九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
Rad9, Rad17, TopBP1とClaspinは、温熱で誘導され るATRキナーゼ活性化と温熱耐性に必要である
トール, ムンフボルド
https://doi.org/10.15017/1441100
出版情報：Kyushu University, 2013, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：Fulltext available.
論文審査の結果の要旨
温熱療法はがん治療に広く利用され特に放射線治療と併用して臨床で使用されている。
温熱療法は， DNA損傷応答の経路であるATR‑ChklとATM‑Chk2シグナル伝達経路を活性化する が，DNA損傷応答がどのように誘導され，これらの活性化された損傷応答がどのように熱耐 性に影響を与えるかは明らかではなかった。申請者は，ATR‑Chklシグナル伝達経路に必要と されている因子Rad9, Radl7, TopBPlとClaspinについて検討し温熱によって誘導される Chkl‑Ser345リン酸化がこれらの因子群に依存していることを見出した。しかし，温熱によ るATR‑Chklシグナル伝達経路の活性化はATRキナーゼの下流のイベントとして知られてい るFancD2モノユビキチン及びRPA32のリン酸化を伴わなかった。更に， ATR, Rad9, Radl7, TopBPlとClaspinの遺伝子発現を抑制することによって温熱感受性が顕著に充進したが，
ATM欠損やATM阻害剤による温熱感受性の充進はわずかであった。また， ATR‑Chklシグナル 伝達経路を抑制すると温熱で誘導されたChk2‑Thr68リン酸化が克進し， ATRとATMキナーゼ を同時に抑制することにより相加的な温熱感受性を示した。これらの結果は，温熱による ATR‑Chklシグナル伝達経路活性化において，停止した複製フォークによるATR‑Chkl経路活 性化において重要な役割を果たす事が知られている複数の因子群が必要であることを示し，
さらに，温熱で活性化されたATRキナーゼがATMキナーゼとは独立に温熱耐性獲得に非常に 重要な役割を担っていることを示したものである。
以上の成績はこの方面の研究に知見を加えた意義あるものと考えられる。本論文につい ての試験はまず論文の研究目的，方法，実験結果などについて説明を求め，各調査委員よ り専門的な観点から論文内容及びこれに関連した事項について種々質問を行ったがいずれ についても適切な回答を得た。
よって調査委員合議の結果，試験は合格と決定した。
