脳梗塞ガイドライン
2013
part 2
2013年6月4日
慈恵
ICU勉強会
Guidelines for the Early Management of
Pa6ents With Acute Ischemic Stroke
2013
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脳卒中センターの設立
•
画像診断
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全身の支持療法と急性期合併症の治療
•
抗凝固療法
•
抗血小板療法
•
輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
•
脳神経保護
•
入院と一般的管理
•
急性脳神経合併症の治療
本日の内容
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脳卒中センターの設立
•
画像診断
•
全身の支持療法と急性期合併症の治療
•
抗凝固療法
•
抗血小板療法
•
輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
•
脳神経保護
•
入院と一般的管理
•
急性脳神経合併症の治療
脳卒中センターとは
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Primary stroke center (PSC)
2000年に米国Brain A>ack 連合によってその骨
格が示された。
•
Comprehensive stroke center (CSC)
2005年にPrimary Stroke Centerよりも高度な脳
卒中診療を行うことのできる中核的脳卒中セン
ターとして
Comprehensive stroke Centerの条件
を示された。
PSCとは
RecommendaDons for the establishment of primary stroke centers: Brain A>ack CoaliDon. JAMA. 2000;283:3102–3109. • 脳卒中チーム：脳卒中に精通した最低、医師1人と看護師1人、24時 間常に15分以内に診療開始できること。 • ケアーの手順書：特にrtPAには必須。 • 神経放射線：指示から撮像まで25分以内、20分以内に読影出来る事。 • 検査室：24時間一般検査と凝固検査、心電図検査が出来ること。 • 脳神経外科：外科的処置が必要な場合、2時間以内に脳神経外科が 治療開始できること。 • 初期の救命治療以降の脳卒中に特化したリハビリテーションを含む治 療ユニットがあること。 • 救急隊との連携 • 教育プログラム：一般市民に脳卒中の予防、診断、救命治療の受け 方を教育すること。 • 医療の質：患者データベースを持ち、常に治療と患者の転帰をモニ ターできること。
この条件に従って、非営利団体
JCAHOが全米で認証を行っている。
Primary Stroke Centerに最低限必
要とされるチームは脳卒中専門医
１名と看護師
1名であるとされ、リハ
スタッフを含む多職種の構成を必
須としていない。
CSCとは
Brain A>ack CoaliDon. RecommendaDons for comprehensive stroke centers: a consensus statement from the Brain A>ack CoaliDon. Stroke. 2005;36:1597–1616.
• (1)センター統括者、(2)神経内科医と脳外科医、(3)CEAを専 門とする脳外科医、(4)放射線科医、(5)脳血管治療医(6)救 命センターと連携のとれる救急医、(7)放射線技師、(8)脳卒 中ケアのトレーニングを受けた看護師、(9)Advanced PracDce Nurses(APNs)、(10)超音波技師、(11)リハビリテー ションを行う医師と理学療法士、(12)ソーシャルワーカーが いること • 最新の画像診断技術を備えていること • 最新の血管内治療がおこなえること • ICUや手術室などの特別なインフラや患者登録などのプロ グラムを備えていること
CSC
高度の医療技術の提供とともに
最新治療の研究を行うことの出
来るセンターとして位置づけら
れる。
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脳卒中センターの設立
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画像診断
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全身の支持療法と急性期合併症の治療
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抗凝固療法
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抗血小板療法
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輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
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脳神経保護
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入院と一般的管理
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急性脳神経合併症の治療
画像診断で再開通療法が有効な患者
を同定できるか？
画像診断の進歩により、虚血性ペナンブラの有
無が治療適応を考える上で有用な指標となるか
様々な試験が行われてきた。
EPITHET
DEFUSE
DEDAS
DIAS 1 and 2
A Trial of Imaging SelecDon and Endovascular Treatment for Ischemic Stroke N Engl J Med 2013; 368:904-‐913 ・22施設、アメリカ、オープンラベルRCT。 ・rTPA後再開通の認められなかった患者127人。 ・8時間以内に血管内治療群 vs 標準治療群に割付け。
・Perfusion CT or MRIによるペナンブラの有無で層化。
・血管内治療：血栓回収療法
画像診断で再開通療法が有効な患者
を同定できるか？
画像評価
・ペナンブラパターンによる予後の変化はなかった。 ↓ ・画像評価によって血管内治療が有効な患者を同定できな かった。 今後も4.5時間というTime windowを超えた治療適応の検 討が続くと思われる。
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脳卒中センターの設立
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画像診断
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全身の支持療法と急性期合併症の治療
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抗凝固療法
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抗血小板療法
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輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
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脳神経保護
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入院と一般的全身管理
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急性脳神経合併症の治療
General Suppor6ve Care and Treatment of Acute Complica6ons
全身の支持療法と急性期合併症の治療
気道と呼吸管理 体温管理 血圧管理 輸液管理 血糖管理
脳梗塞と低酸素血症
脳梗塞後の低酸素血症の頻度は非常に高い。 片麻痺患者では63%に起こる。 夜間では、平均SpO2 93%以下が33%に、90%以下が6%. 原因：気道閉塞、低換気、誤嚥、無気肺、肺炎。 意識障害や脳幹機能不全があると咽頭機能不全、反射の消 失のためリスクが高い。 気道・呼吸管理体位とモニタリング
体位が与える影響として、酸素飽和度、脳灌流圧、MCA平 均血流速度、頭蓋内圧がある。 低酸素や重大な呼吸器合併症がある患者では、仰臥位よ り、頭高位のほうが酸素飽和度が高い。 酸素化が保たれる患者では、仰臥位の方が脳灌流の点で メリットがある。 気道・呼吸管理酸素投与
気道・呼吸管理 大規模、準ランダム化比較試験では入院後24時間nasal3L 投与群と無治療群では1年後の死亡率と、神経学的機能不 全に有意な差がなかった。(Stroke. 1999;30:2033–2037. ) 低酸素のない患者に対するルーチンな酸素投与の有効 性を示すデータがない。 AHAの心肺蘇生ガイドラインに基づき、酸素飽和度 >94% を推奨。高体温
体温管理 脳梗塞発症から1時間以内の高体温は1/3に認められる。 発症後の高体温は神経学的予後不良と関連する。おそらく、 代謝障害、神経伝達物質放出の増強、フリーラジカルの産 生増加によると考えられている。 解熱剤の投与や機械的に高体温を避ける事で予後が改善 するのではないかとの仮説がたてられ多くの研究がなされた。最近のメタアナライシスで高体温と短期死亡率の関係が
アップデートされた。（死亡率が２倍になる）Acta Neurol
Sulterらはアセトアミノフェンやアスピリンでの解熱に中等度成功したが、38℃以上 の患者は抵抗性であった。 Kasnerらは小規模RCTで3900mgのアセトアミノフェン投与で発熱患者の解熱に成功 したが、臨床的な有効性は見いだせなかった。 Dippelらはイブプロフェンなどとプラゼボを比較したが、24時間後の体温に有意な差 を認めなかった。 大規模ランダム化二重盲検試験(PAIS trial)が行われた. 解熱剤を投与したらどうか？
PAIS trial
The Paracetamol (Acetaminophen) In Stroke (PAIS) trial: a mulDcentre, randomised, placebo-‐controlled, phase III trial:Lancet Neurol. 2009;8:434–440.
・目的：アセトアミノフェンが発熱 を予防し、体温を下げる事で予後 を改善するかどうかを比較した。 ・研究：オランダ、多施設、RCT ・対象： 2002-‐2008年、1400人。 発症12時間以内の患者、 36−39℃の体温 ・介入：アセトアミノフェン6g/day vs プラセボ 3日間 エンドポイント：3ヶ月後のmRS
・治療を受けた群はプラセボ群に比 べて平均0.26℃低かった。
・全体としては3ヶ月後の予後改善は
・Post-‐Hoc analysisでは、 37-‐39℃の患者では、予後
の改善が認められた。
・全体では、合併症に有意な 差は認めなかった。
高体温のまとめ
体温管理 ・発症24時間の38℃以上の高体温は明らかに予後不良であ る。 ・現時点では、アセトアミノフェンによる解熱療法は37℃以上 の患者では、安全で有益な可能性がある。 ・高体温群を対象とした大規模な研究が望まれる。血圧管理
高血圧
139mmHg以上が77%、184mmHg以上が15% 理論上極端な高血圧や低血圧は病態を悪化させる。 理想的な血圧は科学的に証明されていない。 血圧と予後の関係を分析した研究では一貫した結果が得ら れていない。 3つの研究では血圧が低い方が予後が悪化。 2つの研究では血圧と予後に関係がない。 1つの研究では血圧が低い方が予後が良い。 これらの研究では、およそ半数が降圧薬を常用しているにも かかわらず、降圧治療がコントロールされていない。Nimodipine
A randomized, double-‐blind, placebo-‐controlled trial of nimodipine in acute
ischemic hemispheric stroke. Stroke. 1994;25:1348–1353.
Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 1994;4:204 –210.
デザイン：2重盲検RCT。フィンランド。 対象：発症から48時間以内、350人 介入：48時間以内にnimodipine 120mg/day 21日間 エンドポイント：12ヶ月後の死亡率と神経学的予後 結果： ニモジピン投与による血圧の低下で始めの1ヶ月、3ヶ月の死亡率が増加。12ヶ 月後では差がなし。治療群で収縮期と拡張期の有意な低下。 デザイン：2重盲検RCT。フィンランド。 対象：発症から24時間以内、295人 介入：24時間以内にプラセボ vs nimodipine 1mg/hr vs 2mg/hr エンドポイント：21日後の死亡率と神経学的予後 結果：拡張期血圧の低下と神経学的予後の悪化に相関が見られた。
Candesartan
The ACCESS Study: evaluaDon of Acute Candesartan CilexeDl Therapy in Stroke Survivors. Stroke. 2003;34:1699–1703. デザイン：2重盲検RCT。第2相試験。ドイツ。 対象：入院から6-‐24時間、>200/110 or 24-‐30時間180/105、 500人(342人で終了） 介入：24時間以内にプラセボ vs Candesartan4-‐16mgで24時 間で10-‐15%の降圧７日間 Primary endpoint：3ヶ月後の死亡と神経学的予後 結果：Primary endpointは差がなかったが、12ヶ月後の死亡
やイベントが治療群で少なかった。OR 0.475 (95% CI, 0.252 to 0.895).
The angiotensin-‐receptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST): a randomised, placebo-‐controlled, double-‐blind trial. Lancet. 2011;377:741–750.
デザイン：多施設、2重盲検RCT。第3相試験。北ヨーロッパ。 対象：発症30時間以内、収縮期血圧140以上の患者。 人数：2004人 介入：プラセボ vs Candesartan 4mg（day1）、8mg（day2）、 16mg(day3-‐7) Primary endpoint：6ヶ月後の死亡、血管イベント、6ヶ月後の mRS
SCAST試験
７日後の血圧 Candesartan vs プラセボ mean 147/82 vs 152/84 mmHg p<0·∙0001 6ヶ月後のイベント 120 events vs placebo 111 events
adjusted hazard raDo 1·∙09, 95% CI 0·∙84–1·∙41; p=0·∙52
6ヶ月後の機能予後
OR 1·∙17, 95% CI 1·∙00–1·∙38; p=0·∙048 [not significant at p≤0·∙025 level
むしろ治療群の方が悪い傾向
結局、大規模RCTでカンデサルタンの有効性は示せなかった。これまでの試験と併
せて行ったメタ解析でも、カンデサルタン投与による複合心血管イベントの減少効 果はみられなかった。
Labetalol or Lisinopril
Controlling hypertension and hypotension immediately post-‐ stroke (CHHIPS): a randomised, placebo-‐controlled, double-‐blind pilot trial. Lancet Neurol. 2009;8:48– 56. デザイン：多施設、3群間2重盲検RCT。英国。 対象：発症36時間以内、収縮期血圧160以上の患者。出血 性脳梗塞も含む（15％) 人数：179人 介入：プラセボ vs Labetalol vs Lisinopril 14日間投与 Primary endpoint：2週間後の死亡と依存率(mRS>3)
3ヶ月後の死亡率が治療群で有意に低 かった。(9.7 vs 20.5, P=0.05) 治療群で収縮期/拡張期血圧が有意に 下がったが血圧低下は合併症とは関係 がなかった。 Primary endpointである2週間後の死亡 と依存状態に有意差はなかった。
常用薬（降圧薬）の継続投与
Effects of anDhypertensive treatment aoer acute stroke in the ConDnue or Stop Post-‐ Stroke AnDhypertensives CollaboraDve Study (COSSACS): a prospecDve, randomised, open, blinded-‐endpoint trial. Lancet Neurol. 2010;9:767–775.
この研究は両群に有意差がなかったため中止となったが、内 服薬継続の安全性を示した。
デザイン：多施設RCT。open, blinded-‐endpoint trial、英国。
対象：発症48時間以内の降圧薬常用者 人数：763人 介入：内服継続 vs 中断 Primary endpoint：2週間後の死亡と依存状態(mRS>3) 結果：2週間後、6ヶ月後の死亡と依存状態に差がなかった。合 併症にも有意な差がなかった。
血圧管理
高血圧のまとめ
脳梗塞の急性期の高血圧コントロールについては、その管 理の複雑性と不正確性から小規模のパイロットスタディが注 意深く行われている。 明確な基準を設けた大規模臨床試験が待たれる。 現時点では以前のガイドラインどおり、血圧が220/120以上 あるか、降圧によるメリットが大きいと考えられる特別な状況 以外での降圧療法は推奨されない。 再開通療法を行う予定がある場合は185/110以下にコント ロール、治療中、後は180/105以下。血圧管理
低血圧
急性期の脳梗塞では低血圧はまれである。 あるスタディでは930人の患者のうち収縮期血圧が100mmHg 以下であった症例は2.5%だけで、それらの低血圧の原因は 虚血性心疾患が原因であった。 またあるスタディでは11080人のIVrTPAを受けた患者では、低 血圧は0.6%だけであった。 低血圧が場合は、脳虚血以外の原因（不整脈、虚血性心疾 患、大動脈解離、ショックなど）検索が重要である。輸液管理
Hypovolemia
Hypovolemiaは避け、生食で補正する。心拍出量を減らす ような不整脈は治療する Hypovolemiaは低還流の原因となり虚血を増悪させる。血 液の高浸透圧と死亡率上昇の関係を示した研究もある。 Hypervolemiaも脳浮腫を増悪させるかも知れない。 また低張液も浮腫を増悪させるかもしれない。血糖管理
脳梗塞時の血糖値
低血糖はまれだが、脳卒中の鑑別として重要。 入院時の高血糖は40%に認められるとの報告がある。 高血糖と脳梗塞の予後に関する研究は多数あり、血糖が 高いと予後も悪い。 そこで入院後の血糖コントロールと予後に関する研究がな された。Glucose-‐potassium-‐insulin infusions in the management of post-‐stroke
hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-‐UK). Lancet Neurol. 2007;6:397–406. デザイン：多施設RCT。 Blinded-‐outcome assessment、英国。 対象：発症24時間以内、血糖 108–306 mg/dL(6-‐17 mmol/L) の患者 人数：933人 介入：24時間インスリンで血糖コントロールした群 vs 生食 群 Primary endpoint：90日後の死亡
GIST trial
入院からの24時間以内の血糖値の推移。 治療群で平均 0·∙57 mmol/L (10mg/dL) 低 い(95% CI 0·∙27–0·∙86; p<0·∙0001）。 全患者の入院時の血糖値。ほとん どが軽度から中等度の血糖上昇 だった。 90日後の死亡と機能的予後 ← 両群でアウトカムに 有意差なし。
この試験の問題点 ①早期に中止された。本来予定では2355人だった。 ②ほとんどが非糖尿病患者のため血糖値にそれほど 差がなかった。治療群で平均10 mg/dL低かっただけ。 ③治療プロトコール開始が遅かった。平均開始時間は 13時間だった。 血糖コントロールが有用ではない事にはならない。もっ と早期からの厳格な血糖コントロールは予後を改善する かもしれない。 早期介入のパイロット臨床試験が行われ、その有効性 と安全性が示された。 Stroke. 2008;39:384–389. Cerebrovasc Dis. 2006;22:116–122. Cerebrovasc Dis. 2009;27:167–175.
血糖管理
血糖管理のまとめ
現時点では、明確な治療目標のエビデンスはない。 血糖コントロールの労力、リスクベネフィットを考慮して、アメ リカ糖尿病学会が示す一般入院患者の血糖コントロール目標 の140-‐180 mg/dLを適用するのが妥当ではないかという結論。•
脳卒中センターの設立
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画像診断
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全身の支持療法と急性期合併症の治療
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抗凝固療法
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抗血小板療法
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輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
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脳神経保護
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入院と一般的管理
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急性脳神経合併症の治療
抗凝固薬の緊急投与の目的
(1) 神経学的症状増悪の抑制 (2) 早期再塞栓の予防 (3) 神経学的予後改善
抗凝固薬
An6coagulants
未分画ヘパリン
低分子ヘパリンとダナパロイド
後療法としての抗凝固療法
抗トロンビン薬
Efficacy and Safety of AnDcoagulant Treatment in Acute Cardioembolic Stroke A Meta-‐Analysis of Randomized Controlled Trials
Stroke. 2007;38:423-‐430. 7つのRCTのメタアナライシス
心原性脳梗塞患者、ヘパリンによる抗凝固 VS プラセボorアスピリン 再発率、脳出血率、予後の比較
ヘパリン使用群で出血の リスクを増加させる。 ヘパリンを使用しても再発 率に有意差はない。 出血性梗塞 再発 ヘパリン VS プラセボorアスピリン
未分画ヘパリンで出血のリスクは増加するが、再発予防効果、
予後改善効果は認めれなかった。
さらに、出血に加えて、HITのリスクも増加するという報告もある。
AFを持つ脳梗塞患者でワーファリン 内服開始までの Heparin Bridge の安 全性を示す観察研究。 ヘパリン開始は入院後1.7日で開始さ れている。Heparin Bridge をしても出 血性合併症は増加しない。しかし、入 院期間は延びている。
IniDaDon of oral anDcoagulaDon aoer acute ischaemic stroke or transient isch-‐ aemic a>ack: Dming and complicaDons of overlapping heparin or con-‐
低分子ヘパリンおよびダナパロイド これらの急性期の投与に関する研究は多く行われてきたが、 再発や神経学的増悪の予防および予後の改善は認められて いない。 １つのサブグループ解析でのみ、主要血管のアテローム性動 脈硬化による脳梗塞の患者ではダナパロイドの再発予防効 果の可能性を示す。 静脈血栓症の予防効果は未分画ヘパリンよりも低分子ヘパリ ンの方が高い。
再開通療法の付加療法としての抗凝固薬 現時点では、NINDS trial に基づいて抗凝固薬や抗血小板薬 は禁忌である。 しかし、循環器内科医は冠動脈の再開通療法ではよく併用 されている。 PROACT studyではIA-‐rtPA後にヘパリン併用で再開通率と出 血のリスクの両方が増加した。 IV-‐rtPA後のヘパリン投与で出血が増加しなかった報告もあ る。 現時点では安全性と効果が確立していない。
抗トロンビン薬 抗トロンビン薬（アルガトロバン）の急性期の投与について、 安全性や有効性は確立されていない。 日本の脳卒中ガイドラインでは、1.5cmを超える脳梗塞に は48時間以内の投与がグレードBとして推奨されているが、 有効性を示すRCTがなく、十分なエビデンスはない。
抗凝固薬のまとめ
未分画ヘパリンや低分子ヘパリンの早期投与は出血のリ スクを増大させ、神経学的予後の改善効果や、再発リスク減 少効果（心原性梗塞を含む）は認められない。 再開通療法の追加療法としての抗凝固療法の効果は確立 されていない。 アルガトロバンの脳梗塞急性期投与の有効性は確立され ていない。
抗凝固薬
An6coagulants
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脳卒中センターの設立
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画像診断
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全身の支持療法と急性期合併症の治療
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抗凝固療法
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抗血小板療法
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輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
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脳神経保護
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入院と一般的管理
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急性脳神経合併症の治療
抗血小板薬 An6platelet Agents
経口投与
アスピリンは唯一急性期治療でその有効性が確立された薬剤である。 CASTとISTの結果より、発症48時間以内のアスピリン内服の再発予防効果が認め られた。 続いて、アスピリン＋ジピリダモールorクロピドグレル併用の有効性が検討された。 EARLY trial と FASTER trial。Early treatment with aspirin plus extended-‐ release dipyridamole for transient ischaemic a>ack or ischaemic stroke within 24 h of symptom onset (EARLY trial): a randomised, open-‐label, blinded-‐endpoint trial. Lancet Neurol. 2010;9:159–166.
EARLY trial デザイン：多施設RCT。 Open-‐label、ドイツ。 対象：NIHSS <20、血栓溶解療法を受けていない患者。 人数：543人 介入：24時間以内にアスピリン25mg+ジピリダモール200mg x 2/日 vs アスピリン 100mg /日（8日目よりジピリダモール追加） Primary endpoint：90日後のmRS 結果：両者に有意な差はなかった。
Fast assessment of stroke and transient ischaemic a>ack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007;6:961–969.
FASTER
デザイン：多施設、RCT、Factorial design、カナダ。
対象：TIA or minor stroke(NIHSS <4)、血栓溶解療法を受けていない患者。 人数：392人 介入：クロピドグレル vs プラセボ、とシンバスタチン vs プラセボ。全員アスピリン 81mg /日内服 Primary endpoint：90日後の再梗塞。 結果：Risk raDo 0.7,P=0.07)、有意差なし。 EARLYとFASTEの結果を合わせると再梗塞のリスク減少。
抗血小板薬 An6platelet Agents
経静脈投与
血小板glycoprotein IIb/IIIa 受容体インヒビター 現在Abciximab、EpDfibaDde、Tirofibanの３つの薬剤がある。 Abciximabは第Ⅲ相試験で出血の合併症が有益性を上回っ たため中断された。 Tirofibanの薬理学的なメリット。半減期が短く、中止後2時間 で血小板機能が回復する。 Tirofibanは第Ⅱ相試験で出血のリスクを増加させずに、死 亡率を下げた。 経静脈的アスピリン投与。再開通療法の開始から90分以内 に投与を開始した群で脳出血が、通常の２４時間以内の経 口投与群に比べて2倍以上増加した。
Early administraDon of aspirin in paDents treated with alteplase for acute ischaemic stroke: a randomised controlled trial. Lancet. 2012;380:731–737.
抗血小板薬
An6platelet Agents 抗血小板薬のまとめ 発症48時間以内のアスピリン投与はわずかであるが統計 学的に有意に死亡と不良転帰のリスクを改善する。 現段階では抗血小板薬の有効性に関するデータは限ら れている。
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脳卒中センターの設立
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画像診断
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全身の支持療法と急性期合併症の治療
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抗凝固療法
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抗血小板療法
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輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
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脳神経保護
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入院と一般的管理
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急性脳神経合併症の治療
輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
Volume Expansion, Vasodilators, and Induced Hyperten6on
昇圧
アルブミン治療
報告者 デザイン 対象 患者数 介入 結果 Rordrf (2001) 発症12時間以 内 13 フェニレフリン で200mmHg> 20%昇圧 7人でNIHSS score 改 善 Marzan (2004) 発症１３時間 以内 33 ノルエピネフリ ンで10%-‐20% 昇圧 9人でNIHSS score改 善 Hillis (2003) RCT 拡散−灌流ミス マッチのある 患者 15 昇圧 Day1-‐3でNIHSS scoreの有意な改善 Koenig
(2006) Report analysis Perfusion MRI後の患者 100 10%-‐20%昇圧 昇圧治療の有無で結果に差なし
Shah (2008) Report IA-‐rtPA後に部分再開通の患 者 3 180mmHg以下 で昇圧 合併症なく神経症状 改善 これまでの治療的昇圧に関する研究 昇圧 広範囲の虚血領域があり、再開通療法の適応がない患者や、血圧に依存して神経 学的症状の変化する患者には有益かもしれない。 短時間の試験的昇圧（30-‐60分）が患者選択に有効かもしれない。
アルブミン負荷
アルブミンの神経保護効果 ・内因性、外因性の酸化ストレスを軽減する。 ・血漿膠質浸透圧を維持。 ・虚血部位の微小血管の恒常性を維持。 経験モデル ・虚血部の浮腫を軽減。 ・虚血部の脳血流を維持。 ・虚血後血栓を減らす。 ・微小血管血流の維持。
The Albumin in Acute Stroke Part 1 Trial: an exploratory efficacy analysis. Stroke. 2011;42:1621–1625.
ALIAS
デザイン：多施設、RCT、カナダ。 対象：血栓溶解療法を受けている患者と受けていない患者。 人数：434人 介入：25% albmin を2 mg/kg 投与 Primary endpoint：90日後のmRS(0-‐1)。途中解析で、さらに安全性を重視し、うっ血性心不全を避け るため除外基準を追加した。そのため、この途中結果は
ALIAS trial part1として報告された。 結果：アルブミン投与群でPrimary outcomeが良い傾向。し かし有意差はない。 Part 2は2012年秋の途中解析後に中断され、結果は現在保 留状態。 ← 追加された除外基準 ・83歳以上 ・トロポニン上昇 ・入院中の発症
機械的脳血流増幅療法
Neuroflo device Extracorporeal counterpulsaDon ICAとMCAの拡張期血圧増幅効果が認 められ、急性期のパイロット試験が終了 し、現在再開通療法の適応のない患者 でRCTが進行中である。 2010年に多施設RCTが行わ れたが、神経改善効果が認 められなかった。
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脳卒中センターの設立
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画像診断
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全身の支持療法と急性期合併症の治療
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抗凝固療法
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抗血小板療法
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輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
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脳神経保護
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入院と一般的管理
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急性脳神経合併症の治療
脳神経保護
Neuroprotec6ve Agents
脳神経保護薬
低体温療法
近赤外線レーザー療法
脳保護薬
これまで1000以上の脳保護薬の報告があり、100を超える
臨床試験の報告がある。
STATR(Stroke Therapy Academic Industry Roundtable) criteriaに準じた研究が望まれている。 現時点では確固たるエビデンスの得られた脳保護薬はな い。 これまで検討された薬剤 カルシウム拮抗薬、N-‐methyl-‐D-‐asparate アンタゴニスト、 GABAアゴニスト、フリーラジカル関連薬、細胞膜保護薬（シ チコリン）、エリスロポエチン、細胞間接着因子阻害薬、好 中球抑制因子、繊維芽細胞成長因子
脳保護薬
現在検討中の薬剤 スタチン、HMG-‐CoAリダクターゼ、インターフェロンβ、アデノ シンA1受容体アゴニスト、NO合成阻害薬 現在第3相試験中のもの マグネシウムの早期投与低体温療法
現在、
classⅠのエビデンスを得る試験はまだない。
これまでの研究では、冷却マットでが使われており、
比較的減温がゆっくりであったり、シバリングの問題
があった。また重度の脳梗塞患者では復温時の脳圧
亢進も問題となる。
その他の未解決の問題
開始時期のタイミング、スピード、温度のレベルや期
間、復温のスピード。患者選択、血栓溶解療法や開
頭減圧術との併用、全身（冷却マット
or血管内）or 局
所（ヘルメット）
近赤外線レーザー療法
近赤外線（波長 808nm)はミトコンドリアの酵素活性を加 速させATP産生を増加させることによってペナンブラの組織 保護作用と神経回復促進作用を持つ。 動物モデルでは証明されている。 120人の患者で安全性と予後改善効果が示されたが。 660人を対象とした試験では、改善傾向が見られたものの 統計的に有意差がでなかった。現在患者選択基準を見直 して追加の研究が計画されている。•
脳卒中センターの設立
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画像診断
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全身の支持療法と急性期合併症の治療
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抗凝固療法
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抗血小板療法
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輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
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脳神経保護薬
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入院と一般的管理
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急性脳神経合併症の治療
入院と一般的な管理
Admission to the Hospital and General Acute Treatment (Aoer HospitalizaDon)
脳梗塞診療に特化したセンターの重要性
Get With The Guideline (GWTG-‐stroke)プログラム 早期リハビリの重要性 栄養管理（NGかPEGか？） PEとDVT予防 （感染予防、循環モニタリング）
AssociaDon between stroke center hospitalizaDon for acute ischemic stroke and mortality. JAMA. 2011;305:373–380. 目的：Stroke Centerとしてデザインされた施設とされてない施設で患者の予後に 関連するか デザイン：観察研究、アメリカ 対象：2005-‐2006年にニューヨーク州に入院した脳梗塞患者 人数：30947人 Primary Outcome:30日後の死亡 Primary outcome 脳梗塞に特化したセンターの有効性
病院間で消化管出血や心 筋梗塞の予後には有意差 がない。 30日の死亡率 10.1% vs 12.5% 血栓溶解療法の実施 4.8% vs 1.7% 脳梗塞に特化した施設は指示が標準化され、指示系統が強化さ れている事で、アドヒアランスが向上している。CSCに関する研究 報告もあり、同様に予後の改善がみられる。
Get With The Guideline (GWTG-‐stroke)プログラム AHA/ASAの提供する、脳梗塞患者の管理やデータ収集の ツール。 インターネット上で公開されている。 EBMに基づくケアチームのプロトコールに重点を置いている。 現在1500以上の施設で使用されている。 過去5年間で、2時間以内のIV-‐rTPA実施率が42.9%から72.8% に増加。その他、抗血栓療法、DVT予防、退院時の抗凝固療 法、禁煙、高コレステロール血症の治療などの実施率が向上。
全身管理の焦点は、亜急性期の合併症の予防に当てられる。 特化されたユニットで管理された場合、患者の63%が１つ以 上の合併症を生じる。 そのほとんどが、痛み、熱、脳梗塞の増悪、尿路感染である。 DVTやPEといった不動による合併症は特化されたユニットで は少ない。
A Very Early RehabilitaDon Trial for Stroke (AVERT)は早期のリ ハビリに関する大規模無作為比較試験であるがそのパイ
ロット試験で安全性と有効性が示された。
A Very Early RehabilitaDon Trial for Stroke (AVERT): phase II safety and feasibility.
Stroke. 2008;39:390–396.
早期リハビリの重要性
デザイン：２施設。RCT。オーストラリア。 対象：発症２４時間以内。症状の安定して いる患者 人数：71人 介入：24時間以内のリハビリテーション Primary outcome 安全性；3ヶ月後の死亡
結果：SC, 3 of 33 vs VEM, 8 of 38; P＝
0.20 死亡率に有意差なし。
１年後の予後改善（mRS 0-‐2）が認められ た。
栄養
NGかPEGか？
Effect of Dming and method of enteral tube feeding for dysphagic stroke paDents (FOOD): a mulDcentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;365:764–772.
FOOD trial
デザイン：多施設RCT、１５カ国 対象：急性期脳梗塞で嚥下障害のある患者 人数：321人 介入：NG vs PEG Primary outcome:6ヶ月後の死亡＋不良転帰 結果：PEGの方がPrimary outcome が7.8%高い （P=0.05) NGの方が機能予後が良い。だだし、長期に はNGの留置は難しい。The efficacy and safety of enoxaparin versus unfracDonated heparin for the prevenDon of venous thromboembolism aoer acute ischaemic stroke (PREVAIL Study): an open-‐ label randomised comparison. Lancet. 2007;369:1347-‐1355
PEとDVT予防
PREVAIL Study
デザイン：多施設RCT、15カ国
対象：脳梗塞後歩行不能な患者。
人数：1762人
介入：enoxaparin 40mg sc/day vs UFH 5000U sc 2回/day Primary endpoint: DVTとPE、出血イベント
EnoxaparinはVTEを有意に減 らした。 この効果はNIHSSによる重症 度によらず認められた。 出血イベントについても両者 で有意な差はなかった。
PE と DVT予防のまとめ
脳梗塞後の死亡の10%がPEによるもの。 DVT予防が重要。 ヘパリンや低分子ヘパリンによる予防が有効。 抗凝固薬が禁忌の患者ではアスピリンの投与がDVT予防に 有効かもしれないとする報告がいくつかある。 早期リハビリによる早期離床も大切。•
脳卒中センターの設立
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画像診断
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全身の支持療法と急性期合併症の治療
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抗凝固療法
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抗血小板療法
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輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について
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脳神経保護薬
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入院と一般的管理
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急性脳神経合併症の治療
急性期神経学的合併症の治療
Treatment of Acute Neurological ComplicaDons
開頭減圧手術
CTでMCA領域の2/3以上の早期虚血性変化が認められる場合 には、後期脳ヘルニアのリスクが高い。 臨床症状の悪化から脳幹機能不全までの変化は急激に進み、 保存的治療を行っても死亡率は50-‐70%と高い。 その急激な変化の理由として、ACAとPCAの硬膜への圧迫によ り、前頭葉と後頭葉に2次的な虚血を生じるためと考えられて いる。 以前はcontroversialとされてきた外科的減圧術の有効性を示 す研究が発表された。
Early decompressive surgery in malignant infarcDon of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurol. 2007;6:215–222. デザイン：3つのRCTのpooled analysis 対象：18−60歳のMCA領域の広範囲の梗塞が認められた 48時間以内の患者 人数：93人 介入：開頭減圧術 primary outcome: １年後のmRS
mRS≤4 75% vs 24%; pooled absolute risk reducDon 51% [95% CI 34–69]) mRS≤3 43% vs 21%; 23% [5–41] Survived 78% vs 29%; 50% [33–67] この研究のまとめ 大脳半球に及ぶ巨大な浮腫を伴う脳梗塞に対しては早期の 外科的減圧切除術は予後を改善する。 ただし、生命は救えても、重大な機能障害残る可能性につい て、内科医は患者の家族に十分説明する必要がある。
