九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
Rad9, Rad17, TopBP1とClaspinは、温熱で誘導され るATRキナーゼ活性化と温熱耐性に必要である
トール, ムンフボルド
https://doi.org/10.15017/1441100
出版情報：Kyushu University, 2013, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：Fulltext available.
氏 名 ： ト ー ル ・ ム ン フ ボ ル ド
論 文 題 名 ： Rad9,Rad17, TopBPl and Claspin Play Essential Roles in Heat‑Induced Activation of ATR Kinase and Heat Tolerance
( Rad9, Rad 17, TopBPlとClaspinは 、 温 熱 で 誘 導 さ れ る ATRキ ナ ー ゼ 活 性 化 と 温 熱 耐 性 に 必 要 で あ る ）
区 分 ． 甲
論 文 内 容 の 要 ヒ＝日
温 熱 療 法 は 、 癌 治 療 に 広 く 利 用 さ れ 、 特 に 放 射 線 治 療 と 併 用 し て 臨 床 で 使 用 さ れ て いる。温熱療法は， DNA損 傷 応 答 の 経 路 で あ る ATR‑Chklと ATM‑Chk2シ グ ナ ル 伝 達 経 路 を 活 性 化 す る が 、 DNA損 傷 応 答 が ど の よ う に 誘 導 さ れ 、 こ れ ら の 活 性 化 さ れ た 損 傷 応 答 が ど の よ う に 温 熱 耐 性 に 影 響 を 与 え る か は 明 ら か で は な か っ た 。 我 々 は 、 ATR‑Chk lシ グ ナ ル 伝 達 経 路 に 必 要 と さ れ て い る 凶 子 Rad9, Radl7, TopBP lと Claspin に つ い て 検 討 し た と こ ろ 、 温 熱 に よ っ て 誘 導 さ れ る Chkl Ser345リ ン 酸 化 が こ れ ら の 困 子 群 に 依 存 し て い る こ と を 見 出 し た 。 し か し 、 温 熱 に よ る ATRChklシ グ ナ ル 伝 達 経 路 の 活 性 化 は ATR キ ナ ー ゼ の 下 流 の イ ベ ン ト と し て 知 ら れ て い る FancD2 モ ノ ユ ピ キ チ ン 化 及 び RPA32の 高 次 リ ン 酸 化 を 伴 わ な か っ た 。 さ ら に 、 ATR, Rad9, Radl 7, TopBPlとClaspinの 遺 伝 子 発 現 を 抑 制 す る こ と に よ っ て 温 熱 感 受 性 が 顕 著 に 充 進したが、 ATM欠 損 や ATM阻 害 剤 に よ る 温 熱 感 受 性 の 允 進 は わ ず か で あ っ た 。 ま た 、 ATR‑Chk lシ グ ナ ル 伝 達 経 路 を 抑 制 す る と 温 熱 で 誘 導 さ れ た Chk2 Thr68 リ ン 酸 化 が 尤進し、 ATRとATMキ ナ ー ゼ を 同 時 に 抑 制 す る と 、 そ れ ぞ れ 単 独 の 阻 害 よ り も 激 し い 温 熱 感 受 性 を 示 し た 。 こ れ ら の 結 果 は 温 熱 に よ る ATR‑Chkl シ グ ナ ル 伝 達 経 路 活 性 化 に お い て も 、 停 止 し た 複 製 フ ォ ー ク に お け る ATR‑Chkl経 路 活 性 化 に お い て 重 要 な 役 割 を 果 た す 共 通 の 困 子 群 が 必 要 で あ る こ と を 示 す も の で あ り 、 こ の よ う に し て 情 性 化 し た ATRキ ナ ー ゼ が 温 熱 耐 性 に お い て ATMキ ナ ー ゼ と 重 複 し な い 様 式 で 非 常 に 重 要 な 貢 献 を し て い る こ と を 示 す も の で あ る 。
