移 移植 関す 実験的研究 肝細胞 植 肝組織片

金沢大学 十 全 医学 会 雑誌 第9 6巻 第

⁴

号 7 3 9−^{7 5 5} く1 98 71

肝 細 胞移植

，

肝 組 織 片移植^に関 す^る実 験 的 研 究

金 沢大学 医 学 部 外科 学 第^叫 誇座 く主_任

こ

岩 喬 鍬 掛

魚 津 幸 蔵

く昭和

^{6 2}

年

⁷

月

1 8

日受 付I

7 3 9

肝細 胞 同種 移植

^に

際し， 遊 離肝 細 胞の生者

^に

適した臓 器の決 定，肝 細 胞移 植を助長す る薬剤の検 討，

肝切除範 囲か ら み た移 植 肝細 胞の増殖^を検 討し た．

一方， 脾 臓 内

^に

肝組 織 片を移 槽し た際

^の

生 者状 況， 急 性 期

^{に お}

^{け る そ の}機能， お よ び急 性 肝 不 全

^に

際し肝 機 能の補助が可 能

で

あ る か を検 討し た^． 雄 性W i

s t a r

系 ラ

ッ

トく25 0 ^へ3 0 0

g

l を使 用し た． 肝 細 胞遊 離

^の

方法は B

e r r y

皮 F

^r

i

e n

d

の

変 法

^に

従

^っ

た． 肝 組 織片作 成

の

方 法は切 除肝を速や か

^に

細 切し 1

^m m

³ 角 程 度と し た． 移植 方法は肝細 胞，肝 組織 片 共

^に

2 7 G の カ テ^ー テ

ル

針の外 套を用

^い

て脾 臓を直接 穿 刺す る

こ

と

に

よ り， 約30 0

m m

³ を注入 し た^． 肝細 胞 同種 移 植

^に つ い

て脾 内， 膵 内， 腹 膜 内， 胃壁 内に遊 離 肝 細胞を移 植し た が， 脾 内

^{で の}

み肝 細 胞の生 者が可能で， 3週 間後に は 数個の細 胞 集 団， 6 カ月

^に

は肝 細 胞 索を有す る細 胞 集 団を認め た． 肝 細 胞移 植

の

増 殖を促 進す る薬剤と し て イ

^{ン ス}

リ

ン

_， グ

^ル

カ

ゴ ン

を使用 し肝 細胞と混 合^{し て}注入 し た場 合増 殖が著 明であ

っ

た． ま た， 宿 主

^の

肝 をあら か じ め大 量

^に

切 除し て お

^い

た方が， 脾 内移植 肝 細胞

の

増殖は著明

で

あ

っ

た^． 肝組 織 片 同種 移植

^{に つ}

い て

， 牌 内

^に

移 植さ れ た肝 組織 片は， 小 集 団を形成す る が徐

^{々 に}

変 性し約1 カ月

^で

消 失し た． しか し残 存 肝細 胞群が脾 内赤 色髄

^に

散 在し約1 2 カ月以降 細 胞集 団を再 構築し た． 生存 及^び解 毒機 能を見る た め，肝 胆 道排 泄

^ス

キ

ャ ン

で使 用さ れ る．

9 9 mT

c

⁻d i

e t

h

_y

l⁻I D A を用

^い

て，

マ

ク

^ロ

オ ^ー ト ラ ジ オグラ

フ イ

を施 行し た^． 牌

内移 植 片の異 化度 測 定

^に

よ る相対 的 放 射 能か ら み る と， 移植 後早 期

^に

は移 植細 胞 群は， 2 0％^旬5 0％が生 存 し， 解 毒機 能を営む事を確 認し た． ま た， 移 植 後1 日目， 7 日目の比較に

^{お い}

て は肝 組 織 片

の

解 毒 機能 活 性率

^に

有意 差は な

か っ

た． 肝組 織 片移 植

^に

行

^い

四塩化 炭 素を投 与

^に

よ る肝 不 全を作成し

マ

ク

ロ

オ ^ー ト ラ ジ オ グ ラ

フ イ

を施 行し た^． そ の結 果， 宿 主 肝

^お

よ び移植 片

^の

相 対 的放 射 能は， 非肝 不 全の群

に

比

^べ

有 意

に

高 値を 示 し た． 即ち， 四 塩化 炭 素 投与下 で は肝 細 胞 群

^の

非 特異 的な解 毒機 能の活性 化が 示唆さ れ た． 肝組 織 片移 植 後

^に

四塩化 炭 素^を投 与し急性 肝^不全を作 成し た が， 移 植 群の生 存 率^が有 意

^に

上昇し た． 以上 の成 績 か ら肝 細胞 移 植で は移 植細 胞が脾臓 内

で の

み生者し， 移 植 時

の

イ

^{ン ス}

リ

^ン

， グ

^ル

カゴ

ン の

混合と大 量肝 切 除

^に

よ り移 植 肝細 胞

^の

増殖 促 進を認め た． 肝組 織 片移 植

^で

は移 植組 織 片が解 毒機 能を営な み， 薬 剤性

^の

急 性肝 不 全の救 命

に

有 効

で

ある と の知見を得た．

K

e

y

^{w o r}

d

^s

肝 細 胞 移 植， 肝 組 織 片移 植， 肝 再 生 因 子^{， M}

a c r o a u

t

o r a

di

o

g

^{r a}

ph_y， 急 性 肝 不 全

肝不全

^に

至 る疾 患

に

対し欧 米で は積 極 的

に

肝 臓 器移 植が行わ れ て

^い

る． 1 9 5 5 年， 実験 的 異 所 性肝 移 植が初 め て W

e

l

c

b

に

よ り報 告さ れ た

^り

． 臨 床 例

^で

は 1 9 6 3年

S

t a r z

l ら

に

よ り初め て同所 性 移 植が行わ れ た

^封

． 以後

20 年余り が経 過し た が 2 0 00例以 上

の

肝 臓 器 移 植 手 術が行わ れ て

い

る³

^I

^． 最近

で

は C

y c

l

o s p o r

i

n

A の使用

に

よ り生存 率の改善が認め ら れ る も の

の

， 原疾 患の再 燃や免疫の問題の た め当初 期 待さ れ た ほ ど

^の

の成績を 得る

に い

た^っ て

^い

な

^い

状 態である． 肝を異 所性

^に

再 構 築し， 慢性 期

^の

肝機 能 補 助を目 標と し た肝 細胞 移 植

の

実 用性

^{に つ い}

て検 討す る た め

に

本研 究が行わ れ た． 病 理組 織 学 的 変化， イ

^{ン ス}

リ

^ン

， グ

^ル

カ

^{ゴ ン}

と

^い っ

た薬 A b b

r e v

i

a

ti

_{o n s こ} ^{9 9}

^m T

c

⁻d i

e

th_yl⁻I D A

，

9

9

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c

⁻N ⁻く² ，6⁻d i

e

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ti

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i

n

th

e s

pl

e e n

ニB G， B

a c

k _g

r o u n

d．

7 4 0

剤を混入 し た場 合の影 響， あ る

^い

宿主 の肝切 除が移 植 肝細 胞

^{に い}

か な る影響を与え る か を検 討し た．

肝は再 生 力旺盛な臓 器であり， 広範な損傷を被

^っ

て も ^ー定期 間 肝機 能の補 助が可 能で あ れば再 生^が期待で き る．

こ

の期 間， 解 毒 機 能を補 助す る目的で 血焚 交換 や人工臓 器が臨 床 的

^に

用

^い

ら れ て

^い

る が そ の使用

に

は 限界が あ る^． 本 研 究で は肝悪性腫瘍 等

^に

よ る肝 大 量切 除や劇 症 肝 炎， 亜急性 肝 炎な ど を念 頭

^に

置き， 急 性肝 不 全

^に

対し肝細 胞が再生す る迄

の

救 命 的補 助 手 段と し て脾 内肝 組 織 片移 植を行

^い

， 病理組 織 学 的な変 化， 移 植 肝 組 織 片

^の

機能お よ び生存 率改 善の可 能 性を検 討し

た^．

材料

^お

よ び方 法 1 ． 実 験動 物

Cl

o s e

d

c o

l

o n y の

雄 性W i

s t a r

系ラ

ッ

トく静 岡実 験 動 物 農 業協 同 組合よ り 入手ンく体 重2 5 0

g

^句3 00

g

うを使 用し た^．

工工^． 実験 方法 1 ^． 肝 細胞 濾 液

^の

調 整

6 時 間の 絶 食 後S

o

d i

u m p e n t o

b

a r

b i

t a

l くA B B O T T L A B O R A T O R Y 社製1 4 0

m g

lk

g

を腹腔 内投 与した． 上腹 部正中切 開

^に

て開 腹し， 門脈， 肝 動 脈の結 染を行わず

に

素早 く肝 全 摘し， 鉄

^で

細 切し た．

細 切 後た だ ち に 0 ^．0 5％

c o

ll

a g e n a s e

くS i

g m a

l型l 添 加 C

a

^{＋ ＋}，M

g

^{＋ ＋}無添 加^ハ

^ン

ク

ス

液 中

^に

て i

n c u

b

a t e

し， 2 0 分後

^に

三重カ ^ーゼ で濾過， 肝 細 胞 濾液と し た．T

r y p ^{a n}

bl

u e

を用

^い

肝 細 胞 生 存 率の検 索を行

っ

た． 生存 率は 8 5％ 前後であ

^っ

た． 1匹の ラ

ッ

ト よ り約1 0^8へ1 0⁹個の 肝 細 胞が得ら れ， そ の内， 約1

^X

lO⁶ 個^ル1 0⁷ 個 く細胞 演 液0^．3

m

11 を注入用 液と し た^．

2 ^． 肝 組 織 片の調 整

6時 間の絶 食 後S

o

di

u m p e n t o

b

a r

b i

t a

1 4 0

m g

lk

_g

を腹 腔 内 投与し た^．上腹 部正中切 開

^に

て開腹，H i

g

gi

n s

^，

A

n

d

^{e r s o n}

の方 法

^に

従

^い

⁴

¹

肝 左 外 側 葉， 中 葉 切 除 く約

6 8％ン を行^った． 摘 山さ れ た肝を鉄

に

て締 切し径 約1

m m

前後と し た^． 締切 肝の内， 液 状

^の

部 分を取り直ち

に

T

r y p ^{a n}

bl

u e

を 用

い

て染 色し肝 細 胞の生 存 率の検 索を行

っ

た． 生存 率^は平均9 8％であ

っ

た． ま た細 胞 密 度は計算上 4^．O

^X

l O⁴ 個ノ

m m

³と な^った⁴

^糊

． 開腹よ り肝 組 織 片作 成ま

で の

時 間は平 均1 0分で あ

っ

た^．肝 組 織 片 3 0 0

m m

³ く1．2

X l

O⁷個う を注 入用 組 織 片と し た．

3 ^． 移 植 方 法

肝 細 胞 移植で は 2 7 G カ テ^ー テ

^ル

針

の

外 套を 用

^い

て 肝 細 胞 濾 液0．3

m

l脾 実 質 内

に

直 接 注入 し同 種 移 植し た^．

肝 組 織 片移 植で は肺 門 部で ^一時 血 流を遮 断し た^． 牌

臓 下 極 被 膜の ^一 部

^に

割を加え 上極 方 向

^に

向け

て

27 G

ペ ニ

ュウ ラ針を挿入， 内簡を抜 去 後

^に

肝 組 織 移 植片を 3 0 0

m m

³ く約

¹

^．2

X

l O⁷個う 注入 し同種 移 植し た^．

4 ^． 肝 細 胞 移植

^に

関す る実 験

11 実 験¹

^ニ

肝細 胞 移 植

に

は ど の臓 器が

ふ

さ わ し

い

か検討し た^．

脾 内 移 植 群 くA 群， 9 匹う， 膵 内 移 植 群 くB群， 9 匹う，腹 腔 内 移植 群 くC群，9 匹ン，胃壁 内移 植 群 の 群，

9匹う を作 成し た． 移 植後1週 間， 3週 間， 6 カ月

^に

各 群

^お

の お の 3 匹ず

^{つ エ}

テ^ー テ

ル

を使用 し て犠死 せ し め， 組 織 学 的検 索を行

っ

た． 染 色は H E 染 免， P A S 染 免， 塗 銀 染 色と し た^．

2う 実験2

^ニ

移 植肝 細 胞の膵ホ

ル モ ン に

よ る影響を 検 討し た^．

肝 細 胞 潰液0^．3

m

l

に r e g u

l

a r

i

n s u

li

n

O^．5 単 位を添 加し脾 内

^に

移植し た群 くE 群， 8 匹ン， 同様

^に

肝細胞 濾

液0．3

^m

l にgl

^{u c a} g ^{o n}

O．2国際 単 位を添加し牌内

^に

移

植し た群 くF群， 8 匹う， 対照 と し て， 肝細 胞 移植

の

み 行

っ

た群 く実 験1

の

A 群ンを作 成し た． E，F，A 群と も 移植 後6 カ月

^に

組 織学 的検 索を行

っ

た． 染 免は H E 染 色，P A S 染 色と し た． ま た， 肺 臓割 面の肉 眼所 見か ら 白 色

^に

変 化し た部 分が生 者し た肝細 胞 群

^に

^一致し た た め， そ の面 積を ト

^レ

^ー

^ス

紙を 用

い

て測定し割 面

^に

お け る割 合を概 算し た．

3う 実 験3

^こ

肝切 除 範 囲

^に

よ る脾 内移 植 肝 細胞

^の

生 者 状 態を検 討し た^．

H i

_g

gi

^{n s}

^{−An d}

^{e r s o n}

^の方 法⁴

¹ に

よ り， 尾 状葉の みく切 除 率 約1 0％うを切除し た後， 直ち

に

肝 細 胞 濾 液0^．3

m

l を牌 内

^に

注入移 植し た群 くG 群， 8 匹う， 尾 状 葉

＋

右外 側 葉 く切 除 率3 0％つを切 除し， 同様

^に

注入 し た群 くH 群， 8 匹う， 尾 状 葉＋右 外 側 葉

^＋

左 外 側 諸 く切除 率 6 0％うを切 除し， 同様

^に

注入 し た群 く王群， 8 匹う， そ し て， 尾状 葉

^＋

右 外側 葉

^＋

中 葉 く切除 率70％I を切除 し同様

^に

注入 し た群 くJ 群^， 8 匹うを作 成し た^． 移植後 6 カ月で犠 死せ し め， 牌 臓

^の

組織 学 的 検 索を行

^っ

た．

染 色は H E染 色と し た^． ま た， 脾臓 割 面

^の

白 色

^に

変化 し た最 大 面 積を概 算し た．

5 ． 肝 組 織 片 移植

^に

関す る実 験

1

う 実験

^{4 こ}

移植 肝 組 織 片

^の

病理組織 学 的 変 化を検 討し た．

中 葉

^＋

左外 側 葉 く切 除 率6 8％ 川千切 除を行^った移植 ラ

ッ

ト 4 0 匹 を作 成し た^． 移植 後

¹

日， 1 週間， 2週 間，

3 週 間， 1 カ月， 4 カ月， 8 カ月， 1 2 カ月 目

に

各5 匹 ず

つ エ

^ー テ

ル

を使用 し て屠 粗 牌 臓^を摘 出し B E 染 色， P A S 染 色を行

^い

組 織 学 的検 討を行^った．

21 実 験5

ニ

移植 肝 組 織 片

^の

急 性 期

^{に お}

け る解 毒機 能を検 討し た．

肝 細 胞， 肝 組織 片 移植^の研究

中葉

^＋

左 外側 葉 く切 除率6 8％I 肝 切 除を行

^い

脾 内

へ

肝組 織 片を移植し た群 くE 群，2 0 匹1，対 照と し て非特 異的な ア イ ソ ト^ープ集 積を見る た め肝 切 除を行わず大 隠 軌 皮下 脂肪を混 合し牌 内

^へ

移 植し た群 くL 群， 1 0 匹h ま た，肝 切 除の み行

^い

移植し な

^い

群 くM 群，5 匹1 を作成し た． ま た， 無 処 置の群 くN 群， 5 匹I を設定 し た． N 群，移 植1 日後の K 群

¹

0 匹， 移植1 日後の L 群5 匹， 肝 切 除1 日後の M 群5 匹 を用

^い

て， ま た， 移 植7 日後の K 群

1

0 匹， 移 植7 日後の L 群5 匹 を 用

^い

て肝細 胞

^に

選 択 性が高く臨床 的

^に

も肝 胆 道 排泄

^ス

キ

ャ ン

で使 用さ れ て

い

る^{9 9 m}T

c

⁻N⁻く2，6⁻d i

e t

h

y

l

p

h

e n y

l^．

c a r

b

a m o y

l

m e t

h

y

lトi mi

n o

d i

a c e t

i

c a c

id く^{9 9 m}T

c

^．

di

^{e t}

h

y

H D A1⁶

¹

⁷

¹

くA

m e r s

h

a m

社 製， U ^．S^．A^．1 各2

m

Ci を大腿静脈よ り静注し た． 注射5 分後に屠 殺， 開腹し 脾臓，肝 臓を摘 出し た． 両刃 カ ミ ソ リ くF

e a t

h

e r

社 製1 2枚 間

^に

厚さ 1

m m

の プ

^{レ パ}

ラ^ー ト を挟ん だ カ

ッ

タ ^ー を作 成し牌 臓を長 軸

^に

切 断し た． ま た肝 臓の ^一 部 を切り 1

^{m m}

厚

^の

切 片を作 成し た． 作 成した切 片^{を プ}

レ パ

ラ ^ー ト上

に

置き そ の 上 を

^ル

ミ ラ^ー膜 く6

_〆 m

_，東 洋

レ

^ー

ヨ ン

社 製ぅで覆

^っ

た． X 線

フ イ ル ム

くサ ク ラ メ デ

ィ

カ

^ル

X 線

フ イ ル ム

_，A タ イ プフに て 24 時 間 露光し

マ

ク

^ロ

オ ^ー ト ラ ジ オ グ ラ

フ イ

を施 行し た^． ま た，

S

a

k

u r a

D

e n s

i

t o m e t e r

P D S 1 5 くア

^バ

^ー チ

ャ

^ー は 5 0

^X

50

_F E m

l

に

よ り 異化度を測 定し S

a

k

u r a

M

u

l

t

i⁻P

e n r e

⁻

c o r

d

e r

を 用

^{い て}

記 録し た^．

な お 黒化 度と^{9 9 m}T

c

⁻d i

e t

h

y

l⁻I D A の臓 器 集 積 率と は 必ずし も直 線 関係

^に

限る と は限ら な

^い

の で， 定量 化^の た め

に

は相対 的黒化 度 標 準 曲線を作 成す る必 要があ る． そ

こ

で 4

c m

² の濾 紙 く東 洋 濾 紙 社 製， T O Y O F I L T E R P A P E Rl

^に

各0．5， 1．0， 2．0， 4．O

_J

LCil

m

l の^{9 9 m}T

c

⁻d i

e t

h

y

l⁻I D A 希 釈 液，各0^．1

m

l を滴下， 風 乾後

に

試料と同じ X 線

フ イ ル ム

に 2 4 時 間 密着^{さ せ て，}

オ^ー ト ラ ジ オグラ

ム

を作 成し た． そ れ ぞ れ

の

異化 度を 測定し相 対 的異化度 標 準 曲線を作成し た^．

31 実 験6

ニ

薬剤

^に

よ る急性 肝 障害 状 態で牌 内移植 肝組織 片 機能を検討し た．

肝切除を行わず，肝 組 織 片移 植し た ラ

ッ

ト 2 0 匹を作 成し た^． 移 植1 日後， 四塩 化炭 素 く和光 純 薬工業社 製I l

m

llk

_g

く0 群， 1 0 匹l， 1^．5

m

llk

g

くP 群，1 0 匹H 各 オ リ^ー ブ油

^に

て 2 倍

^に

希 釈ンを腹 腔 内投 与し急性の肝 障害状態を作 成し た

^引

． ま た，対 象 群と し

て

肝 組織 片移 植を行わず

^に

四塩 化 炭 素1

m

lノk

g

を腹 腔 内投 与し た 群 くQ 群， 1 0 匹うを作 成し た． 四塩 化 炭 素投 与2 4 時間 後， 7 日後， 各 群5 匹

に

対し^{9 9 m}T

c

⁻di

e

th

y

l⁻I D A 各2

m

C i を大腿 静脈よ り静 注し， 実験5 と同様な方 法で

^マ

ク

ロ

オ^ー ト ラ ジ オ グ ラ

フ イ

を施行^し異 化 度の測 定か ら 相対的 放射 能を求め た^．

7 4 1

4I 実験7

^ニ

肝組 織 片 移植 後

^に

大 量肝 切 除を行

^い

移 植に よ り生轟率の改 善が得ら れ る か否か を検 討し た．

肝 切 除を行わず 肝 組 織 片 移 植の み を行

っ

た ラ

ッ

ト 4 0 匹 を作 成し た． 24 時 間 後， 再 度 開 腹し H i

g

gi

^{m s}

⁻

A

n

d

e r s o n

の方 法⁴

¹ に

従

^い

， 肝 左 外 側 葉 切 除＋中 葉切

除＋右 外側 葉1ノ2切 除 く切 除率80％ユし た群 くR 群，

2 0 匹I， 肝 左 外 側 葉 切 除＋中 葉 切 除十右 外 側 葉 切 除 く切 除率9 0％うし た群 くS 艶 20 匹1 を作 成した． ま た，

対 照 群と し て移 植を行わず 肝 切 除錮％ くT 群， 2 0 匹1， 9 0％ くU 群，2 0 匹うを行

^っ

た群を作 成し た． 各群 共

^に

肝 切 除 後1 週 間経 過を観 察^し生 存数^を確 認し た．

5コ 実験8

^こ

肝 組 紺 片移植後に 四塩 化 炭素 投与

^に

よ る急 性肝 不 全を作 成し移 植に よ る生存 率の改 善が得ら れ る か を検 討し た．

肝 切 除を行わず肝 組 織 片 移 植を行

っ

た ラ

ッ

ト 4 5 匹 を作 成し た^． 24 時 間後に 四塩 化 炭 素1^．5

m

lノk

g

くオ リ ^ー ブ油

^に

て 2 倍希 釈う を腹 腔 内 投与し急性肝 不 全と し たくV 群， 4 5 匹I⁸

^I

． 対 照と し て 四塩 化 炭素^1．5

^m

^lノ k

g

の み を投与し た群 くW 群， 2 0 匹1 を作 成し た^． 四

塩 化 炭 素 投 与 後1 週 間 経過を観 察し生存 数を確 認し た．

6 ^． 統 計 処理 の方 法

実 験5 ， 6

に

お

^い

て脾 内 移植 肝細 胞^と宿 主 肝臓の相 対 的放 射 能は相 互

^に

C

o c

h

r a n

^．C

o x

法を 用

^い

て有 意 差 を検 討し た^． 実 験7 ， 8

に

お

い

て各 群の生 存 数は G

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法を用

^い

て有意差を検 討した．

成 績

L 肝細 胞 移植

^{に つ い} て

1 ． 実 験1

ニ

牌 内

^に

移 植さ れ た肝 細胞 くA 群I は 1 週 間 後

に

は赤 色髄 内

^に

散 在し て

い

た が， 3週 間後

^に

は 数 個の肝 細 胞 集 団を形成し た． 6 カ月後

に

は肝 細 胞 集 団は更

^に

大きくな り， 肝 細胞 索や中心静 脈を形成す る 例も認め ら れ た く図1， 2コ． 更

に こ

れ ら の P A S 染 免 で はグリ

コ

^ー ゲ

ン

顆粒が P A S 陽性と し て認め ら れ た く図3う． し か し，

こ

の よう

に

増 殖が進行す る^一 方， 他

の

部位

で

は肝 細 胞 質の空 胞化， 移植 肝細 胞 周 囲

に

リ

ン パ

球 浸潤な ど の像も認め ら れ た．

膵， 腹膜， 胃壁 内

に

移 植さ れ た肝 細胞 くB，C，D群う は 1週 間後の検 索

^に

お

い

て生 者が確 認さ れ な か

っ

た^．

2^． 実験2

こ

イ

ン ス

リ

ン

の影 響を み る た め A， E群 を 比較す る と， 移植 肝 細 胞の細胞 質^{お よ び}核

の

変 化

^に

特 徴 的な羞は認め ら れ な か

^っ

た^． しか し^， 脾 内

^{に お}

け る肝細 胞 占 拠 率の最 大 値は A 群で約1 0％

^に

対し E 群

で約4 0％

^で

あ

っ

た．

グリ カ ゴ

ン の

影響を み る た め A ， F 群を 比較し た が イ

^{ン ス}

リ

^ン

と同様， 細 胞 質お よ び核の変 化

^に

特 徴 的な

7

4

2 魚 津

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