早稲田大学大学院 先進理工学研究科
博 士 論 文 概 要
論 文 題 目
α- アルキリデン β- ケトイミドを活用する 不斉触媒反応の研究
Research on Asymmetric Catalysis Utilizing α-Alkylidene β-Keto Imide
申 請 者
折本 浩平
Kohei ORIMOTO
化学・生命化学専攻 化学合成法研究
2012 年 12 月
No.１
医 薬 品 な ど の リ ー ド 化 合 物 に も 成 り 得 る 優 れ た 生 物 活 性 を 示 す 天 然 物 の 全 合 成 研 究 に お い て は 、 光 学 的 に 純 粋 な 化 合 物 を い か に 合 成 す る か が 重 要 で あ り 、 不 斉 中 心 の 構 築 は 避 け て 通 れ な い 問 題 で あ る 。 こ の た め 、 少 量 の 不 斉 源 を 用 い て 大 量 の 光 学 活 性 化 合 物 の 合 成 を 可 能 と す る 不 斉 触 媒 反 応 の 開 発 は 、 現 在 に お い て も 重 要 な 課 題 の 一 つ で あ る 。中 で も 不 斉 中 心 の 構 築 を 伴 う 炭 素 － 炭 素 結 合 生 成 反 応 は 、 現 代 の 有 機 合 成 化 学 に お い て 炭 素 骨 格 の エ ナ ン チ オ 選 択 的 な 構 築 の た め に 重 要 な 手 法 の 一 つ で あ り 、 こ れ ま で に 全 炭 素 四 級 不 斉 中 心 や 一 度 に 複 数 の 不 斉 中 心 を 構 築 可 能 と す る 様 々 な 不 斉 触 媒 反 応 が 開 発 さ れ て い る 。 特 に 、 触 媒 的 不 斉 炭 素 － 炭 素 結 合 生 成 反 応 と し て 、 ア ル ド ー ル 反 応 、M i c h a e l 反 応 、 ア ル キ ル 化 反 応 、 付 加 環 化 反 応 、 転 位 反 応 な ど の 多 く の 反 応 が 詳 細 に 研 究 さ れ て き て お り 、 優 れ た 実 用 的 不 斉 触 媒 も 開 発 さ れ て い る 。
本 研 究 に お い て は 、α-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト エ ス テ ル を 用 い た 不 斉 触 媒 反 応 に 注 目 し た 。な ぜ な ら 、 α-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト エ ス テ ル は 反 応 性 が 高 い た め 、付 加 環 化 反 応 に よ り 全 炭 素 四 級 不 斉 中 心 を 含 む 連 続 不 斉 中 心 の 構 築 が 可 能 で あ り 、 ま た 、 M i c h a e l反 応 な ど 合 成 上 有 用 な 反 応 の 基 質 に も な り 得 る か ら で あ る 。 さ ら に 、 生 成 物 のβ-ケ ト エ ス
テ ル は 多 彩 な 変 換 が 可 能 で あ る こ と も 有 機 合 成 上 、魅 力 的 で あ る ( F i g . 1 )。し か し 、 α-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト エ ス テ ル を 用 い た 、 高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 な 不 斉 触 媒 反 応 の 報 告 は 少 な い 。
そ の 理 由 と し て 、α-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト エ ス テ ル が 不 斉 金 属 触 媒 に 配 位 し た 状 態 に お い て は 、反 応 点 が 不 斉 配 位 子 か ら 遠 ざ か る た め 、高 エ ナ ン チ オ 選 択 性 が 望 め な い の で は な い か と 考 え た 。 そ こ で 、α-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト エ ス テ ル の 代 替 化 合 物 と し てα-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト イ ミ ド を 用 い た 不 斉 触 媒 反 応 を 検 討 す る こ と
を 計 画 し た ( F i g . 2 )。な ぜ な ら 、α-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト イ ミ ド は 、分 子 内 水 素 結 合 に よ り コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン が 固 定 さ れ る の で 、 イ ミ ド の 二 つ の カ ル ボ ニ ル 基 が 不 斉 金 属 触 媒 に 配 位 し 、F i g . 2 に 示 す 遠 隔 位 不 斉 誘 導 に よ り 、 高 エ ナ ン チ オ 選 択 性 が 発 現 す る と 期 待 し た か ら で あ る 。 こ の 考 え に 基 づ き 、α-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト イ ミ ド の 新 規 合 成 法 の 確 立 、触 媒 的 不 斉 付 加 環 化 反 応 お よ び 触 媒 的 不 斉M i c h a e l反 応 の 開 発 を 目 的 と し た 。
本 論 文 は ８ 章 か ら 構 成 さ れ て お り 、 以 下 に そ の 概 要 を 示 す 。
OR1 O ONMN
O O
R R
N OR2 O ONMN
O O
R R
OH
Figure 2. Catalyst-substrate complexes of α-alkylidene β-keto ester and α-alkylidene β-keto imide.
hydrogen bond OR1
O O OR1 O
O O
O R4
R5 R2 R3 Nu
CO2R1
CO2R1 Michael reaction
[4+2] cycloaddition
[2+2] cycloaddition
Figure 1. Diverse transformations of α-alkylidene β-keto ester.
No.2
第 １ 章 は 序 論 で あ り 、 本 研 究 の 背 景 お よ び 目 的 に つ い て 述 べ る 。 第 ２ 章 で は 、α-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト イ ミ ド
の 合 成 に つ い て 述 べ る 。 既 存 の 手 法 で は 塩 基 に 対 し て 不 安 定 なα-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト イ ミ ド の 合 成 は 困 難 で あ っ た 。 そ こ で 、 そ の 合 成 法 を 検 討 し た 結 果 、L i e b e s k i n d - S r o g l カ ッ プ リ ン グ を 参 考 と し て 、 ア ル ケ ニ ル ス ズ 1 と m e t h y l N- [ m e t h o x y ( m e t h y l t h i o ) -
m e t h y l e n e ] c a r b a m a t e (2) の パ ラ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い た カ ッ プ リ ン グ 反 応 に よ り 3 が 合 成 で き 、3 をT M S C l、N a Iで 処 理 す る こ と に よ り 、 ２ 工 程 で 収 率 良 くα-ア ル キ リ デ ンβ-ケ ト イ ミ ド 4 を 合 成 で き る こ と を 見 出 し た( S c h e m e 1 )。
第 ３ 章 で は 、 有 機 ホ ウ 素 化 合 物 か ら の イ ミ ド 化 合 物 の 合 成 に つ い て 述 べ る 。 近 年 、 イ ミ ド 化 合 物 は 多 く の 不 斉 反 応 に お い て 利 用 さ れ て い る た め 、 イ ミ ド
化 合 物 の 合 成 法 開 発 は 有 意 義 で あ る 。 そ こ で 、 ス ズ 化 合 物 だ け で な く ホ ウ 素 化 合 物 に つ い て も 、 パ ラ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い た カ ッ プ リ ン グ 反 応 に よ る イ ミ ド 化 合 物 の 合 成 を 検 討 し た 。そ の 結 果 、m e t h y l N- [ m e t h o x y ( m e t h y l t h i o ) m e t h y l e n e ] c a r b a m a t e (2) と p-ト リ ル ボ ロ ン 酸 5 の カ ッ プ リ ン グ 反 応 、 続 く 加 水 分 解 に よ り 、 ２ 工 程 で 収 率 良 く イ ミ ド を 合 成 で き る こ と を 見 出 し た( S c h e m e 2 )。
ま た 本 反 応 は 、 S c h e m e 3 に 示 す よ う に ア ル ケ ン 7 、 ア ル キ ン 9 を 9 - B B N で 処 理 す る こ と で 得 ら れ る ア ル キ ル 、 ア ル ケ ニ ル ホ ウ 素 化 合 物 と 2 の カ
ッ プ リ ン グ 反 応 も 同 様 に 進 行 し 、 酸 処 理 後 に イ ミ ド 体 8、1 0 が 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。
第 ４ 章 で は 、触 媒 的 不 斉[ 4 + 2 ]付 加 環 化 反 応 に つ い て 述 べ る 。医 薬 品 な ど の 生 物 活 性 化 合 物 は 、 多 く が 人 工 的 な 化 学 合 成 に よ っ て 供 給 さ れ て い る 。 こ の た め 触 媒 的 か つ 高 度 に 立 体 選 択 的 な 炭 素 骨 格 構 築 法 の 提 供 は 、 合 成 効 率 向 上 の た め に は 欠 か す こ と は で き な い 。 そ の 中 で も 特 に 環 形 成 反 応 は 、 多 環 式 化 合 物 の 合 成 に お い て 有 力 で あ る た め 、 精 力 的 に 研 究 が 行 わ れ て き た 。 環 形 成 反 応 に お い て 、 最 も 原 子 効 率 の 高 い 方 法 の 一 つ は D i e l s - A l d e r 反 応 を は じ め と す る 付 加 環 化 反 応 で あ る 。 そ こ で 、 本 研 究 で は 、 全 炭 素 四 級 不 斉 中 心 を 含 む 連 続 不 斉 中 心 の 構 築 が 可 能 な 触 媒 的 不 斉[ 4 + 2 ]付 加 環 化 反 応 の 研 究 を 行 っ た 。
p-tolyl B(OH)2 + 2 p-tolyl N
H
O O
OMe 1) Pd(PPh3)4 (10 mol %)
CuTC (3.0 equiv), THF 50 ºC, 24 h, 98%
2) PPTS (cat.), THF, H2O
rt, 12 h, 94% 6
5
Scheme 2. Synthesis of imides using organoboron reagents
1) Pd(PPh3)4 (10 mol %) CuTC (3.0 equiv), Cs2CO3 50 °C, THF, 5 h 2) PPTS (cat.), THF, H2O rt, 12 h, 82% (3 steps)
+ N
H
O O
2 OMe
8
BnO Ph
n=3
9-BBN Ph n=3
9-BBN + 2 N
H
O O
OMe 10 BnO
1) Pd(PPh3)4 (10 mol %) CuTC (3.0 equiv), Cs2CO3 50 °C, THF, 5 h 2) PPTS (cat.), THF, H2O rt, 12 h, 51% (3 steps) Ph
n=3
BnO
9-BBN
1) 9-BBN 7
9
Scheme 3. Synthesis of imides using organoboron reagents
THF, rt
2) PhCHO
MeS N
OMe CO2Me
Pd2(dba)3 (10 mol %) Ph3As (0.3 equiv) CuTC (3.0 equiv) THF, 50 °C, 2 h
N OMe
CO2Me
TMSCl (2.0 equiv) NaI (3.0 equiv)
MeCN, rt, ovn
N H O
CO2Me
O SnBu3
O
O O
O O
α-alkylidene β-keto imide (4)
1 2
3
Scheme 1. Synthesis of the α-alkylidene β-keto Imide (4)
87% (2steps)
No.3 ま ず 、α-ア ル キ リ デ ン β-ケ ト イ ミ
ド 4 と シ ロ キ シ ジ エ ン 1 1 と[ 4 + 2 ] 付 加 環 化 反 応 を 、 ル イ ス 酸 と し て C u ( O T f )2、 不 斉 配 位 子 と し て ビ ス オ キ サ ゾ リ ン 配 位 子 を 用 い 、 検 討 し た ( T a b l e 1 )。 そ の 結 果 、 配 位 子 L - 2 を 用 い 、 ト ル エ ン － 塩 化 メ チ レ ン 混 合 溶 媒 中 、M S 4 A を 共 存 さ せ 反 応 を 行 う こ と で 、 環 化 体 1 2 が 高 収 率 、 高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に 得 ら れ る こ と が わ か っ た( e n t r y 6 , 9 8 % , 9 7 % e e )。 他
の ジ エ ン 、 ジ エ ノ フ ィ ル を 用 い た 付 加 環 化 反 応 に お い て も 、 高 収 率 、 高 エ ナ ン チ オ 選 択 性 が 観 測 さ れ 、 本 手 法 の 一 般 性 を 確 認 で き た 。
第 ５ 章 で は 、 触 媒 的 不 斉 細 見 － 櫻 井 反 応 に つ い て 述 べ る 。 不 斉 付 加 環 化 反 応 と 同 様 に 不 斉 細 見 － 櫻 井 反 応 も 重 要 な 炭 素 － 炭 素 結 合 生 成 反 応 の 一 つ で あ り 、 そ の 不 斉 触 媒 化 の 検 討 を 行 っ た 。
ま ず 、α-ア ル キ リ デ ン β-ケ ト イ ミ ド 1 3 と a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e 1 4 と の 触 媒 的 不 斉 M i c h a e l 反 応 を 検 討 し た( T a b l e 2 )。そ の 結 果 、 ル イ ス 酸 と し て C u ( O T f )2、不 斉 配 位 子 と し て L - 2 を 用 い る こ と で 、ア リ ル 体 が 収 率 8 0 %、9 0 % e e
で 得 ら れ る こ と が 分 か っ た 。 同 じ 反 応 条 件 下 、1 3 と m e t h a l l y t r i m e t h y l s i l a n e、 2 - ( c h l o r o m e t h y l ) a l l y l t r i m e t h y l s i l a n e の 反 応 に お い て も 、 高 収 率 、 高 エ ナ ン チ オ 選 択 性 が 確 認 さ れ た 。さ ら に α-ア ル キ リ デ ン β-ケ ト イ ミ ド 4 の 反 応 に お い て も 高 収 率 で 高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に ア リ ル 体 が 得 ら れ た こ と か ら 、 基 質 お よ び 試 薬 の 適 用 範 囲 が 広 い こ と が 期 待 さ れ る 。
第 ６ 章 で は 、 触 媒 的 不 斉 向 山- M i c h a e l 反 応 に つ い て 述 べ る 。 シ リ ル エ ノ ー ル エ ー テ ル と α-ア ル キ リ デ ン β-ケ ト イ ミ ド 4 お よ び 1 3 の 向 山- M i c h a e l 反 応 に お い て も 、 高 エ ナ ン チ オ 選 択 的 に 付 加 体 が 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。 よ っ て 、α-ア ル キ リ デ ン β-ケ ト イ ミ ド は 付 加 環 化 反 応 に お け る ジ エ ノ フ ィ ル と し て だ け で は な く 、 M i c h a e l 受 容 体 と し て も 高 い 反 応 性 、 エ ナ ン チ オ 選 択 性 を 示 し 、 多 く の 不 斉 触 媒 反 応 へ の 活 用 が 期 待 で き る こ と が 判 っ た 。
第 ７ 章 は 、総 括 で あ り 、本 研 究 を 通 じ て 明 ら か に な っ た 結 果 に つ い て 総 括 す る 。 第 ８ 章 は 実 験 項 で あ り 、 本 研 究 で 合 成 し た 化 合 物 の 実 験 方 法 に つ い て 述 べ る 。
O O HNCO2Me
TMS
Cu(OTf)2 (0.1 equiv) Ligand, conditions
OCONHCO2Me
H
entry solv temp (°C) yield (%) ee (%ee)
CH2Cl2 rt rt 1
2
68 50
88 time (h)
20 CH2Cl2 24
Ligand L-1
L-2 -88
0
3 L-2 CH2Cl2 71 39 -90
0
4a) L-2 CH2Cl2 47 80 -90
a) Cu(OTf)2 (0.2 equiv)
Table 2. Catalytic asymmetric Michel reactions of 13 and 14
13 14 15
1 2 3 4 5a 6a
CH2Cl2 0 2.5 71 77
entry ligand solvent temp (°C) time (h) yield (%) ee (%)
–15
CH2Cl2 7 81 83
CH2Cl2 / PhMe (1:5) 0 74 85
CH2Cl2 / PhMe (1:5) –15 70
7
21 90
CH2Cl2 / PhMe (1:5) –15 17 98 –97
L-2 L-1 L-1 L-1 L-1
L-1 CH2Cl2 / PhMe (1:5) –15 19 89 91
O O
O NCO2Me
OTIPS
O
CONHCO2Me
H O
OTIPS Table 1. Catalytic asymmetric [4+2] reactions of 4 and 11
N N
O O
MsHN NHMs
L-1 L-2
a) MS 4A was added.
4 11 12
H
N N
O O
Cu(OTf)2 (10 mol %) ligand, conditions
ligand
Ｎｏ.1
早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書
氏 名 折本 浩平 印
（2013 年 2 月 現在）
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
論文
講演
○“PREPARATION OF IMIDES VIA THE PALLADIUM-CATALYZED COUPLING REACTION OF ORGANOSTANNANES WITH METHYL
N-[METHOXY(METHYLTHIO)METHYLENE]CARBAMATE”
Heteroycles (Accepted)
Orimoto, K.; Oyama, H.; Tomizawa, T.; Namera, Y.; Niwa, T.; Nakada, M.
○“Catalytic Asymmetric [4+2] Cycloadditions and Hosomi-Sakurai Reactions of α-Alkylidene β-Keto Imides”
Org. Lett. (Accepted)
Orimoto, K.; Oyama, H.; Namera, Y.; Niwa, T.; Nakada, M.
○“Preparation of Imides via the Palladium-Catalyzed Coupling Reaction of Organoborons with Methyl N-[Methoxy(methylthio)methylene]carbamate as a One-Carbon Elongation Reaction”
Org. Lett. 2012, 14, 6294-6297
Tomizawa, T.; Orimoto, K.; Niwa, T.; Nakada, M.
「α-アルキリデンβ-ケトイミドの新規合成法の開発および触媒的不斉反応への応用」
第64回有機合成化学協会関東支部シンポジウム、新潟、2012年12月、E-23 折本浩平、大山陽文、滑 侑紀、富澤卓平、中田雅久
“Catalytic aymmetric [4+2] cycloadditions of α-alkylidene β-keto imides”
IKCOC, Kyoto, November 2012, PA-108
Kohei, Orimoto; Harufumi Oyama; Yuki Namera; Masahisa Nakada
「α-アルキリデンβ-ケトイミドを活用する不斉触媒反応の開発」
第38回反応と合成の進歩シンポジウム、東京、2012年11月、2P-39 折本浩平、大山陽文、滑 侑紀、富澤卓平、榎本和朗、中田雅久
「α-アルキリデンβ-ケトイミドを活用する触媒的不斉[4＋2]付加環化反応の開発」
第2回CSJ化学フェスタ、東京、2012年10月、2P-34 折本浩平、大山陽文、滑 侑紀、中田雅久
「ホウ素化合物からの新規イミド合成法の研究」
日本化学会第92春季年会、神奈川、2012年3月、2K5-19 富澤卓平、折本浩平、中田雅久
Ｎｏ.2
早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
講演 「α-アルキリデンβ-ケトイミドを活用した触媒的不斉[4＋2]付加環化反応」
日本化学会第92春季年会、神奈川、2012年3月、3K3-39 折本浩平、大山陽文、中田雅久
「α-アルキリデンβ-ケトイミドを活用した触媒的不斉[4＋2]付加環化反応と天然物合成 への展開」
日本化学会第92春季年会、神奈川、2012年3月、3K3-40 大山陽文、折本浩平、中田雅久
“Research on the Total Synthesis of (-)- Oridonin via the Catalytic Aymmetric [4+2]
Cycloaddition Reactions of α-Alkylidene β- Ketoimides”
The 6th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’
Waseda University, December 2011, P1
Harufumi Oyama; Kohei Orimoto; Masahisa Nakada
“Catalytic Aymmetric [4+2] Reactions of α-Alkylidene β- Ketoimides”
The 6th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’
Waseda University, December 2011, P5
Kohei Orimoto; Harufumi Oyama; Masahisa Nakada
“Synthetic Studies on the Cyathane Core”
The 2nd Symposium on Chiral Science & Technology: Mesochemistry & Chemical Wisdom, Waseda University, March 2011, P21
Kohei Orimoto; Masahisa Nakada
“Development of Tandem Michael Reaction and Synthetic Studies on Bruceantin”
The 2nd Symposium on Chiral Science & Technology: Mesochemistry & Chemical Wisdom, Waseda University, March 2011, P24
Tomohiro Fujii; Takashi Niwa; Kohei Orimoto; Masahisa Nakada
“Synthetic Studies on the Cyathane Core”
The 5th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’, Waseda University, January 2011, P7
Kohei Orimoto; Masahisa Nakada
“Development of Tandem Michael Reaction and Synthetic Studies on Bruceantin”
The 5th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’
Waseda University, January 2011, P3
Tomohiro Fujii; Takashi Niwa; Kohei Orimoto; Masahisa Nakada
Ｎｏ.3
早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
講演 「連続マイケル反応の開発とbruceantinの不斉全合成研究」
第60回有機合成化学協会関東支部シンポジウム、新潟、2010年12月、A-11 藤井友博、折本浩平、丹羽 節、中田雅久
“Synthetic Studies on Cyathane Diterpenoids”
The 4th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’
Waseda University, January 2010, P30 Kohei Orimoto; Masahisa Nakada
