6.2.3.2-1 HCV-RNA 陰性化率（95%信頼区間）の推移（JV19889，FAS） ...
75
図 2.7.6.2.3.3-1 HCV-RNA 定量値（Log10）の投与前値からの変化量の推移（平均値
± SD）（JV19889，FAS） ...
76
ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試
験のまとめ
Page
7
2.7.6 個々の試験のまとめ
表 2.7.6-1 臨床試験一覧表
試験の種類 治験実施計画書の識別コード 試験報告書を添付した場所 試験の目的 健康被験者又は患者の診断名 試 験 の デ ザ イ ン 及 び 対 照 の 種類 披験薬 投与方法 投与経路 投与例数 投与期間 試 験 の 進 行 状 況 報 告 書 の種類 第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験 JV19595 （評価資料） 5.3.5.1-1 PEG-IFNα-2a とリバビリンの併 用療法における有効性，安全 性，薬物動態の検討 C 型代償性肝硬変患 者 無作為化 並行群間 多施設共同 部分盲検 PEG-IFNα-2a：90，180 μg 週1回皮下投与 リバビリン：600，800，1,000 mg 1日2回，経口投与（食後） 157 48週間 終了 一般臨床試験 JV19889 （評価資料） 5.3.5.2-1 PEG-IFNα-2a とリバビリンの併 用療法における有効性，安全性 の検討 C 型代償性肝硬変患 者 多施設共同 オープン試験 PEG-IFNα-2a：180 μg 週1回皮下投与 リバビリン：600，800，1,000 mg 1日2回，経口投与（食後） 25 48週間 終了 海外第Ⅲ相臨床試験 NV15801 （参考資料） 5.3.5.1-2 PEG-IFNα-2a + リバビリン併用 療法とrIFNα-2b + Rebetol併用 療法及び PEG-IFNα-2a 単独投 与との有効性及び安全性の比較 代償性肝硬変を伴う 患者を含むC 型慢性 肝炎患者 無作為化 並行群間 多施設共同 部分盲検 PEG-IFNα-2a：180 μg 週1回皮下投与 rIFNα-2b：3 MIU 週3回皮下投与 リバビリン及びRebetol：1,000～1,200 mg 1日2回，経口投与（食後） 1125 48週間 終了 海外第Ⅲ相臨床試験 NV15942 （参考資料） 5.3.5.1-3 PEG-IFNα-2a とリバビリンの併 用療法における有効性，安全 性，薬物動態の検討 （投与期間，リバビリンの臨床 用量の検討） 代償性肝硬変を伴う 患者を含むC 型慢性 肝炎患者 無作為化 多施設共同 部分盲検 PEG-IFNα-2a：180 μg 週1回皮下投与 リバビリン：800 mg 又は1,000～1,200 mg 1日2回，経口投与（食後） 1284 24又は48 週間 終了 第Ⅲ相臨床試験 JV15725 （参考資料） 5.3.5.1-4 PEG-IFNα-2a とリバビリンの併 用療法における有効性，安全 性，薬物動態の検討 C 型慢性肝炎患者 無作為化 並行群間 多施設共同 部分盲検 PEG-IFNα-2a：180 μg 週1回皮下投与 リバビリン：600，800，1,000 mg 1日2回，経口投与（食後） 300 48週 終了ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
8
2.7.6.1
第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）
C 型代償性肝硬変を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）の概要表を
表 2.7.6.1-1
に示
す。
表 2.7.6.1-1 第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）の概要表
治 験 の 標 題 ：Ro25-8310（ペグインターフェロン アルファ-2a）と Ro20-9963（リバビリ
ン）併用投与による
C 型代償性肝硬変に対する第Ⅱ／Ⅲ相臨床試験
治 験 責 任 医 師 ：
他計33名
実施医療機関：
他計33施設
公表文献（引用文献）：なし
治験期間
： 年 カ月
第1症例の同意取得日 ：20 年 月 日
最終症例の最終観察日 ：20 年 月 日
開発のフェーズ：第Ⅱ／Ⅲ
相
目
的：
C 型代償性肝硬変患者を対象として，以下の項目の検討を行う。
(1) Ro25-8310（ペグインターフェロン アルファ-2a，PEG-IFNα-2a）180 μg 又は90 μg と
Ro20-9963（リバビリン）併用投与による有効性及び安全性を，観察群と比較する。
(2) PEG-IFNα-2a とリバビリン併用投与による有効性及び安全性に関する用量反応性を検討す
る。
(3) PEG-IFNα-2a 及びリバビリンの薬物動態を検討する。
治 験 方 法：
中央登録方式による多施設共同，無作為化，部分盲検（PEG-IFNα-2a 90 μg と180 μg），並行
群間比較試験
【投与群】
PEG-IFNα-2a (180)群
PEG-IFNα-2a 180 μg 週1回皮下投与
リバビリン
600，800又は1,000 mg 1日2回 経口投与
経過観察
PEG-IFNα-2a (90)群
PEG-IFNα-2a 90 μg 週1回皮下投与
リバビリン 600，800又は1,000 mg 1日2回 経口投与
経過観察
【観察群】
観察群
抗ウイルス療法無治療
（
経過観察
HCV-RNA 陰性例）
投与期間（
48週間）
経過観察期間（
24週間）
入院
※※投与群は少なくとも
2週間は入院する（一時帰宅可）
観察群の48週時以降の対応
48週時 HCV-RNA 陰性例：
投与群と同様に24週間の経過観察を実施することとした。ただし，経過観察期間
中に
HCV-RNA 再燃が認められた患者は希望により別プロトコール（JV19889）に
て48週間 PEG-IFNα-2a 週1回皮下投与，リバビリン600，800又は1,000 mg 1日2回
経口投与を実施することとした。（ただし経過観察終了時から24週以内に投与を
開始すること）
48週時 HCV-RNA 陽性例：
患者が希望する場合は別プロトコール（JV19889）にて48週間 PEG-IFNα-2a 週1回
皮下投与，リバビリン600，800又は1,000 mg 1日2回 経口投与を実施する。（ただ
し，観察終了時から24週以内に投与を開始すること）
ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
9
症
例
数：
目標症例数：
通期登録例*：150例
登録例数：
通期登録例：163例（前期登録例**：101例）
投与（観察）症例数：
通期登録例：157例（前期登録例：96例）
安全性解析対象集団：
通期登録例：157例
FAS***：
通期登録例：157例（前期登録例：96例）
PPS****：
通期登録例：109例（前期登録例：75例）
*通期登録例：
全登録期間で集積された患者を通期登録例と記載する。
**前期登録例：
治験実施計画書第4版で目標症例数を変更し，20 年 月
日に観察群の登録を締め切
り，以降は投与群のみの割付けを行った。20 年 月 日までに登録された患者を前期登
録例と記載する。
***FAS：Full Analysis Set
割付後治験薬が1回でも投与され，かつ投与後の有効性の観察（HCV-RNA 定性・定量，
ALT 値）が1回でも行われた患者
****PPS：Per Protocol Set
割付後治験薬が1回でも投与され，盲検解除前に決定された PPS 症例取扱い基準を満たす
患者
診断及び主要な組入基準：
以下の選択基準を満たし，かつ除外基準に抵触しない
C 型代償性肝硬変患者を対象とした。な
お，性別は問わなかった。
【選択基準】
(1) 本治験への参加にあたり十分な説明を受けた後，十分な理解の上，文書による患者本人の
自由意思による同意が得られた者
(2) 同意取得時において年齢が20歳以上 75歳以下の患者
(3) 男女を問わず，同意取得時から経過観察終了時まで，治験責任医師又は治験分担医師の指
導のもと，パートナーを含めて有効な避妊（コンドーム等）を実施することができる患者
（観察群に割り付けられた男性患者はその限りではない）
(4) 治験薬投与開始前60日以内のスクリーニング検査において，以下の1)～14)の基準をすべて
満たす患者
1) 血清中 HCV-RNA 陽性（定量法による検出限界を超える）
2) ALT：測定基準値上限を超え，500 U/L 未満
3) Child-Pugh 分類 A（治験実施計画書の別紙21参照）であり，かつ腹水，肝性脳症を認め
ない
4) 総ビリルビン< 2.0 mg/dL
5) 血清アルブミン> 3.0 g/dL
6) プロトロンビン時間の延長 < 4.0秒又は活性値 > 60%
7) 肝画像診断（CT 又は MRI）にて肝癌を認めない
※8) AFP ≤ 200 ng/mL
9) AFP-L3 < 10%
10) PIVKA-Ⅱ < 40 mAU/mL
11) クレアチニンクリアランス（Cockcroft らの予測式
※※，60分法，120分法，24時間法等）
>50 mL/min
※※参考 治験実施計画書の別紙7 ｢クレアチニンクリアランス換算表｣
12) ヘモグロビン濃度 ≥ 12 g/dL
13) 好中球数 ≥ 1,500 /mm
314) 血小板数 ≥ 75,000 /mm
3ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
10
注）2)，4)，5)，8)，9)，10)，11)は院内測定データでの確認も可能とした。
(5) スクリーニング時の肝生検にて肝硬変（線維化スコアー：F4）と組織診断され，肝生検プ
レパラートの貸出しが可能な患者（ただし，直近の肝生検施行後に
IFN 治療を行っていな
い場合，同意前に実施した肝生検にて組織診断可能とした。）
なお，施設での組織診断で
F4と判定されない場合で，臨床的に肝硬変と考えられる以下
の1)～3)いずれかの基準を満たす場合は，病理判定委員による組織診断結果をスクリーニ
ングデータとして用いることができることとした。
(6) 治験薬投与開始から少なくとも2週間入院可能な患者（観察群に割り付けられた患者はそ
の限りではない）
※肝癌の既往のある患者は以下の基準を満たすこと
①
C 型肝炎ウイルス由来の原発性肝癌に対して肝切除術を施行し治癒度 A（治験実施計
画書の別紙5 原発性肝癌取扱い規約 第4版）の患者，又は C 型肝炎ウイルス由来の
原発性肝癌の患者に対して非手術的（RFA，PEIT，PMCT 等）治療を行い，直接治療
効果度（TE）が TE4（治験実施計画書の別紙6 肝癌治療直接効果判定基準 2004年
改訂版）相当と判断された患者。
② 治療後2年間，肝癌の再発のない患者
【除外基準】
(1) Polyethylene glycol 修飾インターフェロン・リバビリン併用療法の治療歴のある患者
(2) 非代償性肝硬変の患者
(3) 内視鏡検査にて治療を要する食道及び胃静脈瘤（治験実施計画書の別紙8 食道胃静脈瘤
内視鏡所見記載基準にて
RC（+）及び F2以上）のある患者又は食道及び胃静脈瘤破裂の
既往歴のある患者
(4) C 型肝炎以外の慢性肝疾患（自己免疫性肝炎，アルコール性肝炎，薬剤性肝炎等）の患者
(5) コントロール不能な高血圧症（拡張期血圧が110 mmHg 以上）の患者
(6) 薬剤にて治療中の糖尿病のある患者
(7) 自己免疫性疾患（溶血性貧血，潰瘍性大腸炎，関節リウマチ，重症筋無力症，クローン
病，特発性血小板減少性紫斑病，全身性エリテマトーデス，強皮症等）のある患者又はこ
れらの既往歴のある患者
(8) うつ病，継続的な治療を有する精神障害のある患者又はこれらの既往歴のある患者
(9) 異常ヘモグロビン症（サラセミア，鎌状赤血球性貧血等）の患者
(10) てんかん発作のある患者又は既往歴のある患者
(11) 臨床上問題となる心疾患（NYHA 分類の機能クラスⅢ又はⅣ，6カ月以内の心筋梗塞，現
在治療を要する心室頻脈・不安定狭心症・その他顕著な心血管疾患）のある患者又はこれ
らの既往歴のある患者（治験実施計画書の別紙9 参照）
1) 肝画像診断にて肝硬変と考えられ，①～③いずれかの基準を満たす患者
① 食道又は胃静脈瘤が認められる。
② 血小板数< 100,000 /mm
3③ 血清アルブミン ≤ 3.5 g/dL
2) 腹腔鏡検査等にて肝表面に結節形成が確認された患者
3) C 型慢性肝疾患における慢性肝炎と肝硬変の判別式が ≥ 0の患者
（判別式）
1)γ-グロブリン（%） × 0.124 + ヒアルロン酸（μg/L） × 0.001 + 性別（男 = 1，女 = 2）
× （ − 0.413） + 血小板（10
4/mm
3） × （ − 0.075） − 2.005
ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
11
(12) 間質性肺炎の患者又はその既往のある患者，及びその他の慢性肺疾患のある患者
(13) 網膜症の患者
(14) 甲状腺機能異常の患者又はその既往歴のある患者。抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（抗
TPO 抗体）及び甲状腺刺激ホルモン（TSH）がともに基準値上限を超える患者
(15) 悪性腫瘍の患者あるいは5年以内の悪性腫瘍の既往がある患者（肝癌を除く）
(16) 肝臓，腎臓，骨髄等移植歴のある患者
(17) 妊娠中又は授乳中の女性患者，妊娠中の女性をパートナーにもつ男性患者（投与群）
(18) インターフェロン製剤，ヌクレオシドアナログやワクチン等生物学的製剤に対して過敏症
の既往歴のある患者
(19) 治験薬投与開始前60日以内のスクリーニング検査にて HBs 抗原陽性の患者
(20) 治験薬投与前2週間（14日）以内にグリチルリチン・グリシン・システイン配合剤を含有
する注射用製剤（強力ネオミノファーゲンシー等），小柴胡湯，ウルソデスオキシコール
酸の投与を受けた患者
(21) 治験薬投与前3カ月（90日）以内にインターフェロン製剤，抗ウイルス剤（リン酸オセル
タミビル，パリビズマブや局所投与及び外用剤を除く），全身性抗腫瘍剤の投与，免疫調
節療法（全身性ステロイド剤の投与，放射線療法を含む），瀉血療法，その他の治験薬の
投与を受けた患者
(22) 投与群に割り付けられた患者においては，PEG-IFNα-2a に対するプリック試験で陰性以外
の患者
(23) その他，治験責任医師又は治験分担医師が本治験への参加が不適当と判断した患者
被験薬，用量及び投与方法，ロット番号：
PEG-IFNα-2a (180)群：
PEG-IFNα-2a 180 μg 週1回，48週間皮下投与
リバビリン
600 mg，800 mg，1,000 mg 1日2回に分けて48週間経口投与
PEG-IFNα-2a (90)群：
PEG-IFNα-2a 90 μg 週1回，48週間皮下投与
リバビリン
600 mg，800 mg，1,000 mg 1日2回に分けて48週間経口投与
ロット番号：
PEG-IFNα-2a Lot No.
，
リバビリン
Lot No.
，
治
療
期
間：
投与群 投与期間48週間，経過観察期間24週間
観察群 観察期間48週間（48週時に HCV-RNA 陰性の患者は24週間の経過観察）
評
価
基
準：
(1) 有効性
1) 主要評価項目
投与終了後24週時におけるウイルス学的効果（HCV-RNA 陰性化）
※観察群は48週時に HCV-RNA が陽性の場合，無効例とみなす。
2) 副次的評価項目
① 投与終了後24週時における生化学的効果（ALT 正常化，投与群のみで実施）
② 投与終了時におけるウイルス学的効果（HCV-RNA 陰性化）
③ 投与終了時における生化学的効果（ALT 正常化）
④ 各測定時点におけるウイルス学的効果（HCV-RNA 陰性化）
(2) 安全性
有害事象：
① 自他覚的症状
ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
12
② 体重，バイタルサイン（体温，血圧，脈拍数）
③ 心電図
④ 眼底検査
⑤ 臨床検査値
血液学的検査：赤血球数，ヘモグロビン濃度，ヘマトクリット，白血球数，白血球
分画（好中球，好酸球，好塩基球，リンパ球，単球），血小板数
出血凝固検査：PT，APTT
血液生化学検査：AST，ALT，γ-GTP，LDH，総ビリルビン（直接／間接ビリルビン
含む），ALP，総蛋白，アルブミン，BUN，クレアチニン，尿酸，Ca，P，コレス
テロール，トリグリセリド，グルコース，CRP
甲状腺機能検査：TSH，FT3，FT4
尿検査：潜血，蛋白，糖
自己免疫関連検査：抗核抗体（ANA），抗ミトコンドリア M2抗体
KL-6
(3) 薬物動態
血清中
PEG-IFNα-2a 濃度，血漿中リバビリン濃度
統
計
手
法：
観察群，PEG-IFNα-2a (90)群，PEG-IFNα-2a (180)群の投与終了後24週時のウイルス学的効
果（HCV-RNA 陰性化率）を p
0，p
1，p
hとし，帰無仮説及び対立仮説を以下のように定義す
る。
観察群と
PEG-IFNα-2a (90)群の比較について，
H
01：p
0= p
1H
11：p
0≠ p
1観察群と
PEG-IFNα-2a (180)群の比較について，
H
02：p
0= p
hH
12：p
0≠ p
h帰無仮説は，Holm による手順に従い，Fisher Exact 検定を行う。この手順では有意性が減
少する順に検定を実施し，最も小さな
P 値を有意水準両側2.5%（α/2）で検定する。対応す
る仮説が棄却された場合は，2番目の P 値を有意水準両側5%（α）で検定し，それ以外の場
合は帰無仮説を採択する。この検定法の全体の有意水準は5%に保たれる。
投与群ごとに有効率とその95%信頼区間を算出する。
また，重要な部分集団である，肝癌既往のない肝硬変患者集団についても，上記と同様の
比較及び有効率とその95%信頼区間を算出する。
主要な解析対象集団は
FAS 解析対象集団とし，参考として PPS 解析対照集団についても行
う。
要約－結論：
(1) 有効性
本治験では，主たる解析対象集団を
FAS とし，観察群に対する有効性は前期登録例で，
PEG-IFNα-2a (180)群と PEG-IFNα-2a (90)群の有効性は通期登録例で比較した。
主要評価項目である前期登録例における「投与終了後24週時のウイルス学的効果（HCV-RNA 陰性化）」は，PEG-IFNα-2a (180)群 23.3%（7/30例），PEG-IFNα-2a (90)群 27.3%
（9/33例）及び観察群 0%（0/33例）であった。観察群に対する PEG-IFNα-2a (180)群及び
PEG-IFNα-2a (90)群の Fisher Exact 検定における P 値はそれぞれ0.0037及び0.0021であり，両
投与群とも有意に高いウイルス学的効果を示した。
副次的評価項目のうち，観察群との比較において，前期登録例における「投与終了時のウ
イルス学的効果」は，PEG-IFNα-2a (180)群で66.7%（20/30例），PEG-IFNα-2a (90)群で48.5%
（16/33例）及び観察群で0%（0/33例），「投与終了時の生化学的効果」は，PEG-IFNα-2a
ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
13
(180)群で43.3%（13/30例），PEG-IFNα-2a (90)群で51.5%（17/33例）及び観察群で15.2%
（5/33例）であり，いずれの評価項目においても，PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a
(90)群とも観察群に比し高い有効率をを示した。各測定時点における HCV-RNA 陰性化率か
らも，PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群とも観察群に比し高いウイルス学的効果
を示した。
通期登録例において以下の結果が示された。「投与終了後24週時におけるウイルス学的効
果」は，
PEG-IFNα-2a (180)群で27.0%（17/63例）及び PEG-IFNα-2a (90)群で27.9%（17/61
例）であった。「投与終了時のウイルス学的効果」は，PEG-IFNα-2a (180)群で63.5%（40/63
例）及び
PEG-IFNα-2a (90)群で57.4%（35/61例）であった。「投与終了後24週時の生化学的
効果」は，PEG-IFNα-2a (180)群で36.5%（23/63例）及び PEG-IFNα-2a (90)群で37.7%（23/61
例）であった。「投与終了時の生化学的効果」は，PEG-IFNα-2a (180)群で46.0%（29/63例）
及び
PEG-IFNα-2a (90)群で55.7%（34/61例）であった。
(2) 安全性
有害事象は，PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群ともに全例に発現した。一方，
観察群では有害事象は29例（87.9%）に認められた。いずれかの投与群で発現率が20%以上
の有害事象は，好中球数減少，白血球数減少，ヘモグロビン減少，赤血球数減少，血小板数
減少，ヘマトクリット減少，リンパ球数減少，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加，
血中リン減少，体重減少，発熱，倦怠感，熱感，注射部位そう痒感，注射部位紅斑，そう痒
症，発疹，脱毛症，全身性そう痒症，悪心，便秘，口内炎，関節痛，背部痛，咳嗽，咽喉頭
疼痛，鼻出血，鼻咽頭炎，頭痛，不眠症，食欲不振であった。これらの内，鼻咽頭炎以外は
観察群に比し
PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群で発現率が高かった。また，アラ
ニン・アミノトランスフェラーゼ増加，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加の発
現率は
PEG-IFNα-2a (180)群で PEG-IFNα-2a (90)群より20%以上高かった。観察群より発現率
が高い有害事象及び臨床検査値異常が認められたが，いずれも
IFN 及びリバビリンで既知の
ものであり問題となる新たな有害事象は認められなかった。
重症度別では，高度の有害事象は
PEG-IFNα-2a (180)群，PEG-IFNα-2a (90)群及び観察群に
おいて，それぞれ4例（6.3%）に6件，8例（13.1%）に8件及び3例（9.1%）に4件認められ
た。高度の有害事象の発現率は各群間で大きな違いはなかった。
重篤な有害事象は
PEG-IFNα-2a (180)群で63例中17例（27.0%）に19件，PEG-IFNα-2a (90)群
で61例中10例（16.4%）に10件，観察群で33例中6例（18.2%）に7件認められた。因果関係が
否定されなかった重篤な有害事象は，PEG-IFNα-2a (180)群では不安，肝の悪性新生物，腰筋
膿瘍及び間質性肺疾患の4例4件で，PEG-IFNα-2a (90)群では腹水及び吐血の2例2件であっ
た。腰筋膿瘍以外の事象は
PEG-IFNα-2a 又はリバビリンにおいて既知の事象であった。肝の
悪 性 新 生 物 （ 再 発 肝 臓 悪 性 新 生 物 を 含 む ） の 発 現 例 数 は
PEG-IFNα-2a (180) 群 で 7 例
（11.1%）に7件，PEG-IFNα-2a (90)群で7例（11.5%）に7件，観察群で2例（6.1%）に3件（肝
生検で肝細胞癌ではないと診断された1例1件を除く）であり，治験期間を考慮した際の発現
率は治験薬投与群と観察群で大きな違いは認められなかった。
投与中止に至った有害事象は，PEG-IFNα-2a (180)群では63例中12例（19.0%）に17件及び
PEG-IFNα-2a (90)群では61例中16例（26.2%）に25件認められた。ヘモグロビン減少による中
止は，中止基準に抵触したもので，PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群での発現例
数は，それぞれ5例（7.9%）及び3例（4.9%）であった。また，肝の悪性新生物が
PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-PEG-IFNα-2a (90)群でそれぞれ2例（3.2%）及び6例（9.8%）で，貧血及び間
質性肺疾患は両投与群各1例であった。
いずれかの投与群で異常変動発現率が20%以上であった臨床検査値は，多い順に好中球数
減少，白血球数減少，赤血球数減少，ヘモグロビン減少，血小板数減少，ヘマトクリット減
ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
14
少，リンパ球数減少，AST 上昇，ALT 上昇，血中リン減少，γ-GTP 上昇，間接ビリルビン上
昇であった。これらの発現率はすべて，観察群に比し
PEG-IFNα-2a (180)群又は PEG-IFNα-2a
(90)群で20%以上高かった。また，PEG-IFNα-2a (90)群に比し PEG-IFNα-2a (180)群で20%以上
高かった臨床検査値異常は，AST 上昇及び ALT 上昇であった。観察群より発現率が高い臨
床検査異常変動が認められたが，いずれも
IFN 及びリバビリンで既知のものであり問題とな
る新たな事象は認められなかった。
(3) 薬物動態
PEG-IFNα-2a の同一用量が，12週時及びその直前に4週間以上投与されていた患者は，90
μg が5例及び180 μg が2例で，それぞれの12週時の PEG-IFNα-2a の C
max（平均値，以下同
様）は12.4 ng/mL 及び24.9 ng/mL，AUC
0-168hは1850 ng･h/mL 及び3650 ng･h/mL，T
maxは52.2
h 及び83.9 h，CL
ss/F は0.0519 L/h 及び0.0513 L/h であった。
リバビリンの割付用量が12週時及びその直前に4週間以上投与されていた患者は14例で，
12週時のリバビリンの C
maxは2550 ng/mL，AUC
0-12hは24500 ng･h/mL，T
maxは2.64 h，CL
ss/F
は17.3 L/h であった。
C 型代償性肝硬変患者の血清中 PEG-IFNα-2a 濃度は C 型慢性肝炎患者の変動範囲内で推移
し，C
max及び
AUC
0-168hも
C 型慢性肝炎患者の変動範囲内であることが示された。このこと
から，C 型代償性肝硬変患者における PEG-IFNα-2a の薬物動態は C 型慢性肝炎患者と大きく
異ならないと考えられた。
C 型代償性肝硬変患者の血漿中リバビリン濃度は，C 型慢性肝炎患者と同様の推移を示
し，C
max及び
AUC
0-12hも同程度の値を示した。このことから，C 型代償性肝硬変患者におけ
るリバビリンの薬物動態は
C 型慢性肝炎患者と大きく異ならないと考えられた。
(4) 結論
PEG-IFNα-2a とリバビリンの併用療法は，PEG-IFNα-2a の初回投与量が180 μg 及び90 μg い
ずれの投与群においても
C 型代償性肝硬変に対して治療効果を有することが検証された。ま
た，安全性の面から臨床上大きな問題となる事象は認められなかった。
検査・観察項目及びその時期を
表 2.7.6.1-2
に示す。
ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試
験のまとめ
Page
15
表 2.7.6.1-2 検査・観察項目及び時期（JV19595）
（投与群
24週まで）
同意 ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ 直前 1w 2w 3w 4w 5w 6w 7w 8w 9w 10w 11w 12w 13w 14w 15w 16w 17w 18w 19w 20w 21w 22w 23w 24w -60d ～ 1d 8d 15d 22d 29d 36d 43d 50d 57d 64d 71d 78d 85d 92d 99d 106d 113d 120d 127d 134d 141d 148d 155d 162d 169d 同意取得 ○ 肝生検1) ○ 腹部超音波診断,CTまたはMRI2) ○ ○ ○ 上部消化管内視鏡検査 ○ 背景調査・身長 ○ 体重・バイタルサイン ○ ○ ○ ○ ○ 血液学的検査3） ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 出血凝固検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 尿検査 ○ ○ ○ ○ ○ 心電図（安静時12誘導） ○ ○ 胸部X線 ○ 眼底検査 ○ ○ 妊娠検査（尿中HCG） ◎ プリック試験 ◆ 有害事象等の調査 血液生化学検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 妊娠検査（血清HCG) ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 甲状腺機能検査 ○ ○ ○ 線維化マーカー ○ KL-6 ○ ○ ○ ○ 腫瘍マーカー ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ HBｓ抗原 ○ 抗核抗体（ANA）， 抗ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱM2抗体 ○HCV-RNA定量(amplicore monitor ver.2) ○ ○ ○ ○ ○5) ○5) ○5) ○5)
HCV-RNA定量(TaqManHCV) ○ ▲ ▲ ▲ ▲ HCV-RNA定性 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ HCV genotype ○ 薬物動態 ★ ★ ★ ★ ★ ★ 28 36 19 19 2 24 2 19 2 24 2 2 2 24 2 2 2 19 2 2 2 19 2 2 2 19 28 41 19 19 2 29 2 19 2 29 2 2 67 29 2 2 2 19 2 2 2 19 2 2 2 24 ○：必須 ◎：投与7日前から直前までに実施し、妊娠（－）であることを確認する ◆：割付後から投与直前までに実施し、陰性であることを確認する 安全性に問題が生じた場合、必要に応じて上記項目を規定日以外にも実施する。 バイタルサイン ：体温，血圧，脈拍数 1）：肝生検標本であることを確認する。施設に標本がない場合は同 血液学的検査：赤血球数，ヘモグロビン濃度，ヘマトクリット，白血球数，白血球分画（好中球，好酸球， 意取得後実施する。 好塩基球，リンパ球，単球），血小板数 2)：スクリーニング時のみCTまたはMRI 出血凝固検査：PT，APTT 3)：投与期間中投与直前に数値の確認を行う。 血液生化学検査 ：AST，ALT，γGTP，LDH，総ビリルビン（直接，間接），ALP，総蛋白，アルブミン，BUN， 4)：スクリーニング時のみ実施する。 クレアチニン，尿酸，Ca，P，コレステロール，トリグリセライド，グルコース，CRP， 5)：HCV-RNA定性にて陽性の場合のみ測定 γ-グロブリン4），ヒアルロン酸4）） ▲：HCV-RNA定性にて陰性の場合、必要に応じて測定 尿検査 ：潜血，蛋白，糖 ★：特定施設のみで実施する 甲状腺機能検査 ：抗TPO-Ab4），TSH，FT3，FT4 48w：Ro25-8310最終投与日+7日 線維化マーカー：Ⅳ型コラーゲン.7s，ヒアルロン酸，PⅢP Ro20-9963最終投与日+1日のいずれか遅い方 腫瘍マーカー：AFP，PIVKA-II，AFP-L3 +24w：48w+168日 各 施 設 Ro25-8310投与期間 時期 試験日 必要採血量（mL），薬物濃度測定 入院 外来 外 部 測 定 機 関 必要採血量（mL） 入院・外来
ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試
験のまとめ
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16
（投与群
25週～経過観察終了まで）
25w 26w 27w 28w 29w 30w 31w 32w 33w 34w 35w 36w 37w 38w 39w 40w 41w 42w 43w 44w 45w 46w 47w 48w +4w +8w +12w +16w +20w +24w 176d 183d 190d 197d 204d 211d 218d 225d 232d 239d 246d 253d 260d 267d 274d 281d 288d 295d 302d 309d 316d 323d 330d 337d +29d +57d +85d +113d +141d +169d 同意取得 肝生検1) 腹部超音波診断，CTまたはMRI2) ○ ○ ○ ○ 上部消化管内視鏡検査 背景調査・身長 体重・バイタルサイン ○ ○ ○ ○ 血液学的検査3） ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 出血凝固検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 尿検査 ○ ○ 心電図（安静時12誘導） 胸部X線 眼底検査 ○ 妊娠検査（尿中HCG） プリック試験 有害事象等の調査 血液生化学検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 妊娠検査（血清HCG) ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 甲状腺機能検査 ○ ○ ○ 線維化マーカー ○ KL-6 ○ ○ ○ 腫瘍マーカー ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ HBs抗原 抗核抗体（ANA）， 抗ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱM2抗体 ○HCV-RNA定量(amplicore monitor ver.2)
HCV-RNA定量(TaqManHCV) ○ ○ HCV-RNA定性 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ HCV genotype 薬物動態 ★ 2 2 2 16 2 2 2 19 2 2 2 16 2 2 2 19 2 2 2 16 2 2 2 32 19 19 17 17 17 27 2 2 2 16 2 2 2 19 2 2 2 16 2 2 2 19 2 2 2 16 2 2 7 32 19 19 17 17 17 27 ○：必須 安全性に問題が生じた場合、必要に応じて上記項目を規定日以外にも実施する。 有害事象が+24wに回復しなかった場合，以降も安全性の確認を継続する。 1）：肝生検標本であることを確認する。施設に標本がない場合は同 バイタルサイン ：体温，血圧，脈拍数 意取得後実施する。 血液学的検査：赤血球数，ヘモグロビン濃度，ヘマトクリット，白血球数，白血球分画（好中球，好酸球， 2)：スクリーニング時のみCTまたはMRI 好塩基球，リンパ球，単球），血小板数 3)：投与期間中投与直前に数値の確認を行う。 出血凝固検査：PT，APTT 4)：スクリーニング時のみ実施する 血液生化学検査 ：AST，ALT，γGTP，LDH，総ビリルビン（直接，間接），ALP，総蛋白，アルブミン，BUN， 5)：HCV-RNA定性にて陽性の場合のみ測定 クレアチニン，尿酸，Ca，P，コレステロール，トリグリセライド，グルコース，CRP， γ-グロブリン4），ヒアルロン酸4）） ★：特定施設のみで実施する 尿検査 ：潜血，蛋白，糖 48w：Ro25-8310最終投与日+7日 甲状腺機能検査 ：抗TPO-Ab4），TSH，FT3，FT4 Ro20-9963最終投与日+1日のいずれか遅い方 線維化マーカー：Ⅳ型コラーゲン.7s，ヒアルロン酸，PⅢP +24w：48w+168日 腫瘍マーカー：AFP，PIVKA-II，AFP-L3 Ro25-8310投与期間 経過観察期間 時期 試験日 必要採血量（mL），薬物濃度測定 外来 外 部 測 定 機 関 必要採血量（mL） 入院・外来 各 施 設
ペガシス／コペガス
2.7.6
個々の試
験のまとめ
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17
（観察群）
［5.3.5.1-1 表 9.5.1-1の再掲］
同意 ｽｸﾘｰﾆﾝｸ 直前 2w 4w 8w 12w 16w 20w 24w 28w 32w 36w 40w 44w 48w +4w +8w +12w +16w +20w +24w -60d ～ 1d 15d 29d 57d 85d 113d 141d 169d 197d 225d 253d 281d 309d 337d +29d +57d +85d +113d +141d +169d 同意取得 ○ 肝生検1) ○ 腹部超音波診断,CTまたはMRI2) ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 上部消化管内視鏡検査 ○ 背景調査・身長 ○ 体重・バイタルサイン ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 血液学的検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 出血凝固検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 尿検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 心電図（安静時12誘導） ○ ○ 胸部X線 ○ 眼底検査 ○ ○ 尿中HCG ◎ 有害事象等の調査 血液生化学検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 妊娠検査（血清HCG) ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 甲状腺機能検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ 線維化マーカー ○ ○ KL-6 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 腫瘍マーカー ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ HBs抗原 ○ 抗核抗体（ANA）， 抗ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱM2抗体（IgG，IgM) ○ ○HCV-RNA定量(amplicore monitor ver.2) ○ ○ ○ ○4) ○4) ○4)
HCV-RNA定量(TaqManHCV) ○ ○ HCV-RNA定性 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ HCV genotype ○ 28 28 19 24 24 24 19 19 19 16 19 16 19 16 32 19 19 15 15 15 27 ○：必須 ◎：標準治療期間の7日前から直前までに実施し、妊娠（－）であることを確認する 安全性に問題が生じた場合、必要に応じて上記項目を規定日以外にも実施する。 有害事象が+24wに回復しなかった場合，以降も安全性の確認を継続する。 1）：肝生検標本であることを確認する。施設に標本がない場合は同 バイタルサイン ：体温，血圧，脈拍数 意取得後実施する。 血液学的検査 ：赤血球数，ヘモグロビン濃度，ヘマトクリット，白血球数，白血球分画（好中球，好酸球， 2)：スクリーニング時のみCTまたはMRI 好塩基球，リンパ球，単球），血小板数 3）：スクリーニング時のみ実施する 出血凝固検査：PT，APTT 4)：HCV-RNA定性にて陽性の場合のみ測定 血液生化学検査 ：AST，ALT，γGTP，LDH，総ビリルビン（直接，間接），ALP，総蛋白，アルブミン，BUN， 5）：48週時HCV-RNA定性にて陰性の場合のみ実施する。 クレアチニン，尿酸，Ca，P，コレステロール，トリグリセライド，グルコース，CRP， γ-グロブリン3），ヒアルロン酸3）） +24w：48w+168日 尿検査 ：潜血，蛋白，糖 甲状腺機能検査 ：抗TPO-Ab3），TSH，FT3，FT4 線維化マーカー：Ⅳ型コラーゲン.7s，ヒアルロン酸，PⅢP 腫瘍マーカー：AFP，PIVKA-II，AFP-L3 必要採血量（mL） 試験日 入院・外来 外 部 測 定 機 関 標準治療期間 経過観察期間5) 時期 各 施 設 外来
ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
18
2.7.6.1.1
症例の内訳
本治験に参加した患者の内訳を
図 2.7.6.1.1-1
に示す。
同意取得後，スクリーニング検査で選択基準に合致し，除外基準に抵触しないと判断された
163例が登録され，PEG-IFNα-2a (180)群に前期31例及び通期64例，PEG-IFNα-2a (90)群に前期
35例及び通期64例，観察群に35例が割り付けられた。その内，前期5例（PEG-IFNα-2a (180)群1
例，PEG-IFNα-2a (90)群2例，観察群2例）及び通期6例（PEG-IFNα-2a
(180)群1例，PEG-IFNα-2a (90)群3例，観察群2例）が治験開始（治験薬投与開始又は観察群においては観察開始）前に
中止した。治験開始前に中止した6例の内訳は，同意撤回1例（観察群1例），対象としての基
準に合致しないことが判明した5例（PEG-IFNα-2a (180)群1例，PEG-IFNα-2a (90)群3例，観察
群1例）であった。投与が開始された患者は，PEG-IFNα-2a (180)群前期30例及び通期63例，
PEG-IFNα-2a (90)群前期33例及び通期61例，観察群33例であった。
投与期間（48週間）又は観察群の観察期間における中止例は，前期 PEG-IFNα-2a (180)群4例，
前期
2a (90)群6例及び観察群6例で，通期 2a (180)群16例，通期
PEG-IFNα-2a (90)群16例であった。また，経過観察（24週間）における中止例は，前期 PEG-IFNα-PEG-IFNα-2a
(180)群0例，前期 PEG-IFNα-2a (90)群2例で，通期 PEG-IFNα-2a (180)群2例，通期 PEG-IFNα-2a
(90)群5例であった。なお，観察群で48週時に HCV-RNA が陰性であるため経過観察を実施し
た患者は認められなかった。
治験を完了（投与期間及び経過観察ともに完了）した患者数は，前期
PEG-IFNα-2a (180)群
26例，前期 PEG-IFNα-2a (90)群27例及び観察群27例で，通期 PEG-IFNα-2a (180)群46例，通期
PEG-IFNα-2a (90)群43例であった。
投与期間での中止理由は，PEG-IFNα-2a (180)群では通期中止例16例（前期4例）のうち，臨
床検査値異常5例（前期0例），臨床検査値異常以外の有害事象7例（前期4例），治療効果不十
分1例（前期0例）及び28日以上休薬3例（血小板数減少2例，リンパ浮腫1例）（前期0例）であ
った。PEG-IFNα-2a (90)群では，通期中止例16例（前期6例）のうち，臨床検査値異常3例（前
期1例）及び臨床検査値異常以外の有害事象13例（前期5例）であった。観察群では，中止例6
例のうち，患者希望が4例，臨床検査異常以外の有害事象及び治療効果不十分が各1例であった。
経過観察を中止した理由は，PEG-IFNα-2a (180)群の2例（前期0例）では2例とも患者希望で，
PEG-IFNα-2a (90)群の5例（前期2例）では臨床検査値異常以外の有害事象が2例（前期0例），
患者希望が2例（前期1例）及びその他（併用禁止薬使用）1例（前期1例）であった。
投与期間及び経過観察の中止時期については，いずれの投与群でも偏りは認められなかった。
ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
19
図 2.7.6.1.1-1 患者の内訳（JV19595）
［
5.3.5.1-1 図 10.1-1の再掲］
2.7.6.1.2
被験者背景
FAS における人口統計学的データ及び他の基準値の分布を
表 2.7.6.1.2-1
（前期）及び
表
2.7.6.1.2-3
（通期）に，主な臨床検査項目の投与前値を
表 2.7.6.1.2-2
（前期）及び
表 2.7.6.1.2-4
（通期）に示す。
FAS 前期における人口統計学的データでは，性別は男性が PEG-IFNα-2a
(180)群60.0%，PEG-IFNα-2a (90)群45.5%，観察群72.7%と観察群で多かった。各群の平均値は，年齢が58.8～61.8歳，
体重が61.60～66.23 kg，罹病期間が12.28～14.70年と，群間で大きな偏りは認められなかった。
IFN 既治療の患者は39.4%～48.5%で，これらの患者は IFN 治療でウイルスの消失を認められ
なかった患者（無効例）又は
IFN 治療により一時的にウイルスの消失を認めたもののその後
再燃を認めた患者（再燃例）のいずれかであるが，無効例の割合は
PEG-IFNα-2a (180)群25.0%，
PEG-IFNα-2a (90)群61.5%，観察群56.3%と PEG-IFNα-2a (180)群で少なかった。ジェノタイプ別
の分布では，いずれの投与群でも1b が81.8%～90.0%と多かった。HCV-RNA 定量値の平均値
は2208.91～2410.85 KIU/mL と大きな違いはなく，100 KIU/mL 未満の低ウイルス量の患者は
3.3～12.1%といずれの投与群でも少なかった。ジェノタイプとウイルス量の組み合わせでは，
いずれの投与群でもほとんどがジェノタイプ1b かつウイルス量100 KIU/mL 以上（78.8%～
90.0%）であった。その他，肝生検によるステージ判定及びグレード判定，肝癌罹患歴につい
PEG- IFNα-2a（180）群
：前期
31例，通期64例
登録患者総数
163例
PEG- IFNα-2a（90）群
：前期35例，通期64例
観察群
：35例
治験薬未投与
：前期
1例，通期1例
治験薬未投与
：前期
2例，通期3例
開始前中止
：
2例
投与完了，経過観察完了
：前期
26例，通期46例
投与完了，経過観察中止
：前期
0例，通期1例
投与中止，経過観察完了
：前期
4例，通期15例
投与中止，経過観察中止
：前期
0例，通期1例
投与完了，経過観察完了
：前期
27例，通期43例
投与完了，経過観察中止
：前期
0例，通期2例
投与中止，経過観察完了
：前期
4例，通期13例
投与中止，経過観察中止
：前期
2例，通期3例
観察完了
：
27例
観察中止
：
6例
投与開始例
：前期
30例，通期63例
投与開始例
：前期
33例，通期61例
観察開始例
：33例
ペガシス／コペガス
2.7.6 個々の試験のまとめ Page
20
ては各群間に大きな違いは認められなかった。
主な臨床検査値の投与前値の各群の平均値は，好中球数が2146.174～2290.067 /mm
3，ヘモグ
ロビン濃度が13.52～14.18 g/dL，ヘマトクリット値が40.09～41.94%，ALT が104.7～107.8 U/L，
血小板数が11.09～11.85 × 10
4/mm
3，ヒアルロン酸が269.0～293.6 ng/mL であり，各群間で大き
な偏りは認められなかった。
また，FAS 通期における人口統計学データは FAS 前期と大きな違いは認められなかった。
PPS における患者背景は FAS と類似していた。
ペガシス／コペガス
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21
表 2.7.6.1.2-1 人口統計学的データ及び他の基準値の分布（JV19595，FAS 前期）
dm11sum_fpp1 Summary of Demographic Data by Trial Treatment Protocol(s): JV19595
Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS - Period: PERIOD 1
______________________________________________________________________________________ PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 30 N = 33 N = 33 ______________________________________________________________________________________ Sex MALE 18 (60.0%) 15 (45.5%) 24 (72.7%) FEMALE 12 (40.0%) 18 (54.5%) 9 (27.3%) n 30 33 33 Age in years Mean 58.9 61.8 58.8 SD 7.88 7.55 10.46 Median 59.0 62.0 61.0 Min-Max 38 - 75 48 - 75 29 - 73 n 30 33 33 Age in years -29 - - 1 ( 3.0%) 30-39 1 ( 3.3%) - 1 ( 3.0%) 40-49 2 ( 6.7%) 2 ( 6.1%) 4 (12.1%) 50-59 13 (43.3%) 13 (39.4%) 10 (30.3%) 60-69 12 (40.0%) 11 (33.3%) 12 (36.4%) 70- 2 ( 6.7%) 7 (21.2%) 5 (15.2%) n 30 33 33 Age in years <65 22 (73.3%) 19 (57.6%) 22 (66.7%) 65- 8 (26.7%) 14 (42.4%) 11 (33.3%) n 30 33 33 Weight in kg Mean 63.04 61.60 66.23 SD 14.031 10.237 14.740 Median 61.00 62.60 62.00 Min-Max 38.5 - 93.6 41.9 - 82.2 46.1 - 92.0 n 30 33 33 Weight in kg <50 4 (13.3%) 5 (15.2%) 4 (12.1%) 50-<60 10 (33.3%) 8 (24.2%) 10 (30.3%) 60-<70 8 (26.7%) 10 (30.3%) 8 (24.2%) 70-<80 4 (13.3%) 9 (27.3%) 1 ( 3.0%) 80- 4 (13.3%) 1 ( 3.0%) 10 (30.3%) n 30 33 33 Height in cm Mean 161.4 159.6 163.8 SD 8.68 10.53 10.40 Median 162.0 155.0 164.0 Min-Max 140 - 177 145 - 177 143 - 189 n 30 33 33 Duration of the Disorder in years
Mean 12.28 12.71 14.70 SD 7.814 8.036 10.071 Median 11.60 11.80 13.60 Min-Max 0.2 - 30.7 0.5 - 30.5 0.3 - 41.5 n 30 33 33 IFN Treatment History
Naive 18 (60.0%) 20 (60.6%) 17 (51.5%) Retreat 12 (40.0%) 13 (39.4%) 16 (48.5%) n 30 33 33
IFN Treatment Effect
Non responder 3 (25.0%) 8 (61.5%) 9 (56.3%) Relapser 8 (66.7%) 5 (38.5%) 6 (37.5%) Unknown 1 ( 8.3%) - 1 ( 6.3%) n 12 13 16 ______________________________________________________________________________________ n represents number of patients contributing to summary statistics.
Percentages are based on n (number of valid values). Percentages not calculated if n < 10. DM11 24MAR2010:09:19:41 (1 of 3)
ペガシス／コペガス
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dm11sum_fpp1 Summary of Demographic Data by Trial Treatment Protocol(s): JV19595
Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS Analysis: FAS - Period: PERIOD 1
______________________________________________________________________________________ PEG-IFN PEG-IFN Observation 180 mcg 90 mcg Group + RBV + RBV N = 30 N = 33 N = 33 ______________________________________________________________________________________ Previous RBV Treatment YES 2 (16.7%) 2 (15.4%) 6 (37.5%) NO 10 (83.3%) 11 (84.6%) 10 (62.5%) n 12 13 16 Previous/Concomitant Cardiovascular Disease
YES - - 2 ( 6.1%) NO 30 ( 100%) 33 ( 100%) 31 (93.9%) n 30 33 33 Genotype 1b 27 (90.0%) 27 (81.8%) 28 (84.8%) 2a 2 ( 6.7%) 5 (15.2%) 4 (12.1%) 2b 1 ( 3.3%) 1 ( 3.0%) 1 ( 3.0%) n 30 33 33 HCV-RNA(AMPLICOR) at BL in KIU/mL Mean 2343.60 2208.91 2410.85 SD 1716.285 1721.309 1980.229 Median 2300.00 2100.00 1800.00 Min-Max 28.0 - 5100.0 26.0 - 5100.0 0.5 - 5100.0 n 30 33 33 HCV-RNA(AMPLICOR) at BL in KIU/mL <100 1 ( 3.3%) 2 ( 6.1%) 4 (12.1%) 100-<500 4 (13.3%) 6 (18.2%) 5 (15.2%) 500-<1000 4 (13.3%) 3 ( 9.1%) 1 ( 3.0%) 1000-<5000 18 (60.0%) 18 (54.5%) 15 (45.5%) 5000- 3 (10.0%) 4 (12.1%) 8 (24.2%) n 30 33 33 HCV-RNA(TaqMan) at BL in LogIU/mL Mean 6.30 6.12 - SD 0.724 0.858 - Median 6.60 6.55 - Min-Max 4.3 - 7.3 4.1 - 7.2 - n 30 32 0 HCV-RNA(TaqMan) at BL in LogIU/mL <5 2 ( 6.7%) 5 (15.6%) - 5- 28 (93.3%) 27 (84.4%) - n 30 32 0 Genotype/HCV-RNA(AMPLICOR) at BL 1b Low - 1 ( 3.0%) 2 ( 6.1%) 1b High 27 (90.0%) 26 (78.8%) 26 (78.8%) 2a Low 1 ( 3.3%) 1 ( 3.0%) 2 ( 6.1%) 2a High 1 ( 3.3%) 4 (12.1%) 2 ( 6.1%) 2b High 1 ( 3.3%) 1 ( 3.0%) 1 ( 3.0%) n 30 33 33 Genotype/HCV-RNA(AMPLICOR) at BL 1 High 27 (90.0%) 26 (78.8%) 26 (78.8%) Others 3 (10.0%) 7 (21.2%) 7 (21.2%) n 30 33 33 HCC History YES 1 ( 3.3%) 3 ( 9.1%) 1 ( 3.0%) NO 29 (96.7%) 30 (90.9%) 32 (97.0%) n 30 33 33 Liver Biopsy Staging
F3 - 1 ( 3.0%) 1 ( 3.0%) F4 30 ( 100%) 32 (97.0%) 32 (97.0%) n 30 33 33
______________________________________________________________________________________ n represents number of patients contributing to summary statistics.
Percentages are based on n (number of valid values). Percentages not calculated if n < 10. DM11 24MAR2010:09:19:41 (2 of 3)
