日本内科学会雑誌第110巻第2号

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　膠原病（connective tissue disease：CTD）の分野では，予後不良病態として間質性肺疾患

（interstitial lung disease：ILD）への認識が高まり，ILDの分野においては疾患分類や治療管理の考え方が近年大きく変わりつつある．このような状況から，CTD-ILDは，呼吸器内科医や膠原病内科医を含む関連する全ての医師にとって，

診断，治療・管理，quality of lifeならびに予後の観点から非常に重要な課題である．2020年4 月に日本呼吸器学会と日本リウマチ学会は，世界に先駆けて「膠原病に伴う間質性肺疾患診断・治療指針 2020」を発表した^1）．本指針は，

呼吸器内科医及び膠原病内科医に加えて，放射線科医及び病理医も含めた多分野の英知を集め，最新のエビデンスとエキスパートオピニオンを集約したものである．

1．膠原病に伴う間質性肺疾患とは

　CTDでは，疾患を問わず呼吸器疾患の頻度が高く，気道，間質，血管ならびに胸膜に多彩な病変を来たし，極めて重要な予後規定因子で，

現状でも関節リウマチ（rheumatoid arthritis：

RA），全身性強皮症（systemic sclerosis：SSc），

多発性筋炎/皮膚筋炎（polymyositis/dermatomyositis：PM/DM）ならびに混合性結合組織病

（mixed connective tissue disease：MCTD）における死因の第 1 位を占めている．呼吸器疾患のなかでも，ILDは頻度が高く，生命予後へのインパクトが最も大きい．また，RAやSjögren症候群

（Sjögren’s syndrome：SS）では，気管支拡張症や細気管支炎等の気道病変を高率に伴う．さらに，CTDでは，疾患自体による免疫機能異常に加え，ステロイド，免疫抑制薬ならびに分子標的薬を含めた免疫抑制療法を受けることが多く，その経過中に呼吸器病変がみられた場合は，原疾患による病変だけでなく，感染や薬剤

膠原病に伴う間質性肺疾患診断・治療指針 2020

Key words

膠原病，間質性肺疾患，診断，治療，指針

〔日内会誌　110：268～273，2021〕

近藤康博^1），桑名正隆^2）

1）公立陶生病院呼吸器・アレルギー疾患内科

2）日本医科大学大学院医学研究科アレルギー膠原病内科学分野

Yasuhiro Kondoh

^1）

and Masataka Kuwana

^2）

1）‌‌Department‌of‌Respiratory‌Medicine‌and‌Allergy,‌Tosei‌Gen- eral‌Hospital,‌Japan.

2）‌‌Department‌of‌Allergy‌and‌Rheumatology,‌Nippon‌Medical‌

School‌Graduate‌School‌of‌Medicine,‌Japan.

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等他の要因による肺障害の要素も考慮する必要がある．従って，CTD-ILDの診療には多面的なアプローチが必要である．

2．膠原病に伴う間質性肺疾患の評価

　CTD-ILDの臨床経過，治療反応性や予後は極めて多様である．無治療でも長期に亘って進行しない慢性から，抗MDA5（melanoma differen- tiation-associated gene 5）抗体（かつては抗 CADM（clinically amyopathic dermatomyositis）- 140 抗体と呼ばれた）陽性例でみられる急性の経過で治療にもかかわらず数週以内に呼吸不全に至る急速進行性まで幅広い．一方，抗アミノアシルtRNA合成酵素（aminoacyl tRNA synthe-

tase：ARS）抗体陽性例でしばしば経験されるように，免疫抑制療法への反応性は比較的良好であるものの，再燃を繰り返し，呼吸機能が低下する病型もある．一方，SSc-ILDでは，明確な急性増悪は少ないものの，年単位で拘束性換気障害が徐々に進行し，数年から10年程度で低酸素血症を来たす場合が多い．そのため，CTD-ILD あるいは膠原病肺として一括することは適切でなく，予後や治療反応性に基づいた病型分類とそれに基づいた診療方針が必要である．

　診療においては，基礎疾患に基づき，画像所見，病理組織分類ならびにバイオマーカー等の評価に加え，身体所見や患者報告によるアウトカム等を含めた多面的評価を行い，どのような症例を対象に，どのようなタイミングで，どのような治療を行い，効果をどのように判断するかを包括的に判断する必要がある．

1）基礎疾患

　ILDの頻度が最も高いCTDは，SScとDM，次いでMCTD，PMで，全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）は稀である．

RA，原発性SSでのILDの頻度は 10％以下と少ないが，他のCTDに比べて患者数が多いことから診療で遭遇する機会は多い．急速進行性ILDは表1　CTD-ILDにおける包括的治療目標

（日本呼吸器学会，日本リウマチ学会：膠原病に伴う間質性肺疾患診断・治療指針 2020．2020，p.42）

治療目標項目

現状の改善 1．症状およびQOLの改善 2．運動耐容能と身体活動性の向上将来のリスク

低減

1．疾患の進行，再燃，急性増悪の抑制 2．併発症・合併症の予防，治療 3．生命予後の改善

膠原病に伴う全身症状および呼吸器以外の臓器障害の改善・進行の防止

表2　CTD-ILDの発症・挙動に応じた治療目標

（日本呼吸器学会，日本リウマチ学会：膠原病に伴う間質性肺疾患診断・治療指針 2020．2020，p.43）

疾患の挙動発症

様式想定される

ILDパターン主な膠原病治療目標

可逆性がある（自然軽快もある）急性 OP RA，SS，SLE 改善

可逆性があるが，悪化のリスクあり

急性 DAD

NSIP±OP DM（抗MDA5抗体陽性など），

SLE，PM，MCTD 寛解（救命）

亜急性 NSIP±OP DM/PM（抗ARS抗体陽性など），

SLE，MCTD，SS 改善，進行防止再燃防止持続するが安定

急性増悪もあり慢性 NSIP

UIP の一部 RA，SS，SSc，DM/PM， MCTD，

SLE 状態の維持

急性増悪の予防進行性，安定化する可能性があるが

非可逆性急性増悪もあり慢性 fibrotic NSIP

UIP SSc，RA，SS 状態の安定化

急性増悪の予防治療にかかわらず，進行性，非可逆性

急性増悪もあり慢性 fibrotic NSIP

の一部，UIP SSc，RA，SS 進行を遅くする急性増悪の予防 シリーズ　診療ガイドライン at a glance

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RAとDMに伴うことがほとんどである．RAでは基礎疾患としてILDを有することが多く，感染，

薬剤性肺障害等を契機に急性増悪する場合もある．RA-ILDの急性増悪の頻度は年間2～5％と報告されており，リスク因子として，高齢，メトトレキサート使用ならびに高分解能CT

（high-resolution computed tomography：HRCT）

でのusual interstitial pneumonia（UIP）pattern が報告されている．DMでは，特に臨床的に筋症状を欠くDM（CADM）に伴うことが多い．比較

的治療反応性が良好であるにもかかわらず再燃を繰り返すILDはPM，DMに伴うことが多い．一方，緩徐に進行し急性増悪が稀なILDはSScに伴うことが多いが，MCTDや原発性SSでも時にみられる．ただし，早期に進行せず治療を要さない慢性型との鑑別は難しい．

　呼吸器症状や健康診断X線で見出されたILD のなかにCTDが紛れていることも多い．CTDの確定診断に至らない自己免疫性の特徴を伴う間質性肺炎（interstitial pneumonia with autoim- 図1　PM/DM-ILD‌の治療アルゴリズム（案）

注1：身体所見，画像所見より，抗MDA5抗体陽性急速進行性ILDが疑われ予後不良と判断した場合には，抗体結果を待たずに三者併用療法を開始してもよい．

注2：予後不良因子（60歳以上，SpO2＜95%，CRP≧1mg/dL，フェリチン≧500mg/dL，KL-6

≧1,000U/mL）を複数認める場合には，治療抵抗性を示す可能性が高い．

注3：急速進行性の増悪経過がなく，かついずれの予後不良因子を伴わない症例では，PSL＋免疫抑制薬単剤（CNI）で十分な治療効果が得られる症例もある．

注4：抗MDA5抗体陰性でも，PSL＋CNIで十分な治療効果が得られない症例などにはCNIとIVCY の併用を考慮してもよい．

＊：低酸素血症や広範に病変が及ぶ場合にはmPSLパルス療法を考慮．

⁑：CNI（TACまたはCYA）が選択されることが多い．CYCも用いられる．

§：高用量PSL（mPSLパルス先行を含む）＋TACまたはCYA＋IVCY．

¶：呼吸器症状や胸部画像・呼吸機能検査が，3ヵ月以上の経過で緩徐に悪化を認める．

‡：臨床経過，年齢，動脈血酸素分圧，呼吸機能検査，肺画像所見を考慮して，免疫抑制薬の併用を決定する．

＃：TACまたはCYAが選択されることが多い．CYC，MMFも用いられる．

PSL：prednisolone，mPSL：methylprednisolone，CNI：calcineurininhibitor，

IVCY：intravenouscyclophosphamide，TAC：tacrolimus，CYA：ciclosporin，

CYC：cyclophosphamide，MMF：mycophenolatemofetil

慢性

進行性¶ 非進行性

急性/亜急性

⁑ 高用量PSL

（mPSLパルス先行を含む）^＊

＋免疫抑制薬単剤⁑

三者併用療法§§

専門施設へ紹介その他の治療

治療継続

PSL＋＃

免疫抑制薬＃ PSL単独経過観察抗MDA5抗体（＋）抗MDA5抗体（－）抗MDA5抗体（＋）

抗ARS抗体（＋）ないし ‡ 抗MDA5抗体（－）

抗ARS抗体（－）かつ ‡

［抗ARS抗体（＋） or 抗MDA5抗体（－）かつ

抗ARS抗体（－）］

無効再燃無効

無効無効

注1

注2 注3

注4

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mune features：IPAF）と呼ばれる概念も提唱されている．

2）画像

　CTD-ILDのHRCT画像はCTD毎に違いがある．

UIP patternはRAで多く，nonspecific interstitial pneumonia（NSIP）patternはSScを代表とするが，CTD全般で高頻度にみられる．organizing pneumonia（OP）with supervening fibrosis/

fibrosing organizing pneumonia（FOP）patternは比較的PM/DMに特異的である一方，SLEやPM/

DMではdiffuse alveolar damage（DAD）pattern もみられる．

3）病理

　CTD-ILDの病理は，特発性間質性肺炎の組織型に基づいて予後の比較検討がなされてきた．

CTD-ILDではNSIPとUIPが主たる組織型であるが，OPやDADも認める．特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）に比してCTD- ILDで線維芽細胞巣は少なく，胚中心をもつリンパ濾胞の過形成や間質の形質細胞浸潤が高頻度にみられる．特に，胚中心肥大のあるリンパ濾胞の過形成，間質の著明な単核細胞浸潤ならびに顕著な線維性胸膜炎の存在はCTDを示唆す

る所見である．

4）血清バイオマーカー

　Krebs von den Lungen-6（KL-6）は，肺障害の際にII型肺胞上皮・呼吸細気管支上皮により分泌される糖蛋白質であり，さまざまなCTDにおいてILD合併の有無の評価に有用とされる．SSc では疾患進行を予測する有用なマーカーであり，抗ARS抗体陽性ILDに関しても，KL-6の推移は疾患挙動を反映し，再燃の予測に有用なバイオマーカーとなる．

　surfactant protein D（SP-D）は，II型肺胞上皮・

クラブ細胞から分泌される糖蛋白質であり，SSc ではILD合併例で上昇する．さらに，SSc-ILDと MCTD-ILDの統合解析では，SP-D高値は努力肺活量（forced vital capacity：FVC）の低下と関連する．

5）肺機能検査

　肺機能検査は，侵襲が少なく，繰り返し実施できることから，進行度や治療効果判定に用いられている．SSc-ILDでは重症度を評価するサロゲートマーカーとして用いられ，FVCと一酸化炭素肺拡散能（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide：DLCO）は病期分類や進行リスク因子として，また，その低下は予後との関連図2―1　SSc-ILD進展予測と進展リスク因子

SADL：Smokinghistory，Age，andDiffusioncapacityoftheLung，SPAR：SpO2，andarthritisever HRCT での病変範囲

A．SSc-lLDの病期分類 B．SSc-lLDの進展リスク因子

・喫煙歴，高齢，DLCO

（SADL model）

・SpO²低下（6分間歩行後），関節炎（SPAR model）

・KL-6高値（＞1,273 U/mL）

＜20% 判定不能＞20%

FVC ≧70% FVC ＜70%

Limited

disease Extensive

disease

進展リスク因子

1．大動脈弓上部， 2．気管分岐部， 3．肺静脈合流点， 4．3と 5の中間，5．右横隔膜上の5スライスでILDと関連するすべての陰影（すりガラス影，網状影，蜂窩影，囊胞影）の占めるおおよその面積比を求め（5%単位），それらの平均を病変の広がりとする．実臨床では目分量で広がりを評価し，判定不能の場合は，FVC を参考にする．

シリーズ　診療ガイドライン at a glance

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が報告されている．RA-ILDにおいても，FVCや DLCOの低値，経時的なFVC低下は予後不良因子として報告されている．

3．合併症

　CTDに伴う各種合併症，とりわけ，肺高血圧症，嚥下障害と，ILDに伴う合併症（急性増悪，

肺癌）が重要であり，これらの管理が予後やQOL

（quality of life）に大きく影響する．

　また，ILDに伴う既存の肺障害に加え，ステロイド，免疫抑制薬や分子標的薬等に伴う呼吸器感染症の管理・コントロールも重要である．特に抗酸菌感染（結核症，非結核性抗酸菌症），真菌感染（アスペルギルス，クリプトコッカス等），ニューモシスチス感染ならびにサイトメガロウイルス感染等に注意する．

図2―2　SSc-ILDの治療アルゴリズム（案）

a）高度肺機能低下の目安%FVC＜50%，酸素療法が必要な症例．

b）各薬剤の順位付けのエビデンスはない．

c）POCYに比べIVCYはエビデンスレベルが低いが，POCYに比べ総投与量を減らせる利点がある．MMFはPOCY と同等の効果が示されており，安全性・忍容性はPOCYより高い．

d）悪性腫瘍リスクが上がるためCY総投与量の制限がある（36g以下）．6～12カ月投与後に維持療法としてAZ またはMMFにスイッチする．

e）他臓器に不可逆性の病変がないこと．末期肺病変でなくても，60歳未満で，FVC80%，DLCO40%未満ないし酸素必要症例で，治療にも関わらず進行性の場合，肺移植も考慮する．

f）酸素療法，呼吸リハビリテーションなど肺機能サポート・温存などが含まれる．

g）末期肺病変におけるニンテダニブ治療に関してエビデンスはない．さらに，免疫抑制療法はリスクもありその使用は慎重な検討が必要である．

dcSSc：diffusecutaneoussystemicsclerosis，POCY：経口cyclophosphamide，IVCY：cyclophosphamide間歇静注，

AZ：azathioprine，MMF：mycophenolatemofetil，TCZ：tocilizumab，

PBSCT：peripheralbloodstemcelltransplantation，RTX：rituximab 早期dcSSc

(罹病機関 ≦5年）：

6 ～ 12ヵ月ごとの評価

（胸部HRCT，

呼吸機能検査）

図1 Limited disease

（図2―1参照）

ILD進展予測

低リスク高リスクなしあり

進行

・PO（IV）CY^C）

→AZ/MMF^d）

・MMF・ニンテダニブ

・TCZ

・PO（IV）CY^C）

→AZ/MMF^d）

・MMF・ニンテダニブ

進行^e）進行^e）

図1 Extensive

disease

（図2―1参照）

高度肺機能低下a）^a）

支持療法^f）

60歳未満 60歳以上

肺移植登録

を考慮適応外または待機中

リスク・ベネフィットを勘案の上で初期治療

を検討^g）

・PBSCT

・RTX 6 ～ 12ヵ月ごとの

（胸部HRCT病勢評価呼吸機能検査）

6 ～ 12ヵ月ごとの病勢評価

（胸部HRCT，呼吸機能検査）

ILDなし ILDあり

胸部HRCT 呼吸機能検査

初期治療^b）

単剤または併用

併用・スイッチ併用・スイッチ

(6)

4．膠原病に伴う間質性肺疾患の治療

　CTD-ILDの治療目標は，他の多くの疾患と同様に「症状を改善させるのみでなく，生命予後を改善させ，かつ社会生活を含めた生活の質を改善させる」ことである（表 1）．CTD-ILDは多彩な臨床像を呈し，治療目標の設定には，その疾患の挙動（disease behavior）^2，3），特に発症様式，臨床経過を参考にする（表 2）．治療選択において考慮すべき点は，疾患の進行速度，肺病変の重症度，基礎疾患としてのCTD，画像・病理所見パターンによる治療反応性と治療による不利益の予測，年齢ならびに治療とモニタリングへの遵守であり，これらを総合的に判断して治療介入を行う．さらに最近では，標準治療を行っても線維化の進行する一群に対し，「進行性線維化性フェノタイプ」や「進行性線維化を伴う間質性肺疾患」（progressive fibrosing interstitial lung disease：PF-ILD）という疾患横断的な概念も提唱されている．2 年以内の経過で標準治療を行っても進行性線維化を呈するILD症例は，抗線維化薬ニンテダニブの適応を検討する^4）．

　今回の指針では，PM/DM（図1）及びSSc（図 2―1，2―2）における治療アルゴリズムを提示している．

5．将来展望

　CTD-ILDの経過は極めて多彩であるため，どのような症例が進行するかを予測できれば患者管理に有用である．種々の診療所見，バイオマーカーならびに画像を含めた予測因子の多面的な検討が望まれる．また，近年の網羅的ゲノム解析により，CTD各疾患で関連遺伝子が同定され，

IPF関連遺伝子として同定されている遺伝子群との相違に基づいたテーラーメイド治療につながる可能性がある．CTD領域に導入されてきた分子標的薬のなかにはILDに対しても有効な可能性のある治療候補薬も増えており，さらなる検討が必要である．

著者のCOI（conflictsofinterest）開示：近藤康博；講演料（塩野義製薬，日本ベーリンガーインゲルハイム），

桑名正隆；特許使用料（医学生物学研究所），講演料（アクテリオンファーマシューティカルズジャパン，アステラス製薬，小野薬品工業，サノフィ，武田薬品工業，

田辺三菱製薬，中外製薬，バイエル薬品，ヤンセンファーマ），研究費・助成金（中外製薬，日本ベーリンガーインゲルハイム，バイエル薬品），寄附金（旭化成ファーマ，アステラス製薬，小野薬品工業，田辺三菱製薬，中外製薬，日本新薬，バイエル薬品）

文献

1）日本呼吸器学会・日本リウマチ学会共同膠原病に伴う間質性肺疾患診断・治療指針2020作成委員会編：膠原病に伴う間質性肺疾患診断・治療指針 2020．メディカルレビュー社，東京，2020.

2） Travis WD, et al : An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement : update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 188 : 733―748, 2013.

3）日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会編：特発性間質性肺炎診断と治療の手引き（改訂第 3 版）．南江堂，東京，2016.

4） Flaherty KR, et al : Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med 381 : 1718―

1727, 2019.