<4D F736F F F696E74202D208C8C897488AB90AB8EEEE18782C982A882AF82E98EA197C382C68A4F C388C E690B62E B8CDD8AB B83685D>

血液悪性腫瘍における治療と外来診療

血液悪性腫瘍における治療と外来診療

1. 急性白血病

2. 慢性骨髄性白血病

2. 慢性骨髄性白血病

3. 悪性リンパ腫

4. 多発性骨髄腫

4. 多発性骨髄腫

＊血液がん治療の特徴：

血液がん治療の特徴：

抗がん剤治療が中心

九州ガンセンター血液内科：安部康信

抗がん剤治療の目標

(

標準治療が可能な場合)

治癒

1. 治癒

2 病変を可能なかぎり縮小し 寛解期間

2. 病変を可能なかぎり縮小し、寛解期間

を延長する

1を目指すか2を目指すかは 悪性腫瘍の

1を目指すか2を目指すかは、悪性腫瘍の

種類によって異なります。

種類

異なり す。

抗がん剤のみで、治癒を目指せる腫瘍は、

白血病や悪性リ パ腫などの

部のみ

白血病や悪性リンパ腫などの一部のみ。

抗癌剤の選択

1.

多剤併用療法が基本：

単剤では有効率低く、耐性が出現しやすい。

2.

多くの腫瘍で標準療法が存在する。

例えば、悪性リンパ腫：R-CHOP療法

急性骨髄性白血病：AraC / IDA療法など

但し今後新しい抗癌剤にとってかわられる可能性もある

ー常にupdateな知識が必要とされる。

白血病

白血病

白血病の種類

白血病の種類

急性

病

• 急性白血病

骨髄性

骨髄性

リンパ性

リ

性

• 慢性白血病

骨髄性

リンパ性

リンパ性

＊病態を理解するためには造血に関する知識が必要

＊病態を理解するためには造血に関する知識が必要

骨髄

血液をつくる工場

造血とは

骨髄：血液をつくる工場

＜血液の

3大成分＞

＜血液の

3大成分＞

白血球： 細菌から体を守る 細菌から体を守る 赤血球： 赤 球 酸素を運搬する 血小板： 出血を止める 造血のモトとなる造血幹細胞 は骨髄中に存在。 造血のモトとなる造血幹細胞 は骨髄中に存在。 造血幹細胞から白血球、赤血球、血小板がつくられる。

正常

常

急性白血病

急性白

病

白血病細胞が骨髄を占拠するため、貧血、 血小板減少、成熟白血球の低下をきたす。 ＊未熟な細胞が成熟していき、白血球としてしっかり働く

急性

成熟できなくなった未熟な細胞が増殖。

急性白血病の治療理念

多くの腫瘍量

-total cell kill

therapy-白血病細胞 抗癌剤 輸血 抗癌剤 抗癌剤 輸血 抗生物質

寛解導入療法

地固め療法

寛解導入療法

地固め療法

大部分の急性骨髄性白血病は、寛解導入療法＋地固め療法療法3コースで終了。地固め以降の維持療法は種類に終了 地固め 降 維持療法は種類 よって施行する場合あり。

寛解導入療法：

induction therapy

py

急性骨髄性白血病 day 1 2 3 4 5 6 7 A IDA 12 / 2 _{di ● ● ●} day 1 2 3 4 5 6 7 A IDA 12 / 2 _{di ● ● ●} A IDA 12mg/m2 _{div ● ● ●} Ara-C 100mg/m2 _{civ. ● ● ● ● ● ● ●} A IDA 12mg/m2 _{div ● ● ●} Ara-C 100mg/m_gg 2 _{civ. ●●● ●●● ● ● ● ● ●● ● ● ● ●● ● ● ● ●} B DNR 90mg/m2 _{div ● ● ●} B DNR 90mg/m2 _{div ● ● ●} Ara-C 100mg/m2 _{civ. ● ● ● ● ● ● ●} Ara-C 100mg/m2 _{civ. ● ● ● ● ● ● ●} CR率は60-70%。このAraC＋アントラサイクリンを骨子 とするレジメンは過去25年間ほとんど変化なし。

急性骨髄性白血病の予後因子

①

①

染色体

が寛解率や

OSを予測するのに最も重要。

②

5-y OS: good intermediate poor 各々55% 24% 5%

②

5-y OS: good, intermediate, poor 各々55%, 24%, 5%

再再 発 移植 移植

急性前骨髄球性白血病

急性前骨髄球性白血病

急性白血病の特殊型

急性白血病の特殊型

分化誘導療法

成熟をやめて増殖ばかりする細胞を 再

成熟をやめて増殖ばかりする細胞を、再

び成熟させ、増殖機能を失わせる治療法

び成熟させ、増殖機能を失わせる治療法

急性前骨髄球性白血病

(急性骨髄性白血病の5-8%をしめる)

17番染色体のRAR(ビタミンAの受容体遺伝子)が

17番染色体のRAR(ビタミンAの受容体遺伝子)が

15番染色体のPMLと結合することにより、

ビタミンＡの働きが十分できなくなる

ビタミンＡの働きが十分できなくなる。

急性前骨髄性白血病 急性前骨髄性白血病 ここから分化成熟するにはビタミンＡが必要。 その働きがうまくいかないと 成熟をやめ その働きがうまくいかないと、成熟をやめ ガン化増殖をはじめる。

分化誘導療法

大量のレチノイン酸 大量のレチノイン酸 (活性化ビタミンＡ)

分化誘導による形態変化

分化誘導による形態変化

レレ

チ

ノノ

イ

ン

診断時 診断時((未熟未熟)) 治療中治療中 成熟成熟

ン

酸

診断時 診断時((未熟未熟)) 治療中治療中((成熟成熟))

ビタミン

A＋抗がん剤

寛解率：

92%

年無病生存率

3年無病生存率：92%

維持療法

急性骨髄性白血病では一般的には施行されないが、急性前骨髄 球性白血病では維持療法(地固め療法ののちに、さらに寛解維 持を目指して施行する治療 内服治療が中心)が施行されること 持を目指して施行する治療。内服治療が中心)が施行されること が多い。 下記のビタミンA製剤①あるいは②を3か月に2週間、約2年投与 する(間歇投与が中心) ① ド 寛 初 ①ベサノイド：寛解導入療法など、初回から使用。 ②アムノレイク：ベサノイドに比べ強力な分化誘導能 皮膚に分布するレチノイン酸受容体γに親和性がないことから 皮膚に分布するレチノイン酸受容体γに親和性がないことから 皮膚障害等の副作用がベサノイドに比べて軽いことが想定。 併用禁忌：ビタミンA製剤(チョコラA)を投与中の患者 ＊副作用：口や唇の乾燥、肌荒れ、発熱、頭痛、中性脂肪の上 昇、肝機能値の異常など

慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病

分子標的治療

による 慢性白血病特異

分子標的治療

による、慢性白血病特異

的蛋白質の阻害

内服薬中心の治療：外来が主

内服薬中心の治療：外来が主

慢性白血病

成熟するが、各成熟段階の細胞がどんどん増加

急性白血病

正常

慢性白血病

慢性白血病

フィラデルフィア染色体

フィラデルフィア染色体

フィラデルフィア染色体と

BCR-ABL

ABL

慢性白血病 番染色体の 部と 番染色体の 部が 相互に入れ替わる 9番染色体の一部と２２番染色体の一部が、相互に入れ替わる ことにより、本来はとおく離れている22番染色体上のBCRという 遺伝子と9番染色体のABL蛋白が融合して全く新しい蛋白質を 遺伝子と9番染色体のABL蛋白が融合して全く新しい蛋白質を つくり、この蛋白が細胞のつよい増殖に関与する。

慢性骨髄性白血病の経過

移行期 慢性期 急性期 平均3-5年で必ず急性白血病に移行。 急性白血病に移行すると治療抵抗性。 ハイドレア インターフェロン インタ フェロン 悪性細胞(異常遺伝子をもつ細胞) 悪性細胞(異常遺伝子をもつ細胞) 正常細胞

グリベック：慢性白血病特異的な 蛋白である、BCR/ABL蛋白の重 要な部分に、はまりこむように設 計されており、そのため蛋白が機 能できなくなり 悪性細胞を死滅 能できなくなり、悪性細胞を死滅 させる。

2000年代：グリベックの登場

悪性細胞(異常遺伝子をもつ細胞) 悪性細胞(異常遺伝子をもつ細胞) 正常細胞

ほぼ

100%

1%以下

骨髄中の異常細胞の割合

ほぼ

100%

1%以下

化学療法 (ハイドレア) IFN グリベック 血液学的完全寛解: 血算

(CHR complete hematological response)

( _{) IFN グリベック} 血球数の正常化

細胞遺伝学的効果: 染色体

PCR(partial cytogenetic response): Ph染色体陽性率1 35% の減少 Ph染色体陽性率1-35%への減少 CCR(complete cytogenetic response):

Ph染色体の完全消失 Ph染色体の完全消失

＊MCR (major cytogenetic response)：CCR+PCR

分子遺伝学的効果：遺伝子 PCR MMR(major molecular response)

>3 l d ti (0 1%) f BCR ABL RNA >3-log reduction (0.1%) of BCR-ABL mRNA *CMR: PCR法によるBCR-ABL mRNAの消失

グリベック開始後8年のデータ

初 使 す 約 患者 病気 初回から使用することにより約90%の患者さんは病気

の進行なく生活が可能

*MMR：major molecular response グリベックの治療目標 standard baselineからのbcr/abl mRNA量の3log(0.1%)減少。

* CMR: complete molecular response

分子遺伝学的完全寛解

bcr/abl mRNAの4.5log以上の低下 ,0.0032% or less bcr/abl mRNAの4.5log以上の低下 ,0.0032% or less 8年間のグリベック治療で約40％の患者が到達。

グリベックで更に悪性細胞が減少(0.0032%以下）した

患者での グリベ ク中止の可能性

患者での、グリベック中止の可能性

•観察期間は短いが観察期間は短いが、 約40%の患者さんで再 発を認めていない。 再発しない患者 Lancet Oncol. 2010:1029-35.

早期の病気の進行を抑え、

MMR

により高率に到達するために

第２世代

TKI

Nilotinib(タシグナ):

高い阻害活性と選択性

(ABL)

Imatinibの抑制 PDGF>KIT>ABL Nilotinibの抑制 ABL>PDGF>KIT

Dasatinib(スプリセル):

高い阻害活性とマルチ

ターゲット

ABL PDGF KITのみならずSRCやLYNも抑える。 ABL, PDGF, KITのみならずSRCやLYNも抑える。

Targets of Imatinib, Nilotinib and Dasatinib

Imatinib Nilotinib Dasatinib

ABL ARG BCR-ABL ABL ARG BCR-ABL ABL ARG BCR-ABL ACVR2 BRAF EGFR/ERBB1 MAP3K2 MAP3K3 MAP3K4 KIT PDGFR DDR1 NQO2 KIT PDGFR DDR1 NQO2 KIT PDGFR SRC YES FYN EPHA2 EPHA3 EPHA4 EPHA5 EPHA8 MAP4K1 MAP4K5/KHS1 MAPK11/p38 beta MAPK14/p38 alpha MYT1 FYN LYN HCK LCK FGR BLK EPHA8 EPHB1 EPHB2 EPHB4 EPHB6 ERBB2 MYT1 NLK PTK6/Brk QIK QSK RAF1 BLK FRK CSK BTK TEC ERBB2 ERBB4 FAK GAK GCK / RAF1 RET RIPK2 SLK STK36/ULK BMX TXK DDR1 DDR2 ACK HH498/TNNI3K ILK LIMK1 LIMK2 MAP2K5 SYK TAO3 TESK2 TYK2 ZAK ACTR2B MAP3K1

Hantsschel O et al. Leuk & Lymph 49: 615, 2008

１ｓｔ

lineとしての2nd TKI (1)

N Engl J Med 2010;362:2251-9. Nilotinib (タシグナ) vs Imatinib(グリベック) 新規患者のMMR到達率を検証

１ｓｔ

lineとしての2nd TKI (2)

N Engl J Med 2010;362:2260-70. Dasatinib (スプリセル) vs Imatinib (グリベック) Dasatinib (スプリセル) vs Imatinib (グリ ック) 新規患者のMMR到達率を検証

スプリセル

(Dasatinib)

1. 食事の影響は受けないが、毎日一定の時間にきちんと服用(1日1回)。 2. CYP3A4で主に代謝 • CYP3A4阻害剤(イトリコナゾール、フルコナゾール、エリスロマイシン、グレープ フルーツジュース)⇒併用時は代謝阻害によるdasatinibの血中濃度上昇、有害 事象の発現に注意。 • CYP3A4誘導剤(デカドロン、リファンピシン、フェノバルビタール） 3. セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品) ⇒併用時はdasatinib の血中濃度低下 治療効果減弱の可能性あり 原則併用しない の血中濃度低下、治療効果減弱の可能性あり、原則併用しない。 4. 胃内pH上昇によりdasatinibの吸収が低下する。 • 制酸剤(水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムなど)：dasatinib服用前後2時制酸剤(水酸化アルミ ウム、水酸化マグネシウムなど)：dasatinib服用前後2時 間は服用しない。服用時間をずらす。 • H2拮抗剤、PPI⇒基本的に併用は避ける。持続的な酸分泌抑制により吸収が 抑制される可能性あり 抑制される可能性あり。 5. QT間隔延長：抗不整脈剤との併用でQT延長作用増強の可能性あり。 6. 胸水貯留といった特有の副作用が発現することあり、咳などの呼吸器症状に注 6. 胸水貯留といった特有の副作用が発現することあり、咳などの呼吸器症状に注 意が必要。

タシグナ

(Nilotinib)

1. 服用：食事の影響うける。食事の後に服用する場合：食後2時間以降に服用。 また、服用後1時間は食事が摂れない。食事の前に服用する場合：食事の1時 間以上前に服用 服用 間隔は 時間毎を目安に空ける 間以上前に服用。服用の間隔は、12時間毎を目安に空ける。 2. QT延長に注意が必要：電解質異常(低カリウム/低マグネシウム)が、ある場合 は補正が必要。 外来時の患者指導①下痢や嘔吐があった時は、来院して心 は補正が必要。 外来時の患者指導①下痢や嘔吐があった時は、来院して心 電図検査うけること。血清カリウムが低下し、QT間隔が延長することあり。②新 たに薬を服用する時は主治医に連絡すること。併用でQT間隔が延長すること あり あり。 3. 本剤は主にCYP3A4および一部CYP2CAで代謝される。

慢性骨髄性白血病治癒のために

• グリベックより深く悪性細胞数を減少させ、かつ

速やかに達成できる 第2世代の薬剤である

速やかに達成できる、第2世代の薬剤である

スプリセルやタシグナが2011年より初回から使用

能とな た

可能となった

急性白血病へ移行する予後4-5年の病気 急性白血病へ移行する予後4-5年の病気 薬を飲んでいれば安定する慢性疾患 薬の中止可能な治癒する病気？ （但し臨床試験による検証が必要）

急性リンパ性白血病

Acute lymphoblastic

leukemia

(ALL)

22

成人

ALLは小児に比べて予後が悪い。

フィラデルフィア染色体陽性

ALLは成人ALLの

フィラデルフィア染色体陽性

ALLは成人ALLの

約

25％を占める

グリベックにより予後は改善したが、

依然とし

再発が問題

依然として再発が問題

・

スプリセル等の新規薬剤への期待

維持療法

急性リンパ性白血病(ALL)では維持療法が、寛解導入後から約2年 施行されることが多い 施行されることが多い。 ①フィラデルフィア染色体陽性ALLでは、グリベックあるいはス プリセルが使用される(タシグナは保険適応外) プリセルが使用される(タシグナは保険適応外) ②フィラデルフィア染色体陰性ALLでは、内服薬として6-MPや MTXプレドニンが使用される（使用法はプロトコールで異なる） 高 酸 症治 薬 ＊6MP：高尿酸血症治療薬との相互作用に注意！ フェブキソスタット（フェブリク）は、本剤の代謝酵素であるキ サンチンオキシダ ゼの阻害作用を有するため 併用により本剤 サンチンオキシダーゼの阻害作用を有するため、併用により本剤 （ロイケリン）の血中濃度が上昇し、骨髄抑制等の副作用を増強 する可能性があることから「禁忌」、アロプリノールは「注意」 する可能性があることから 禁忌」、ア プリノ ルは 注意」 だが、6MP量を1/3-1/4に減じる必要あり。白血病では腫瘍崩壊に 伴う高尿酸血症予防のため、フェブリクなどが投与されているこ とが多く注意が必 使 頻度少な が注意が必 とが多く注意が必要。6MP使用頻度少ないが注意が必要！

公知申請による効能追加

公知申請による効能追加

[製品名] ハイドレアカプセル500㎎ [製 ] ㎎ [効能・効果]慢性骨髄性白血病，本態性血小板血症，真性多血症 [用法・用量] 通常成人1日500 2 000 を1 3回に分けて経 投与する 通常成人1日500㎎～2,000㎎を1～3回に分けて経口投与する。 副作用は、頻度は稀ながら特異なものとして、皮膚潰瘍(下肢に 好発する)の報告があります 皮膚のただれや発赤等認めた場合 好発する)の報告があります。皮膚のただれや発赤等認めた場合 は、速やかに連絡してください。 添付文書には2次性の白血病に注意との記載があります。但し、 治療経過中に白血病を発症する頻度は高くないことと、真性多 血症や本態性血小板血症の数%は自然経過でも白血病に移行する ため 本当に イドレアが2次性白血病をひきおこすかどうかに ため、本当にハイドレアが2次性白血病をひきおこすかどうかに 関しては賛否両論あり、結論はでていません。

悪性

パ腫

悪性リンパ腫＝

リンパ節のがん

ほかの臓器のがん

(たとえば大腸がんや肺がんなど)の治

療同様、多剤併用抗がん剤治療を

3-4週ごとに繰り返す。

療同様、多剤併用抗

剤治療を

週

繰り返す。

悪性リンパ腫と他の固形がんとの違い

悪性 パ腫 固形がん 悪性リンパ腫 • 抗がん剤治療の位置づけ： 初回から使用 多くのリン 固形がん • 抗がん剤治療の位置づけ： 手術前後 あるいは手術不 初回から使用。多くのリン パ腫では、抗がん剤治療で 治癒を目指す。 手術前後、あるいは手術不 能の進行例に使用。抗が ん剤のみでは治癒しない。 治癒を目指す。 • リンパ節以外にも生じる ん剤のみでは治癒しない。 • 原発臓器以外に生じた場 • リンパ節以外にも生じる。 • 組織型が複雑（聞きなれな 原発臓器以外に生じた場 合は転移。 • 組織型：たとえば肺がんで • 組織型が複雑（聞きなれな い？） 組織型 たとえば肺がんで は、扁平上皮がん、腺癌、 小細胞がん、大細胞がん など など

悪性リンパ腫の組織分類

悪性リン

腫の組織分類

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫

Malignant lymphoma［ML］

ホジキンリンパ腫

非ホジキンリンパ腫

Hodgkin’s Lymphoma［HL］ Non-Hodgkin lymphoma［NHL］

B細胞性リンパ腫 T細胞性リンパ腫 その他のリンパ腫

B細胞性リンパ腫 T細胞性リンパ腫 その他のリンパ腫

CHOP療法：非ホジキンリンパ腫の標準治療

CHOP療法：非ホジキンリンパ腫の標準治療

シクロフォスファミド

_750mg/m

2

_1日目

ドキソルビシン

50

/

2

_1日目

ドキソルビシン

50mg/m

2

_1日目

ビンクリスチン

1.4mg/m

2

_1日目

プレドニゾロン

100mg/m

2

_1-5日

ABVD療法：ホジキンリンパ腫の標準治療

ドキソルビシン

25mg/m

2

_{1日目 15日目}

ドキソルビシン

25mg/m

1日目 15日目

ブレオマイシン

10mg/m

2

_{1日目 15日目}

ビンブラスチン

6

/

2

_{1日目 15日目}

ビンブラスチン

6mg/m

2

_{1日目 15日目}

ダカルバジン

_375mg/m

2

_{1日目 15日目}

＊外来での点滴治療が基本。

抗がん剤治療の繰り返しで病変の縮小、消失目指す。

悪性リンパ腫の組織分類

悪性リン

腫の組織分類

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫

Malignant lymphoma［ML］

ホジキンリンパ腫

非ホジキンリンパ腫

Hodgkin’s Lymphoma［HL］ Non-Hodgkin lymphoma［NHL］

B細胞性リンパ腫 T細胞性リンパ腫 その他のリンパ腫

B細胞性リンパ腫 T細胞性リンパ腫 その他のリンパ腫

＊全体の80%前後を占める最 も多いリンパ腫 も多いリンパ腫。

B細胞リンパ腫：

CD20抗原の染色

ほとんどのB細胞性リンパ腫ではCD20抗原が発現して おり かも 細胞 外 細胞 は発現 な た おり、しかもB細胞以外の細胞には発現していないた め、抗がん剤のターゲットとして最適

リツキシマブ

_{(リツキサン)}

リツキシマブ

_{(リツキサン)}

CD20抗原を認識するヒト

ウ キメラ抗体

マウスキメラ抗体

マウス由来：ヒトの CD20抗原を認識 CD20抗原を認識 ヒト由来: ヒト抗体に近 ヒト由来: ヒト抗体に近 づけることにより、モノ クローナル抗体に対する 抗体をできにくくし、反 復投与を可能にする

C1q結合

CDC

(complement-dependent cytotoxicity) リツキシマブの作用機序

ADCC

(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

C1q結合 補体活性化 cytotoxicity) MAC FｃγRⅢa 細胞傷害 細胞傷害 CD20抗原 エフェクター細胞 (NK細胞、マクロファージなど) CD20抗原 直接あるいは自分の免疫細胞 (NK細胞等)や補体システムを 介してCD20抗原を発現するB

直接的細胞傷害

細胞を攻撃。

R CHOP療法：

R-CHOP療法：

びまん性大細胞型

B細胞性リンパ腫の標準治療

リツキシマブ

375mg/m

2

_1日目

シクロフォスファミド

750mg/m

2

_2日目

ドキソルビシン

50mg/m

2

_2日目

ビ

ビンクリスチン

1.4mg/m

2

_2日目

プレドニゾロン

100mg/m

2

_2-6日

＊

3週間ごとに6-8回繰り返す

プレドニゾロンは内服だが 他は注射

プレドニゾロンは内服だが、他は注射

九州リンパ腫研究会での、

1057例の解析

(Int J Hematol. 2010;91:258-66) (Int J Hematol. 2010;91:258 66) リツキサン(Rituximab)を、抗がん剤と併用することで、 治療成績は改善！ ① グラ セト ンバ グを点滴します 化学療法を受けられる患者様へ 1 2 3 4 5 6 リツキサン 点滴 ● オンコビン 点滴 ● アドリアシン 点滴 ● 2日目～ CHOP（チョップ）療法 吐き気を抑えます ② オンコビンを数分で点滴します （抗がん剤） ① グラニセトロンバッグを点滴します アドリアシン 点滴 ● エンドキサン 点滴 ● プレドニン 内服 ● ● ● ● ● 1日目 リツキサン ①過敏症状（アレルギー様の症状）の予防 ●ロキソニン錠 1錠 ●ポララミン錠 1錠 ④ アドリアシンを数分で点滴します （抗が 剤） ③ 生理食塩液を数分で点滴します 10:30頃 ※眠気を催すことがあります。外来時に持参 （抗がん剤） ⑤ 生理食塩液を数分で点滴します ⑥ エンドキサンを２時間で点滴します ②リツキサンを点滴します （抗がん剤） 11:00頃～ 【点滴中 ～ 点滴後24時間の注意】 ⑥ エンドキサンを２時間で点滴します （抗がん剤） ⑦ 生理食塩液を数分で点滴します 4～8時間（またはそれ以上）点滴します。 点滴速度はゆっくり開始し、副作用がない ことを確認して点滴速度を上げます。 （抗がん剤） 【点滴中 ～ 点滴後24時間の注意】 リツキサンの過敏症状 （アレルギーの様な症状）が知られています 【主な症状】 発熱、悪寒（震え）、頭痛、痒み・発疹、ほ ⑧ メチコバールを注射します ⑦ 生理食塩液を数分で点滴します しびれを予防軽減します 発熱、悪寒（震え）、頭痛、痒み 発疹、ほ てり、 むくみ、咳・呼吸困難、血圧の変化、 頻脈など。 ⇒ 気になる症状はすぐに医療スタッフへお 知らせ下さい。症状に応じて対処します。 プレドニン錠（ステロイドホルモン剤） 2日目～6日目に内服 リツキサンによる症状は、1回目に特に注意を要します。 2回目以降は、症状の頻度・程度ともに軽くなります プレドニン錠（ステロイドホルモン剤） 1日 2回 朝食後 錠・昼食後 錠 5日間内服

主な副作用と対策 ● 白血球減少（白血球：細菌やウィルスから体を守る役割） ● ムカムカする・吐く・食欲がなくなる 点滴して約１週間後頃から一時的に白血球（好中球）が減少 し、抵抗力が弱くなります。感染や口内炎を予防するために、 手洗い、うがい（1日5回以上を目安）をして清潔に努めま 吐き気予防の点滴と内服をします。 それでも吐き気が出たときは、他のお薬もあります ので我慢せずお知らせ下さい。 しょう。必要に応じて白血球（好中球）を増やす注射や抗菌 薬を使用することがあります。 治 治 治 治 ● 便秘（～腸管麻痺） 下剤（マグラックス、センノサイドなど）で早めに お通じを調節しましょう。 水分をし かりと摂ることも大切です 治 療 治 療 白血 球数 治 療 治 療 治療のお休み期間 7～10日 ● しびれ メコバラミン（ビタミンB12）で予防・軽減します。 水分をしっかりと摂ることも大切です。 減少までの期間 回復への期間 7～10日 減少している期間 減少している期間 ● 出血性膀胱炎 予防のため点滴当日は水分を多くとり、尿をしっかり 出しましょう。 減少している期間 減少している期間 ● ヘモグロビン減少（貧血）、血小板減少（出血しやすくなる） ● プレドニン錠による副作用 胃部不快感、食欲、気分変調、寝つきが悪くなる、血圧・ 血糖値の変化、免疫力の低下、しゃっくりなど 必要に応じて輸血をします。 血糖値の変化、免疫力の低下、しゃっくりなど プレドニン錠を５日間内服終了後、一時的に（１～２日程 度）体のだるさ、食欲低下、まれに発熱などが現れること があります。 その他 脱毛、口内炎、下痢、腎障害、肝障害、 だるさ、 心毒性など 九州がんセンター

T細胞性リンパ腫

T細胞性リンパ腫

特に九州に多い成人T細胞性リンパ腫

(

) 対する

国産

抗体療法

が期待され

(ATL)に対する

国産の抗体療法

が期待され

ている。

ている。

モガムリズマブ（ポテリジオ）: 抗CCR4抗体 ケ カイ セプタ を標的とした ト化抗体 CCケモカインレセプター4(CCR4)を標的としたヒト化抗体。 CCR4は成人T細胞白血病リンパ腫瘍(ATL)の90%に陽性 (cells/μL) 治験例：再発患者 8000 10000 1.0mg/kg KW-0761

血液学的完全寛解

6000 8000 好中球

血液学的完全寛解

4000 好中球 投与後速やかに 血液中のATL細胞 0 2000 リンパ球 ATL細胞 血液中のATL細胞 が激減！ 0 0 14 28 42 56 70 Time (days) 細胞

悪性リンパ腫の内服抗がん剤療法

経口薬を含む標準治療はほとんどない。 下記のような抗がん剤が再発難治例に使用されることあり 下記のような抗がん剤が再発難治例に使用されることあり ①ソブゾキサン (ペラゾリン細粒 ) :トポイソメラーゼ阻害薬 悪性リンパ腫と成人Ｔ細胞白血病リンパ腫に適応あり。 悪性リン 腫 成人 細胞白 病リン 腫 適応あり。 九州がんセンターではラステットと併用し、下記処方でよく使用 ラステッと25mg＋ペラゾリン400mg 隔日3-5日投与で28日ごと。 ② ダ ビ ②フルダラビン 静脈内投与製剤もある。 内服の適応は 再発または難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリン 内服の適応は、再発または難治性の低悪性度B細胞性非ホジキンリン パ腫、マントル細胞リンパ腫。通常40mg/m2（体表面積）を1日1回5日 間連日経口服用し、23日間休薬する。これを1クールとし、服用を繰り 間連日経 服用し、 日間休薬する。 れを ク ルとし、服用を繰り 返す。しばしばリツキサンと併用されるが、重篤な感染症に対して注意 が必要であり、感染症予防のためにスルファメトキサゾール・トリメトプ ム( )合剤と シク ビ 投与が推奨される( パ腫は免疫低 リム(ST)合剤とアシクロビルの投与が推奨される(リンパ腫は免疫低下 例が多い)。

骨髄腫＝形質細胞

(plasma cell)の悪性腫瘍

＊形質細胞：免疫グロブリン(IgG, IgA, IgMなど)を産生するBリンパ球の一種。 ＊増殖の場所 形質細胞は造血の場である骨髄に存在。 形質細胞は造血の場である骨髄に存在。 骨髄で増殖することで、骨を脆くし、貧血をおこす。 アンバランスな免疫蛋白の 過剰産生（M蛋白）

骨髄腫治療の変遷（日本）

骨髄腫治療の変遷（日本）

年代 メ プ ド 療法 登場 そ • 1960年代：MP(メルファラン＋プレドニン)療法の登場。その 後、約30年間、生存期間でMP療法を凌駕する治療法なし 1990年代 大量メルフ ラン＋自家造血幹細胞移植の登場 • 1990年代：大量メルファラン＋自家造血幹細胞移植の登場 • 2000年代：新規薬剤の承認、日本では 2006年 ボルテゾミブ(ベルケイド) 再発難治例に対して 2006年：ボルテゾミブ(ベルケイド) 再発難治例に対して 2008年：サリドマイド(サレド) 再発難治例に対して 年 レナリドミド(レブラミド) 再発難治例に対して 2010年：レナリドミド(レブラミド) 再発難治例に対して 2011年：ボルテゾミブ(ベルケイド) 初発例に対して 現在 初発例 使 能な新薬はベ ケイド 現在、初発例に使用可能な新薬はベルケイドのみ ベルケイド、サレド、レナリドミド これら新薬の登場により、予後は著明に改善。ルケイド、サレド、レナリドミド れら新薬の登場により、予後は著明に改善。

新規骨髄腫患者の予後の変遷

(Mayo Clinic)

経口メルファラン

(

y

)

経口メルファラン (1962) 自家移植 自家移植 (1996) 新規薬剤 (1999~) (1999 ) 2000年以降で生存率の改善が顕著であり、自家移植が可能 Blood 2008;111:2516 な65歳以下の年齢で目立つ(中央値60ヶ月vs33ヶ月)、高齢 者では32ヶ月vs26ヶ月

初期からの新規薬剤導入により完全寛解率が上昇

z 移植非適応患者での初期治療.(NEJM.2008.359:906-917) VISTA study プ 新：ベルケイド＋メルファラン＋プレドニン(VMP) 旧：メルファラン＋プレドニン(MP) VMP:CR=30% ORR＝71% VMP:CR=30% ORR＝71% MP:CR＝4% ORR=35% VISTA生存曲線

新薬に関する留意点：

ボルテゾミブ(ベルケイド)

z 骨髄腫に有効な新薬（プロテアソーム阻害) z 骨髄腫に有効な新薬（プロテアソーム阻害) 2011年から初発患者でも使用可能。 MPあるいは、エンドキサン＋デカドロンに併用されることあ 、 併 あり(VMP, VCD療法) 骨髄腫では大量のＭ蛋白が産生され、その制御のためプロテアソーム活性が亢進 骨髄腫では大量のＭ蛋白が産生され、その制御のためプロテアソ ム活性が亢進

ベルケイド副作用

ベルケイド副作用

z 副作用として末梢神経障害がある。 (1) 高齢の方で発現しやすいため、通常は週2回だが、高齢者で は週1回投与などが検討される (2) 皮下投与が承認された (2) 皮下投与が承認された ＊日常生活に支障をきたす障害(グレード3以上) 週2回静注では15％前後 週2回静注では15％前後 週1回静注、週2回皮下注では7%前後 ＊難治例ではリリカ(末梢性神経障害性疼痛の効能効果あり)使 用も考える 帯状疱疹ウイルスの活性化おこしやすく アシク ビルの予防 z 帯状疱疹ウイルスの活性化おこしやすく、アシクロビルの予防 投与が認められている『原則として、「アシクロビル【内服薬】」 を「ボルテゾミブ使用時の管理」 「造血幹細胞移植時の管理」 を「ボルテゾミブ使用時の管理」、「造血幹細胞移植時の管理」 に対して処方した場合、当該使用事例を審査上認める』。

新薬に関する留意点：

サリドマイド(サレド)

1 骨髄腫に有効な新薬(内服薬)

1. 骨髄腫に有効な新薬(内服薬)。

再発・難治例に有効。

高齢者において病初期からの使用が検討されている

高齢者において病初期からの使用が検討されている

(MP療法との併用など)。

自家移植後の地固め療法

自家移植後の地固め療法

（

VTD:ベルケイド、ステロイドと併用）

血球減少おこしにくい

血球減少おこしにくい。

2 副作用として眠気 末梢神経障害がある

2. 副作用として眠気、末梢神経障害がある。

強い催奇形性をもつことから、厳格な安全管理手順

が求められる（確実な避妊）

が求められる（確実な避妊）。

血栓症（足の腫れ等）にも注意が必要。

immunomodulatory derivatives

(IMIDs：免疫調整薬)

骨髄腫細胞 の直接的な増殖抑制作用 細胞死を誘導する • 骨髄腫細胞への直接的な増殖抑制作用：細胞死を誘導する • 免疫調節作用：免疫細胞に働きかけ、免疫を賦活させる • 血管新生阻害作用 • 血管新生阻害作用

骨髄腫細胞そのものに働くばかりでなく、周囲の免疫細胞 (NK細胞 T細胞)を活性化し骨髄腫細胞を攻撃させたり 周 (NK細胞、T細胞)を活性化し骨髄腫細胞を攻撃させたり、周 囲の環境に作用して骨髄腫細胞が骨髄に住みにくくする。 奏効率： プラセボ群 20％、 レナリドミド群 60％(25%が完全寛解) 再発後は より早期にレナリドミド（＋デカドロン)で治療した方 再発後は、より早期にレナリドミド（＋デカドロン)で治療した方 が質の高い奏功、長期生存につながる

新薬に関する留意点：

レナリドミド(レブラミド)

1. 骨髄腫に有効な新薬（内服薬）。

再発・難治例に有効。

（特にステロイド：デキサメタゾンとの併用

)

病初期からの使用が検討されている。

自家移植後などの維持療法に有効とされる。

2.

サリドマイドの誘導体なので、催奇形性が危惧され

厳格な安全管理手順が求められる（確実な避妊）。

血球減少

や、血栓症といった副作用に注意が必要。

3. 腎臓から排出されるため、腎障害時には、量の調整が

必要。

高齢者での抗がん剤投与量

(目安)

精神機能：服薬管理が自分でできるか？

身体機能：自分で入浴できるか？

身体機能 自分 入浴 きる

血液がんの外来治療

血液がんの外来治療

1 入院治療に引き続く 外来ベースの維持療法が有効 1. 入院治療に引き続く、外来ベースの維持療法が有効 急性前骨髄球性白血病：レチノイン酸 急性リンパ性白血病： 急性リン 性白 病 フィラデルフィア陽性ALL：グリベック。スプリセル フィラデルフィア陰性ALLでは、6-MPやMTX、プレドニン と高尿酸血症治療薬 相互作用 注意 ＊6MPと高尿酸血症治療薬の相互作用に注意 2. 外来内服治療 慢性骨髄性白血病： グリベック スプリセル タシグナ 慢性骨髄性白血病： グリベック。スプリセル。タシグナ 多血症：ハイドレア 3. 副作用予防、治療副作用予防、治療 リツキサン投与時のアレルギー予防：ロキソニン、ポララミン 便秘、しびれの治療 抗生剤 シク ビ 抗生剤、アシクロビル