早稲田大学大学院 先進理工学研究科
博 士 論 文 概 要
論 文 題 目
ビシクロ [3.3.1] ノナン骨格を有する
PPAP 類の全合成研究
Research on Total Synthesis of PPAPs Containing Bicyclo[3.3.1]nonane Skeleton
申 請 者
上森 理弘 Masahiro UWAMORI
化学・生命化学専攻 化学合成法研究
2012 年 12 月
No. 1
P o l y c y c l i c p o l y p r e n y l a t e d a c y l p h l o r o g l u c i n o l ( P P A P ) 類 に 分 類 さ れ る 化 合 物 は 、 こ れ ま で に 1 1 0 種 類 以 上 が 報 告 さ れ て い る 。 そ れ ら を 代 表 す る 化 合 物 と し て 抗 腫 瘍 活 性 を 示 す n e m o r o s o n e、 抗 ア ル ツ ハ イ マ ー 活 性 を 示 す g a r s u b e l l i n A、 抗 鬱 活 性 を 示 す h y p e r f o r i n ( F i g . 1 ) が 挙 げ ら れ る 。 こ れ ら は 高 度 に 酸 化 さ れ た ビ シ ク ロ[ 3 . 3 . 1 ]ノ ナ ン 骨 格 を 共 通 し て 持 つ も の の 、 側 鎖 の 構 造 が わ ず か に 異 な る だ け で 全 く 異 な る 生 物 活 性 を 示 す 。
そ こ で 、 本 研 究 で は 多 彩 な 生 物 活 性 を 示 す P P A P 類 に 多 く 含 ま れ る ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 1 ]ノ ナ ン 骨
格 の 自 在 合 成 法 の 確 立 と 、 そ の 不 斉 全 合 成 を 目 的 と し た 。 そ の 結 果 、F i g . 1 に 示 し た P P A P 類 の 代 表 的 な ３ 種 類 の 化 合 物 の 全 合 成 を 達 成 し た 。
本 論 文 は 7 章 よ り 構 成 さ れ て い る 。 各 章 の 概 要 は 以 下 の 通 り で あ る 。 第 1 章 は 序 論 で あ り 、 本 研 究 の 目 的 、 背 景 に つ い て 述 べ る 。
第 2 章 で は 、F i g . 1 に 示 し た P P A P 類 の 中 心 骨 格 で あ る ビ シ ク ロ[ 3 . 3 . 1 ]ノ ナ ン 骨 格 の 構 築 法 と n e m o r o s o n e の 全 合 成 に つ い て 述 べ る 。P P A P 類 に は 上 記 の 化 合 物 以 外 に も ビ シ ク ロ[ 3 . 3 . 1 ]ノ ナ ン 骨 格 を 中 心 骨 格 に 有 す る も の が 多 く 存 在 し 、 そ れ ら の 同 属 体 ・ 類 縁 体 の 合 成 に 幅 広 く 利 用 で き る 共 通 中 間 体 2 を 経 由 す る 鍵 中 間 体 A の 合 成 計 画 を 立 て た 。 こ の 戦 略 で 最 も 困 難 と 考 え ら れ る の は 、2 つ の 橋 頭 位 不 斉 4 級 炭 素 の 構 築 で あ る 。 こ の 問 題 を 解 決 す る た め に 、 プ ロ キ ラ ル な 1 の 分 子 内 シ ク ロ プ ロ パ ン 化 反 応 を 活 用 す る 、S c h e m e 1 に 示 す 中 心 骨 格 の 合 成 計 画を 立 て た。 す な わ ち 、1 の 分 子 内 シ ク ロ プ ロ パ ン 化 (S t e p I) に よ る 2 の 合 成 、2 の 立 体 選 択 的 ア ル キ ル 化 (S t e p I I)、 2 の シ ク ロ プ ロ パ ン の 位 置 選 択 的 開 裂 (S t e p I I I) に よ る A の 合 成 で あ る 。S t e p I は 不 斉 触 媒 化 が 可 能 で あ り 、S t e p I I に お い て は 縮 環 構 造 の 特 性 か ら C 8 位
の カ ル ボ ニ ルα位 に お い て の み ア ル キ ル 化 が 進 行 し 、2 種 類 の 異 な
る ア ル キ ル 基 の 立 体 選 択 的 導 入 が 期 待 で き る 。ま た 、S t e p I I I に お い て は メ ト キ シ 基 と カ ル ボ ニ ル 基 の p u s h – p u l l 効 果 に よ る シ ク ロ プ ロ パ ン の 位 置 選 択 的 開 裂 が 見 込 ま れ た 。
ま ず 、α-ジ ア ゾ ケ ト ン 1 を 2 , 6 -ジ メ ト キ シ 安 息 香 酸 3 か ら 効 率 的 に 合 成 す る 計 画 を 立 て た （S c h e m e 2）。3 か ら 4 を 経
由 し 数 工 程 で 合 成 し た ア ル コ ー ル 5 a は 酸 に 対 し て 不 安 定 で 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム
ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を 行 う 間 に 環 化 体 5 b に 変 化 し た 。
そ こ で 4 と M e3A l を 反 応 さ せ た 後 、反 応 溶 液 に 3 - n i t r o b e n z a l d e h y d e を 加 え た と こ ろ 、 ワ ン ポ ッ ト で O p p e n a u e r 酸 化 が 進 行 し 、 メ チ ル ケ ト ン 6 を 得 る こ と が で き た (S c h e m e 3) 。6 は ２ 工 程 の 変 換 に よ り 、 目 的 のα-ジ ア ゾ ケ ト ン 1 へ 変 換 で
OTIPS MeO
OMeO N2 1
MeO OMe
OTIPS
O 8
2
MeO O
R1 R2 OTIPS
O Step I
intramolecular cyclopropanation
Step II stereoselective alkylation
Step III regioselective ring-opening
A Scheme 1. Synthetic strategy
MeO CO2Me
OMe
MeO
OMe OTIPS
O
MeO
OMe OTIPS
OH
MeO
OMe OTIPS
O
3 4 5a 5b
Scheme 2.
trioxygenated bicyclo[3.3.1]nonane
skeleton O
O O
HO Ph
nemorosone hyperforin
O O
O
HO Figure. 1 Structures of PPAPs
H H
O O
HO
garsubellin A O
O O
O OH H
き た 。1 の 分 子 内 シ ク ロ プ ロ パ ン 化 反 応 は 2 を 与 え 、2 の C 8 位 を ジ メ チ ル 化 し た 後 、 酸 処 理 に よ る シ ク ロ プ ロ パ ン 環 の 位 置 選 択 的 開 環 に よ り 7 を 収 率 5 8 %（2 工 程 ） で 得 た 。 ま た 、2 の 高 立 体 選 択 的 ア ル キ ル 化 に よ り h y p e r f o r i n の 合 成 に 必 要 な 中 間 体 8 の 合 成
に も 成 功 し た 。7 よ り 合 成 し た α,β- 不 飽 和 エ ス テ ル 9 の C 6 – C 7 位 二 重 結 合 の 化 学 、 立 体 選 択 的 水 素 化 は C r a b t r e e 触 媒 を 用 い る こ と で
高 収 率 、 高 立 体 選 択 的 に 進 行 す る こ と を 見 出 し た 。 高 い 選 択 性 が 発 現 し た 理 由 と し て 、C 2 – C 3位 に 存 在 す る 電 子 豊 富 な 二 重 結 合 の d i r e c t i n g e f f e c t が 考 え ら れ た 。 9 を 加 水 分 解 し て 得 た C 2 – C 3 位 に 二 重 結 合 の な い 9 ’を C r a b t r e e 触 媒 存 在 下 、水 素 添 加 条 件 に 付 し た が 、 反 応 は 全 く 進 行 し な か っ た 。 こ の 実 験 か ら 9 の 立 体 選 択 的 還 元 が 分 子 内 二 重 結 合 の d i r e c t i n g e f f e c t に よ り 促 進 さ れ る こ と が 示 唆 さ れ た 。
1 0 を 3 工 程 で 1 1 へ と 変 換 後 、C 4 位 の ア リ ル 位 を C o r e y の 条 件 下 酸 化 す る こ と で エ ノ ン 1 2 を 収 率 7 0％ で 得 た (S c h e m e 4) 。1 2 の ア セ チ ル 基 を 除 去 し 、 生 じ た 一 級 水 酸 基 の
ト リ フ ラ ー ト 化 に よ り 得 た 1 3 を ビ ニ ル 銅 試 薬 と カ ッ プ リ ン グ さ せ 、C 7 位 に ア
リ ル 基 を 有 す る 1 4 を 合 成 し た 。1 4 の C 5 位 、C 3 位 の ア リ ル 化 は 、 反 応 条 件 を 最 適 化 す る こ と に よ り 収 率 9 5 %（2 工 程 ） で 1 5 を 与 え た 。1 5 の C 1 位 側 鎖 を ベ ン ゾ イ ル 基 へ と 変 換 し 、1 6 を 得 た 。1 6 と イ ソ ブ テ ン と の ク ロ ス メ タ セ シ ス は 、 第 二 世 代 G r u b b s 触 媒 存 在 下 、 封 管 中 6 0 º C で 円 滑 に 進 行 し た 。 最 後 に L i C l を 用 い た 脱 メ チ ル 化 に よ り n e m o r o s o n e の 全 合 成 を 達 成 し た 。
第 ３ 章 で は g a r s u b e l l i n A の 全 合 成 に つ い て 述 べ る 。化 合 物 1 4 の C 1 位 に プ レ ニ ル 基 を 導 入 し 、 化 合 物 1 7 を 得 た
( S c h e m e 5 )。 次 に 、 プ レ ニ ル 基 の 化 学 選 択 的 な エ ポ キ シ 化 に よ り 1 8 を 得 た 。 得 ら れ た エ ポ キ シ ド の ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 は 1 . 5：1 で あ っ た 。 1 8 を T M S C l と 反 応 さ せ る と 、 脱 メ チ ル 化 と 続 く 分 子 内 環 化 反 応 が 一 挙
MeO
O OTIPS
H OAc
4
MeO
O OTIPS
H OAc
O 4
MeO
O OTIPS
H OTf
O 10
11 12 13
1) DIBAL 2) Ac2O 3) DMP 81%
(3 steps)
TBHP Cs2CO3 Pd(OH)2 / C
70%
MeO
O OTIPS
O H 5 1) K2CO3
2) Tf2O (vinyl)2Cu(CN)Li2
74% (3 steps)
14
MeO
O OTIPS
H
MeO O
H O Ph 1) allyl bromide
LTMP 2) allyl Bromide LTMP (2-Th)Cu(CN)Li 95% (2 steps)
1) TBAF 2) DMP 3) PhMgBr 4) DMP 80%
(4 steps)
O O
15 16
1) isobutene Grubbs II 60 ºC 2) LiCl, DMSO 91% (2 steps)
O O
O
HO Ph
nemorosone Scheme 4.
H
3 7
1 1
MeO
O OTIPS
O
MeO
O OTIPS
O
MeO
O OTIPS
O O
O
O OTIPS
O OH
H
O
O O
O OH
H
O
O O
O OH
H cross
metathesis quant.
garsubellin A prenyl bromide
LTMP 63%
mCPBA
1 1
14
17 18
19 20
3 3
6 6
8 8
TMSCl 35%
(2 steps) Scheme 5
steps
H H H
H H H
OTIPS MeO
OMeO N2 OTIPS
MeO
OMeO Me3Al, then
3-nitrobenzaldehyde 85%
CF3CO2CH2CF3 LHMDS, then p-NO2PhSO2N3, 85%
6 1
4
[CuOTf]2•PhMe (2 mol%)
4 mol%
toluene, rt
N N
O O
MeO OMe
OTIPS
O 8
2
1) MeI, t-BuOK then, 2N HCl 58% (2 steps) or 1) allyliodide, KHMDS 2) MeI, KHMDS, then 2N HCl 88% (3 steps)
MeO O
R OTIPS
O 7 (R = Me) 8 (R = allyl)
1) Comins reagent KHMDS 2) CO, Pd(OAc)2 DPPF, Et3N, MeOH 81% (2 steps)
MeO
O OTIPS
CO2Me 6 7
MeO O
CO2Me OTIPS
H H H2, Crabtree's catalyst
97% 7
9 10
p-TsOH•H2O acetone, rt, 48 h
33%
H2, Crabtree's catalyst
No Reactions 9
O
O OTIPS
CO2Me 6 7 9'
2 3
MeO
O OTIPS
CO2Me 67 2 3
Ir Scheme 3.
No. 3
に 進 行 し 、g a r s u b e l l i n A が 有 す る T H F 環 を 生 成 し た 。 こ の と き 、C 3 位 に 望 み の 立 体 配 置 を 有 す る 1 9 の み が 生 成 す る こ と が 明 ら か に な っ た 。 そ の 後 、1 9 は C 6 位 の ア リ ル 化 、続 く C 8 位 側 鎖 の 構 築 に よ り 化 合 物 2 0 へ と 変 換 し た 。2 0 は 第 二 世 代 G r u b b s 触 媒 存 在 下 、 イ ソ ブ テ ン と の ク ロ ス メ タ セ シ ス を 行 う こ と で 定 量 的 に g a r s u b e l l i n A に 変 換 す る こ と が で き た 。
第 4 章 で は h y p e r f o r i n の 全 合 成 に つ い て 述 べ る 。 先 に 合 成 し た 8 の 化 学 お よ び 、 位 置 選 択 的 な ヒ ド ロ ホ ウ 素 化 を 行 い 、 生 じ た 水 酸 基 を T B S 基 で 保 護 す る こ と で 化 合 物 2 1 を 得 た (S c h e m e 6) 。 そ の 後 、S c h e m e 4 と 同 様 の 変 換 に よ り 、2 1 か ら 2 2 を 得 た 。 次 に h y p e r f o r i n が 有 す る C 7 , C 8 位 の プ レ ニ ル 基 、 ホ モ プ レ ニ ル 基 を 構 築 す る た め に 、2 2 の C 7 , C 8 位 側 鎖 を そ れ ぞ れ ア リ ル 基 、 ブ テ ニ ル 基 へ と 変 換 す る こ と に し た 。 な ぜ な ら 、 イ ソ ブ テ ン と の ク ロ ス メ タ セ シ ス を 行 う こ と で そ れ ぞ れ の 側 鎖 を 目 的 と す る プ レ ニ ル 基 、 ホ モ プ レ ニ ル 基 へ 一 挙 に 変 換 で き る こ と が 期 待 さ れ た た め で あ る 。ま ず 、2 2 の C 8 位 側 鎖 は T B S 基 の 除 去 、D e s s – M a r t i n 酸 化 、W i t t i g 反 応 の 3 工 程 に よ り ブ テ ニ ル 基 へ と 変 換 し た 。 次 に 、2 3 は ア セ チ ル 基 の 除 去 、
D e s s – M a r t i n 酸 化 、W i t t i g 反 応 に よ り 2 4 へ 変 換 後 、 P T S A に よ る 側 鎖 の メ ト キ シ ア ル ケ ン の 選 択 的 な 加 水 分 解 、続 く W i t t i g 反 応 に よ り C 7 位 の ア リ ル 基 を 構 築
し 、2 5 を 得 る こ と に 成 功 し た 。2 5 は 数 工 程 の 変 換 に よ り ア ル デ ヒ ド 2 6 へ 導 い た 。 続 く イ ソ プ ロ ピ ル 基 の 導 入 で は 副 反 応 と し て カ ル ボ ニ ル 基 の 還 元 が 懸 念 さ れ た が 、C e C l3• 2 L i C l 存 在 下 、G r i g n a r d 試 薬 を 用 い る と ア ル デ ヒ ド へ の 付 加 反 応 が 問 題 な く 進 行 す る こ と を 見 出 し た 。 得 ら れ た 2 7 の D e s s – M a r t i n 酸 化 に よ り 2 8 を 得 た 。2 8 と イ ソ ブ テ ン の ク ロ ス メ タ セ シ ス を 第 二 世 代 G r u b b s 触 媒 存 在 下 、封 管 中 1 2 0 º C で 行 う こ と に よ り 、 高 収 率 で 2 9 を 得 る こ と が で き た 。 最 後 に 2 9 の L i C l を 用 い た 脱 メ チ ル 化 を 行 う こ と で 、h y p e r f o r i n の 全 合 成 を 達 成 し た 。
第 5 章 で は 、P P A P 類 の 不 斉 全 合 成 研 究 に つ い て 述 べ て い る 。α-ジ ア ゾ ケ ト ン 1 の 触 媒 的 不 斉 分 子 内 シ ク ロ プ ロ パ ン 化 反 応 は 、低 い e e の 生 成 物 を 与 え た た め 、対 応 す る α-ジ ア ゾ-β-ケ ト ス ル ホ ン を 用 い た 検 討 を 行 っ た 。そ の 結 果 、生 成 物 は シ ク ロ プ ロ パ ン 体 と そ の 開 環 体 の 混 合 物 と な り 、 開 環 体 を 収 率 6 2 %、9 3 % e e で 得 た 。 第 6 章 は 総 括 で あ り 、 本 研 究 を 通 じ て 明 ら か に な っ た 結 果 に つ い て 総 括 す る 。 第 7 章 は 実 験 項 で あ り 、 本 研 究 で 合 成 し た 化 合 物 の 実 験 方 法 に つ い て 述 べ る 。
1) CSA 2) DMP 3) Wittig 74% (3 steps) MeO
O
R OTIPS
H OAc
O
22 : R = (CH2)3OTBS 4
MeO
O OTIPS
H OAc
O
1) K2CO3 2) DMP 3) Wittig 73% (3 steps)
MeO
O OTIPS
H O OMe
MeO
O OTIPS
H 1) PTSA
2) Wittig 79% (2 steps)
O
23
24 25
7 MeO 8
O OTIPS
O OTBS
8
1) Sia2BH then H2O2, NaOH 2) TBSCl 70% (2 steps)
21 MeO
O OTIPS
O
MeO O
H H O
HO O
H O
hyperforin isobutene
Grubbs II 120 ºC
93%
O
O MeO
O
H O
O
26
MeO O
H O
O
28 MeO
O
H OH
O
iPrMgCl CeCl3•2LiCl
DMP 71%
(2 steps)
LiCl 62%
steps
steps
27 29
Scheme 6.
7 8 7
8
No. 1
早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書
氏 名 上森 理弘 印
（2013 年 2 月 現在）
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
論文 講演
○‘‘Stereoselective Total Synthesis of Nemorosone’’
J. Org. Chem. 2012, 77, 5098-5107 Uwamori, M.; Saito, A.; Nakada, M.
◯‘‘Stereoselective Total Synthesis of Garsubellin A’’
J. Antibiot. (Accepted) Uwamori, M.; Nakada, M.
○‘‘Stereoselective Total Synthesis of (±)-Hyperforin via Intramolecular Cyclopropanation’’
Tetrahedron Lett. (Accepted) Uwamori, M.; Nakada, M.
‘‘Synthetic Studies on Hyperforin’’
The 5st Global COE International Symposium on ‘’Practical Chemical Wisdom.
Tokyo, January, 2011, P13
Masahiro Uwamori; Aya Saito; Masahisa Nakada
‘‘Synthetic Studies on Hyperforin’’
The 2nd symposium on Chiral Science & Technology: Mesochemistry & Chemical Wisdom. Tokyo, March, 2011, P20
Masahiro Uwamori; Aya Saito; Masahisa Nakada
「Nemorosoneの全合成」
第37回反応と合成の進歩シンポジウム、徳島、2011年11月、2O-08 上森理弘、斎藤彩、阿部正人、中田雅久
「Nemorosoneの全合成」
第一回CSJ化学フェスタ、東京、2011年11月、P1-29 上森理弘、中田雅久
‘‘Total Synthesis of Nemorosone’’
The 6st Global COE International Symposium on ‘’Practical Chemical Wisdom.
Tokyo, December, 2011, P7
Masahiro Uwamori; Aya Saito; Masahito Abe; Masahisa Nakada
No. 2
早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書
氏 名 上森 理弘 印
（2013 年 2 月 現在）
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
講演 ‘‘Total Synthesis of Nemorosone’’
8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium. Tokyo, December, 2011, 1P-066
Masahiro Uwamori; Aya Saito; Masahito Abe; Masahisa Nakada
「PPAP類の全合成研究」
日本化学会第92回春季年会、東京、2012年3月、3E1-28 上森理弘、斎藤彩、中田雅久
「PPAP類共通骨格の構築に基づくnemorosone,hyperforinの全合成」
第54回天然有機化合物討論会、東京、2012年9月，O-31 上森理弘、斎藤彩、中田雅久
