氏 名 ： 戸 島 剛 男
論 文 題 名 ：
Autophagy enhances hepatocellular carcinoma progression by
activation of mitochondrial
/ 3
‑oxidation
（ オ ー ト フ ァ ジ ー は ミ ト コ ン ド リ ア の 8 酸 化 の 活 性 化 を 通 じ て 肝 細 胞 癌 の 発 育 を 促 進 す る ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要
ヒヱ日A
［ 背 景 】 肝 細 胞 癌 を 含 む 複 数 の 癌 種 で 低 酸 素 や 低 栄 養 へ の 抵 抗 性 が 示 さ れ て い る 。 オ ー ト フ ァ ジ ー は そ の よ う な ス ト レ ス 環 境 に お い て 、 エ ネ ル ギ ー 産 生 に 必 要 な 資 源 を 提 供 す る 一 つ の 手 段 と さ れ て い る 。 本 研 究 の 目 的 は 、 低 酸 素 条 件 下 に お け る 肝 細 胞 癌 の 発 育 に お け る オ ー ト フ ァ ジ ー の 役 割 を 明 ら か に す る こ と で あ る 。
［方法】
LC3(microtubule‑associatedprotein 1 light chain 3
） は オ ー ト フ ァ ゴ ゾ ー ム の 形 成 に お い て 重 要 な 遺 伝 子 で あ り 、 ヒ ト の 肝 細 胞 癌 に お け る そ の 発 現 を 免 疫 組 織 染 色 や ウ エ ス タ ン プ ロ ッ ト を 用 い て 評 価 し た 。
LC3とHIFlα (hypoxia‑induced factor lα）の関連に
つ い て は 、 リ ア ル タ イ ム
PCR
法 を 用 い て 検 討 し た 。 さ ら に 、 低 酸 素 条 件 下 の ヒ ト 肝 細 胞 癌 株
Huh7を 薬 剤 性 阻 害 剤 や 遺 伝 子 改 変 Atg4Bベクター（Atg4BC74A
）にて治療することに よ り 、 低 酸 素 に よ っ て 誘 導 さ れ た オ ー ト フ ァ ジ ー の 細 胞 の 生 存 や 細 胞 内
ATP
、 ミ ト コ ン
ドリアの 8 酸 化 に 対 す る 影 響 を 検 討 し た 。
［ 結 果 ］ 肝 切 除 術 の 臨 床 検 体 に お い て 肝 細 胞 癌 に お け る
LC3は 非 癌 部 と 比 較 し て 有 意 に
高発現を示した。また、
LC3の 発 現 は HIFlα
の 発 現 と 相 関 す る と と も に 、 腫 虜 径 と 相 関 し て お り 、 腫 蕩 径 の 大 き な 群 に お い て の み 肝 切 除 後 の 再 発 に 対 す る 独 立 危 険 因 子 で あ っ た 。 さ ら に 、 低 酸 素 条 件 下 に あ る 肝 細 胞 癌 株
HuH7は
オ ー ト フ ァ ジ ー 阻 害 剤 の 投 与 に よ っ て ミ ト コ ン ド リ ア
8
酸 化 の 不 活 化 に よ る 細 胞 内
ATP
が 低 値 と な っ た ほ か 、 生 存 率 の 低下を認めた。
【 ま と め ］ オ ー ト フ ァ ジ ー は 肝 細 胞 癌 の 発 育 に お い て 、 ミ ト コ ン ド リ ア 日 酸 化 の 活 性 化 を 介 し て 細 胞 内
ATPを維持し、 HIFlα
介 在 性 の 細 胞 増 殖 を 促 進 す る 。 こ れ ら の 知 見 は 肝 細 胞 癌 に 対 す る 根 治 的 治 療 の ー っ と し て 抗 オ ー ト フ ァ ジ 一 治 療 の 可 能 性 を 示 す と と も に 、 腫 蕩 細 胞 の 低 酸 素 条 件 に 対 す る 代 謝 的 適 応 性 に つ い て の 科 学 的 理 解 を 深 め た と 考 え
られる。
