一般臨床試験（JV19889）

C

型代償性肝硬変を対象とした一般臨床試験（JV19889）の概要表を表 2.7.6.2-1に示す。

表 2.7.6.2-1 一般臨床試験（JV19889）の概要表

治 験 の 標 題 ：

Ro25-8310と Ro20-9963併用投与による C

型代償性肝硬変に対する一般臨床試験

治験責任医師： 他 計16名

実施医療機関： 他 計16施設

公表文献（引用文献）：なし 治験期間： カ月

第1症例の同意取得日：20 年 月 日

最終症例の最終検査（観察）日：20 年 月 日

開発のフェーズ：第Ⅲ相

目 的：

C

型代償性肝硬変患者に対する

Ro25-8310（PEG-IFNα-2a）と Ro20-9963（リバビリン）併用投

与による有効性及び安全性を検討する。

治 験 方 法：中央登録方式による多施設共同，非盲検試験

同意 取得

スクリー ニング

PEG-IFNα-2a

注射剤

180 μg

週

1

回皮下投与 リバビリン錠

600

，

800

又は

1,000 mg 1

日

2

回経口投 与

経過観察

投与期間（

48

週間） 経過観察期間（

24

週間）

入院^※ 外来

※少なくとも

2

週間は入院する（一時帰宅可）

70

日以内 症 例 数：

目標症例数^*： 30例 登録例数： 26例 投与症例数： 25例 安全性解析対象集団： 25例

FAS

^**： 25例

PPS

^***： 13例

*

：

C

型代償性肝硬変患者を対象とした第

II/III

相臨床試験（

JV19595

）の抗ウイルス療法無治療群に割付けら れた患者を対象としているため，予定症例数は最大で

30

例

**

：

Full Analysis Set

登録後後治験薬が

1

回でも投与され，かつ投与後の有効性の観察（

HCV-RNA

定性・定 量，

ALT

量）が

1

回でも行われた症例

***

：

Per Protocol Set

登録後治験薬が

1

回でも投与され，症例取扱い基準を満たす症例

JV19595

試験

経過観察期間

ペガシス／コペガス

2.7.6

個々の試験のまとめ

Page 61

診断及び主要な組入基準：

C

型代償性肝硬変患者を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）で抗ウイルス療法無治療 群に割り付けられ，48週時点の観察期間を終了した患者のうち，次の選択基準を満たし，かつ 除外基準に抵触しない患者を対象とした。また，第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）の観察終了日 から6カ月（180日）以内に治験薬の投与を開始することとした。なお，性別は問わないことと した。

【選択基準】

(1)

本治験への参加にあたり十分な説明を受けた後，十分な理解の上，文書による患者本人の 同意が得られた者

(2)

第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）の観察終了時（48週時）に

HCV-RNA

陽性（定性）の患 者。あるいは経過観察期間中に

HCV-RNA

陽性（定性）となった患者

(3)

治験薬投与開始から少なくとも2週間入院可能な患者

(4)

男女を問わず，同意取得時から経過観察終了時まで，治験責任（分担）医師の指導のも と，パートナーを含めて有効な避妊（コンドーム等）を実施することができる患者

(5)

治験薬投与開始前70日以内の検査において，以下の1)～13) の基準をすべて満たす患者

1) ALT：500 U/L

未満

2) Child-Pugh

分類

A（治験実施計画書の別紙21参照）であり，かつ腹水，肝性脳症を認め

ない

3)

総ビリルビン<2.0 mg/dL

4)

血清アルブミン>3.0 g/dL

5)

プロトロンビン時間の延長<4.0秒又は活性値>60%

6)

肝画像診断（CT又は

MRI）にて肝癌を認めない

^※

7) AFP ≤ 200 ng/mL

8) AFP-L3<10%

9) PIVKA-Ⅱ<40 mAU/mL

10)

クレアチニンクリアランス（Cockcroft らの予測式^※※，60分法，120分法，24時間法等）

>50 mL/min ※※参考 治験実施計画書の別紙7｢クレアチニンクリアランス換算表｣

11)

ヘモグロビン

≥ 11 g/dL 12)

好中球数

≥ 1,200 /mm

³

13)

血小板数

≥ 60,000 /mm

³

1)，3)，4)，7)，8)，9)，10)は院内測定データでの確認も可能とした。

※肝癌の既往のある患者は以下の基準をみたすこと

C

型肝炎ウイルス由来の原発性肝癌に対して肝切除術を施行し，治癒度

A（治験実施計画

書の別紙5 原発性肝癌取扱い規約 第4版）の患者，又は

C

型肝炎ウイルス由来の原発性肝 癌の患者に対して非手術的（RFA，PEIT，PMCT等）治療を行い，直接治療効果度（TE）が

TE4 （治験実施計画書の別紙6 肝癌治療直接効果判定基準 2004年改訂版）相当と判断さ

れた患者。

【除外基準】

(1) C

型代償性肝硬変患者を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）への登録後に次のもの が認められた患者は除外した。（ただし，下線の項目については本治験登録時に認められ なければその限りではないとした。）

1) Polyethylene glycol

修飾インターフェロン・リバビリン併用療法の治療歴

2)

非代償性肝硬変

3)

内視鏡検査にて治療を要する食道及び胃静脈瘤（治験実施計画書の別紙8食道胃静脈瘤内 視鏡所見記載基準にて

RC（+）及び F2以上）又は食道及び胃静脈瘤破裂

ペガシス／コペガス

2.7.6

個々の試験のまとめ

Page 62

4) C

型肝炎以外の慢性肝疾患（自己免疫性肝炎，アルコール性肝炎，薬剤性肝炎等）

5)

コントロール不能な高血圧症（拡張期血圧が110 mmHg以上）

6)

薬剤にて治療が必要な糖尿病

7)

自己免疫性疾患（溶血性貧血，潰瘍性大腸炎，関節リウマチ，重症筋無力症，クローン 病，特発性血小板減少性紫斑病，全身性エリテマトーデス，強皮症等）

8)

うつ病，自殺企図，継続的な治療を有する精神障害

9)

異常ヘモグロビン症（サラセミア，鎌状赤血球性貧血等）

10)

てんかん発作

11)

臨床上問題となる心疾患（NYHA 分類の機能クラスⅢ又はⅣ，6カ月以内の心筋梗塞，

現在治療を要する心室頻脈・不安定狭心症・その他顕著な心血管疾患）

12)

間質性肺炎及びその他の慢性肺疾患

13)

網膜症

14)

甲状腺機能異常。抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（抗

TPO

抗体）及び甲状腺刺激ホルモ ン（TSH）がともに基準値上限を超過

15)

悪性腫瘍（肝癌除く）

16)

肝臓，腎臓，骨髄等臓器移植歴（角膜，毛髪を除く）

17)

インターフェロン製剤，ヌクレオシドアナログやワクチン等生物学的製剤に対する過敏 症

(2)

妊娠中又は授乳中の女性患者，妊娠中の女性をパートナーにもつ男性患者

(3)

治験薬投与前3カ月（90日）以内にインターフェロン製剤，抗ウイルス剤（リン酸オセル タミビル，パリビズマブや局所投与及び外用剤を除く），全身性抗腫瘍剤の投与，免疫調 節療法（全身性ステロイド剤の投与，放射線療法を含む），瀉血療法，その他の治験薬の 投与を受けた患者

(4)

治験薬投与前2週間（14日）以内にグリチルリチン・システイン・グリシンを含有する注 射用製剤（強力ネオミノファーゲンシー等），小柴胡湯，ウルソデオキシコール酸の投与 を受けた患者（治験薬投与開始前に2週間以上

Wash-out

すれば治験薬投与可能）

(5) PEG-IFNα-2a

注射剤に対するプリック試験で陰性以外の患者

(6)

その他，治験責任医師又は治験分担医師が本治験への参加が不適当と判断した患者 被験薬，用量及び投与方法，ロット番号：

 PEG-IFNα-2a；180 μg

週1回，皮下投与

Lot No.

，



リバビリン；1日2回，体重により次の用量を経口投与

Lot No.

，

スクリーニング時の

体重

1日投与量

内訳

～≤60 kg

600 mg 200 mg（朝食後1錠）

400 mg（夕食後2錠）

60 kg<～≤80 kg 800 mg 400 mg（朝食後2錠）

400 mg（夕食後2錠）

80 kg<～ 1,000 mg 400 mg（朝食後2錠）

600 mg（夕食後3錠）

治 療 期 間：

投与期間48週間，経過観察期間24週間 評 価 基 準：

ペガシス／コペガス

2.7.6

個々の試験のまとめ

Page 63

(1)

有効性

1)

主要評価項目

投与終了後24週時におけるウイルス学的効果（HCV-RNA陰性化）

2)

副次的評価項目

① 投与終了後24週時における生化学的効果（ALT正常化）

② 投与終了時におけるウイルス学的効果（HCV-RNA陰性化）

③ 投与終了時における生化学的効果（ALT正常化）

④ 各測定時点におけるウイルス学的効果（HCV-RNA陰性化）

(2)

安全性 有害事象

① 自他覚的症状

② 体重，バイタルサイン（体温，血圧，脈拍数）

③ 心電図

④ 臨床検査値

a)

血液学的検査：赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，白血球数，白血球分画

（好中球，好酸球，好塩基球，リンパ球，単球），血小板数

b)

出血凝固検査：PT，APTT

c)

血液生化学検査：AST，ALT，γ-GTP，LDH，総ビリルビン（直接/間接ビリルビン 含む），ALP，総蛋白，アルブミン，BUN，クレアチニン，尿酸，Ca，P，コレス テロール，トリグリセリド，グルコース，CRP

d)

甲状腺機能検査：TSH，FT3，FT4

e)

尿検査（定性）：潜血，蛋白，糖

f)

自己免疫関連検査：抗核抗体（ANA），抗ミトコンドリア

M2抗体 g) KL-6

統 計 手 法：

投与終了後24週時のウイルス学的効果（HCV-RNA 陰性化）の有効率とその95%信頼区間 を算出した。

また，重要な部分集団である，肝癌既往のない肝硬変患者集団についても，有効率とその

95%信頼区間を算出した。

主要な解析集団は

FAS

解析集団とし，参考として

PPS

解析集団についても行った。

要約－結論：

(1)

有効性

C

型代償性肝硬変患者を対象とし，25例に

PEG-IFNα-2a 180 μg

がリバビリン併用下で投与 された。有効性の主要な解析対象集団は

FAS

とした。

本治験の主要評価項目である投与終了後24週時のウイルス学的効果は32.0%（8/25例，95%

信頼区間14.9%～53.5%）であり，有効性が認められた。

副次的評価項目である投与終了後24週時の生化学的効果は36.0%（9/25例），投与終了時の ウイルス学的効果は72.0%（18/25例），投与終了時の生化学的効果は36.0%（9/25例）であっ た。また，HCV-RNA の陰性化の経時的推移より，HCV-RNA の陰性化は投与1週時から認め られ，HCV-RNA 陰性化率は投与16週時まで速やかに上昇，その後は投与24週時まで緩やか に上昇し，以降投与終了時まで同程度を維持した。また，投与終了後において

HCV-RNA

陰 性化率は経過観察8週時までに低下し，その後同程度を維持した。

(2)

安全性

ペガシス／コペガス

2.7.6

個々の試験のまとめ

Page 64

有害事象は全例に発現した。発現率が20%以上の有害事象は，好中球数減少，発熱，白血 球数減少，血小板数減少，赤血球数減少，倦怠感，ヘモグロビン減少，リンパ球数減少，そ う痒症，咳嗽，関節痛，γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加，ヘマトクリット減少，頭 痛，鼻咽頭炎，食欲減退，不眠症，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，脱毛 症，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，悪寒，呼吸困難，発疹，咽喉頭疼痛，湿性 咳嗽，鼻出血，注射部位そう痒感，全身性そう痒症，筋痙縮，背部痛，下痢及び網膜滲出物 であった。

重症度別では，高度の有害事象は2例（8.0%）に2件認められた。高度の有害事象は，ヘモ グロビン減少及び肝の悪性新生物が各1例であった。

重篤な有害事象は，25例中4例（16.0%）に5件認められた。内訳は，肝の悪性新生物が3例

（12.0%）に3件及び1例に痔出血と好中球数減少が認められた。治験薬との因果関係は好中 球数減少は「可能性あり」，痔出血が「わずかにあり」で，肝の悪性新生物は3例とも「関 連なし」と判断された。

投与中止に至った有害事象は，4例（16.0%）に4件認められた。内訳は，ヘモグロビン減 少が2例に2件及び肝の悪性新生物が2例に2件であった。ヘモグロビン減少による中止は，中 止基準に準拠したものであった。

異常変動発現率が20%以上であった臨床検査値は，好中球数減少（100.0%），赤血球数減 少 （

92.0%） ， 白 血 球 数 減 少 （ 92.0%

） ， 血 小 板 数 減 少 （

88.0%） ， ヘ モ グ ロ ビ ン 減 少

（76.0%） ， リ ン パ 球 数 減 少 （

68.0%） ， γ-GTP

上 昇 （

56.0%

） ， ヘ マ ト ク リ ッ ト 減 少

（52.0%），AST 上昇（44.0%），ALT 上昇（32.0%），血中リン減少（32.0%），トリグリ セリド増加（28.0%），直接ビリルビン上昇（28.0%），間接ビリルビン上昇（24.0%）であ った。

心電図は特記すべき異常は認められなかった。

以上，発現率が20%以上の有害事象及び臨床検査値異常変動，並びに高度な有害事象，重 篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象は，いずれも

IFN

製剤及びリバビリンで既知の ものであった。

(3)

結論

C

型代償性肝硬変患者に

PEG-IFNα-2a

とリバビリンの48週間併用投与により，投与終了後

24週時のウイルス学的効果は，32.0%（8/25例）であり，有効性が認められた。また，安全

性の面から，発現率が20%以上の有害事象及び臨床検査値異常変動，並びに高度な有害事 象，重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象は，いずれも

IFN

製剤及びリバビリンで 既知のものであった。

検査・観察項目及びその時期を表 2.7.6.2-2に示す。

ドキュメント内 2.7.6 個々の試験のまとめ (ページ 60-88)