早稲田大学大学院 先進理工学研究科
博 士 論 文 概 要
論 文 題 目
日本でのバルーン拡張型-経カテーテル 大動脈弁導入後の適正使用に関する研究
Study on proper use of balloon expandable transcatheter aortic valve after the introduction
in Japan
申 請 者
山脇 理弘 Masahiro YAMAWAKI
共同先端生命医科学専攻 循環器医工学研究
2017 年 12 月
No.1
経 皮 的 大 動 脈 弁 留 置 術 は 手 術 不 可 能 ま た は ハ イ リ ス ク で あ る 重 症 大 動 脈 弁 狭 窄 症 の 治 療 法 と し て 2 0 0 2 年 フ ラ ン ス で 初 め て 施 行 さ れ た カ テ ー テ ル 治 療 で あ る 。 外 科 的 治 療 が 高 リ ス ク の 大 動 脈 弁 狭 窄 症 患 者 に お け る 無 作 為 化 比 較 試 験 に お い て 、 経 カ テ ー テ ル 大 動 脈 弁 置 換 術 は 、 外 科 的 弁 置 換 術 と 同 等 の 死 亡 率 を 示 し 、 欧 米 で の レ ジ ス ト リ ー 研 究 で 良 好 な 治 療 成 績 が 示 さ れ て い る 。 既 に 世 界 中 で 1 0 万 例 以 上 の 患 者 に 施 行 さ れ て お り 、 急 速 に そ の 適 応 は 拡 大 し て い る 。 日 本 で は 現 在 、 自 己 拡 張 型 と バ ル ー ン 拡 張 型 の 二 種 類 の 経 皮 的 大 動 脈 弁 が 使 用 で き る 。 術 前 の C T で 計 測 し た 患 者 弁 輪 面 積 に 対 す る 弁 面 積 の 比 率 で あ る 弁 輪 面 積 拡 張 率 を 1 0 0×(弁 面 積/患 者 弁 輪 面 積 －1 )で 表 す と 、 バ ル ー ン 拡 張 型 弁 で あ る S a p i e n X T を 使 用 し た 場 合 、2 0 %以 上 の 過 拡 張 率 で は 弁 輪 破 裂 が 生 じ や す く 、1 0 %以 下 で は 弁 輪 と ス テ ン ト の 非 圧 着 部 位 か ら の 弁 周 囲 逆 流 を 起 こ し や す い と い う 報 告 が あ る 。 弁 輪 破 裂 症 例 で の 3 0 日 の 死 亡 率 は 2 6 %で あ り 、 弁 周 囲 逆 流 が 超 音 波 エ コ ー に よ る 評 価 で 顕 著 な 場 合 に は 1 2 0 日 で 約 半 数 が 死 亡 す る と い う 報 告 も あ る 。 し か し 現 在 市 販 さ れ て い る 弁 サ イ ズ の ラ イ ン ナ ッ プ に は 限 り が あ る た め 、 い か に 患 者 の 解 剖 特 性 に 合 わ せ て 適 正 に 使 用 す る か が 重 要 と な る 。 本 研 究 は 5 章 で 構 成 さ れ 、 日 本 に お け る 経 皮 的 大 動 脈 弁 留 置 術 認 可 後 の 適 正 使 用 に つ い て 研 究 を 行 っ た 。
第 1 章 で は 、 日 本 へ の 導 入 に 際 し て の 特 有 の 問 題 点 に つ い て 背 景 を ま と め 、 本 研 究 の 仮 説 に つ い て 述 べ た 。 第 一 に 日 本 の 患 者 は 、 欧 米 と 比 べ て 体 格 が 小 さ い 。 弁 輪 面 積 は Yo o n ら の 報 告 で は ア ジ ア 人 で は 4 0 6 . 3±6 9 . 8 m m2 と 欧 米 人 で の 4 3 0 . 0
±7 6 . 8 m m 2 ( p = 0 . 0 0 7 )と 比 較 し て 顕 著 に 小 さ く 、 ま た 、Wa t a n a b e ら の 報 告 で も 日 本
人 3 7 6 m m2 に 対 し て フ ラ ン ス 人 は 4 7 3 m m2 と 、 明 ら か に 日 本 人 患 者 は 狭 小 弁 輪 で
あ っ た 。 し た が っ て 、 経 皮 的 大 動 脈 弁 留 置 術 導 入 に 際 し て は 、 ま ず 日 本 人 患 者 で は 大 動 脈 弁 複 合 体 が 欧 米 人 患 者 よ り 小 さ く 、 相 対 的 に 患 者 の 弁 輪 に 対 し て 大 き な 弁 を 入 れ ざ る を 得 な い 場 合 が 欧 米 と 比 較 し て 多 く 発 生 し 、 合 併 症 発 生 率 が 上 が る の で は な い か と 考 え ら れ た 。 日 本 で の 臨 床 現 場 で は 、S a p i e n X T を 拡 張 す る バ ル ー ン の 造 影 剤 の 容 量 を 数 c c 少 な く 充 填 し て 弁 を 拡 張 し 、弁 周 囲 逆 流 が 生 じ た 場 合 は 後 拡 張 を 行 い 弁 輪 破 裂 の 合 併 症 を 低 減 す る こ と を 意 図 し 、「 低 充 満 拡 張 と 必 要 時 の 後 拡 張 」と い う 留 置 法 が 多 数 使 用 さ れ て い た 。初 期 の O C E A N TAV I レ ジ ス ト リ ー で は 5 9％ に 低 充 満 拡 張 が 使 用 さ れ て い た 。第 二 は 施 設 認 可 に 際 し て の 問 題 で あ る 。 ド イ ツ と 比 較 す る と 日 本 は 一 施 設 あ た り の 外 科 手 術 に お い て ド イ ツ の 約
1 / 1 0 で あ る と 報 告 さ れ て い る 。 こ の た め 日 本 で は 、 導 入 に 際 し て は 初 期 の 有 害 事
象 が 増 加 す る の で は な い か と 懸 念 さ れ た 。 こ れ ら の 課 題 を 踏 ま え 本 研 究 の 意 義 に つ い て 述 べ た 。
第 2 章 で は 、 国 内 及 び 海 外 各 国 の 専 門 家 コ ン セ ン サ ス レ ポ ー ト 、 立 場 声 明 を 調 査 し 、 施 設 及 び 術 者 基 準 、 さ ら に は プ ロ ク タ リ ン グ （ 指 導 医 ） 制 度 の 違 い に つ い て 分 析 し た 。“t r a n s c a t h e t e r a o r t i c v a l v e” 及 び " e x p e r t c o n s e n s u s s t a t e m e n t "ま た は
" p o s i t i o n s t a t e m e n t ”の K e y w o r d s に て 2 0 1 7 年 1 1 月 1 4 日 ま で の 期 間 で 検 索 し た 結
果 、M E D L I N E : 1 4 件, E M B A S E : 3 6 件, We b o f S c i e n c e : 4 4 件, S C O P U S : 2 9 件 が 該 当 し た 。 そ の う ち 、 施 設 及 び 施 設 基 準 、 さ ら に は プ ロ ク タ リ ン グ （ 指 導 医 ） 制 度 に つ い て 具 体 的 な 数 値 基 準 が 述 べ ら れ て い な か っ た 7 6 論 文 、 英 語 以 外 の 表 記 の 5 論 文 、他 誌 へ の 同 じ 声 明 が 重 複 し て い る 1 9 論 文 、他 分 野 の 5 論 文 を 除 外 し た 合 計 5 論 文 （ 米 国 、 豪 州 、 カ ナ ダ 、 ポ ー ラ ン ド 、 ポ ル ト ガ ル ） と 、 平 成 2 5 年 5 月 に 発 行 さ れ た 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課/医 療 機 器 審 査 管 理 室 に よ る 審 議 結 果 報 告 書 を 横 断 的 に 比 較 し た 。 施 設 基 準 に お い て 、 カ テ ー テ ル 治 療 、 外 科 的 大 動 脈 弁 置 換 術 の 認 可 基 準 に 関 し て は 、 そ れ ぞ れ ポ ー ラ ン ド の 7 0 0 例 、1 5 0 例 に 対 し て 、 日 本 で は 1 0 0 例 、2 0 例 、 と 約 1 / 7 の 症 例 数 で 認 可 さ れ て い た 。 カ テ ー テ ル 治 療 医 に 対 し て は 、 米 国 や 豪 州 の よ う に 左 心 系 構 造 疾 患 の 経 験 が 術 者 認 可 に 求 め ら れ て お ら ず 、 経 験 症 例 数 に 限 れ ば 少 な い 症 例 数 が 設 け ら れ て い た 。 一 方 日 本 で は 、 外 科 と 内 科 の い ず れ も 専 門 医 数 が そ れ ぞ れ 3 人 以 上 い る こ と が 施 設 認 定 に は 必 要 で あ っ た 。 ま た 、 ハ イ ブ リ ッ ド カ テ ー テ ル 室 の 設 備 が 各 施 設 に は 義 務 つ け ら れ て い た 。 ま た 、 日 本 で は 、 医 師 の 経 験 不 足 を 補 う た め に 、 患 者 背 景 、C T や エ コ ー 等 の 画 像 を イ ン タ ー ネ ッ ト 登 録 し 、 心 臓 外 科 医 、 心 不 全 の 専 門 医 、 カ テ ー テ ル 治 療 医 か ら な る 外 部 の 第 三 者 機 関 の 満 場 一 致 で 経 皮 的 大 動 脈 弁 植 え 込 み 術 の 適 応 を 決 定 す る ス ク リ ー ニ ン グ プ ロ ク タ リ ン グ 制 度 が 設 け ら れ て い る 特 徴 が あ っ た 。 臨 床 現 場 に 直 接 指 導 医 が 来 て 指 導 す る 初 期 1 6 例 に 加 え 、 連 続 2 5 例 の プ ロ ク タ リ ン グ 期 間 が 設 け ら れ て い る の が 特 徴 で あ っ た 。
第 3 章 で は 、 日 本 に お け る プ ロ ク タ リ ン グ 制 度 が 安 全 な 経 カ テ ー テ ル 大 動 脈 弁 導 入 に 及 ぼ す 影 響 を 多 施 設 共 同 レ ジ ス ト リ ー で あ る O C E A N -TAV I の デ ー タ ベ ー ス を 用 い て 解 析 し た 。2 0 1 3 年 1 0 月 か ら 2 0 1 5 年 8 月 ま で の 観 察 期 間 で 、 全 国 9 施 設 で 前 向 き に 全 例 登 録 さ れ た 7 4 9 例 を 対 象 と し た 。 経 大 腿 動 脈 ア プ ロ ー チ は 6 0 8 例 、 経 心 尖 部 ア プ ロ ー チ は 1 4 1 例 で あ り 、 使 用 さ れ た 弁 は S a p i e n X T で あ る 。 一 次 評 価 項 目 は 、3 0 日 の 死 亡 、心 筋/脳 梗 塞 及 び 手 技 関 連 合 併 症 か ら な る 早 期 安 全 性 複 合 エ ン ド ポ イ ン ト と し た 。 プ ロ ク タ リ ン グ 期 間 前 後 で の 治 療 成 績 に つ い て 患 者 背 景 を 調 整 し て 比 較 し た 結 果 、 特 に 大 腿 動 脈 ア プ ロ ー チ に お い て 初 期 の 有 害 事 象 が 少 な く 、 プ ロ ク タ リ ン グ 期 間 中 と 独 立 後 で 治 療 成 績 に 差 は な か っ た （1 6 . 8 %
v s . 1 3 . 1 % , p = 0 . 2 8 3）。一 方 、心 尖 部 ア プ ロ ー チ に お い て は プ ロ ク タ リ ン グ 期 間 中 に
有 害 事 象 が 多 く 認 め ら れ た が （3 7 . 9 % v s . 2 1 . 3 % , p = 0 . 0 3 1）、 各 施 設 1 7 例 以 降 、 有 害 事 象 は 顕 著 に 減 少 し 、 欧 米 と 同 等 の 臨 床 成 績 で あ っ た 。3 0 日 死 亡 率 は 、 大 腿 動 脈 ア プ ロ ー チ で は 0 %で あ っ た 。ま た 、手 技 時 間 は プ ロ ク タ リ ン グ 期 間 後 で は 両 ア プ ロ ー チ と も 有 意 に 短 く な っ た 。 以 上 か ら 日 本 で の プ ロ ク タ リ ン グ 制 度 は 導 入 期 の 有 害 事 象 を 抑 え 、 安 全 な 導 入 に 有 効 に 機 能 し た と 考 え ら れ た 。 日 本 初 の 試 み で あ る ス ク リ ー ニ ン グ プ ロ ク タ リ ン グ 制 度 は 、 導 入 初 期 に お け る 経 皮 的 大 動 脈 弁 植 え 込 み 術 を 行 う 適 切 な 症 例 選 択 に 寄 与 し 、 ま た 、 外 部 の 専 門 家 の ア ド バ イ ス を 踏 ま え て ハ ー ト チ ー ム で 協 議 が 行 え る た め 、 画 像 診 断 に よ る 適 切 な 弁 サ イ ズ の 選 択 を
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検 討 で き 、 経 験 が 少 な い こ と を 補 う 効 果 が あ る と 考 え ら れ た 。
第 4 章 で は 、 日 本 で の 狭 小 弁 輪 患 者 に 対 す る 経 カ テ ー テ ル 弁 を 用 い た 治 療 で 多 く 行 わ れ る 、 低 充 満 拡 張 と 必 要 時 の 後 拡 張 が 弁 機 能 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て 、 患 者 実 形 状 の 大 動 脈 弁 モ デ ル を 開 発 し 、 拍 動 循 環 シ ミ ュ レ ー タ を 用 い て 検 証 し た 。 低 充 満 拡 張 方 法 は 耐 久 性 の デ ー タ が な く 、 製 造 販 売 企 業 は 推 奨 し て お ら ず ガ イ ド ラ イ ン へ の 記 載 も な い 。 ま た- 3 c c 以 下 の 低 充 満 は 初 期 の O C E A N レ ジ ス ト リ ー で も 2 例 の み で あ り 、 臨 床 デ ー タ が 不 足 し て い る 。 そ こ で 、 低 充 満 拡 張 し た 際 の 弁 尖 の 開 閉 挙 動 、 後 拡 張 に よ る 弁 輪 と 弁 ス テ ン ト フ レ ー ム と の 非 圧 着 面 積 の 減 少 率 を M i c r o C T を 用 い て 検 証 し た 。 済 生 会 横 浜 市 東 部 病 院 で 2 0 1 4 年 2 月 か ら 2 0 1 5 年 9 月 に 治 療 さ れ た 5 3 例 の 中 で 、 同 植 え 込 み 法 で 治 療 さ れ た 弁 輪 破 裂 ハ イ リ ス ク の 8 3 歳 の 患 者 を 選 択 し た 。 本 研 究 は 、 済 生 会 横 浜 市 東 部 病 院 お よ び 早 稲 田 大 学 の 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 得 て 行 っ た 。 術 前 C T の 拡 張 期 の D i c o m デ ー タ を 用 い 、 光 造 形 機 を 用 い て 患 者 実 形 状 の 内 腔 型 を 作 製 し た 。血 管 壁 モ デ ル の 最 大 弾 性 率 を 3 . 6 ± 0 . 1 M P a、 石 灰 化 部 分 の 最 大 弾 性 率 を ヒ ト 文 献 値 の 1 2 . 6 ± 4 . 7 M P a と な る よ う に シ リ コ ー ン を 用 い て 作 製 し た 。 モ デ ル 内 外 の 圧 力 差 を 拡 張 期 0 m m H g， 収 縮 期 1 0 m m H g に 調 整 可 能 な 機 構 を 開 発 す る こ と で 、 拍 動 血 流 ・ 血 圧 に 伴 う 弁 輪 断 面 積 の 変 化 を 臨 床 で の 患 者 に 合 わ せ る こ と を 実 現 し た 。 開 発 し た 大 動 脈 弁 モ デ ル に S a p i e n X T
2 3 m m を 留 置 し 、弁 留 置 前 ・ 後 の 断 面 積 が 患 者 と 合 う こ と を 確 認 し た 。ま た 、半 径
方 向 に 9 3 %縮 小 さ せ た 弁 モ デ ル を 作 製 し 、- 3 c c や- 2 c c の 低 充 満 留 置 方 法 が 弁 機 能 に 及 ぼ す 影 響 を 検 証 し た 。 そ の 結 果 、 低 充 満 留 置 に お い て 、 拡 張 容 量 が 規 定 値 と 比 較 し て- 2 c c ま で は 血 行 動 態 に 影 響 を 及 ぼ さ な い が 、- 3 c c で は 有 効 弁 口 面 積 が 顕 著 に 低 下 し 、 心 拍 出 量 の 顕 著 な 低 下 を 引 き 起 こ す こ と が 明 ら か と な っ た 。 さ ら に 低 充 満 留 置 で は 、 弁 閉 鎖 時 の 弁 尖 に 歪 み や 反 転 が 生 じ 、 耐 久 性 に 懸 念 が あ る こ と が 示 唆 さ れ た 。 ま た 、 後 拡 張 を し た 後 も 石 灰 化 が あ る 弁 輪 側 の 非 圧 着 面 積 は ほ と ん ど 変 わ ら ず 、 対 側 の 石 灰 化 の な い 弁 輪 部 分 が 拡 張 さ れ て 、 非 圧 着 面 積 の 減 少 に つ な が る こ と が わ か っ た 。 本 研 究 か ら 、 患 者 実 形 状 モ デ ル を 用 い た 拍 動 循 環 シ ミ ュ レ ー タ に よ る 評 価 研 究 に よ り 、 低 充 満 拡 張 留 置 の 効 果 と 限 界 点 を 明 確 に で き 、 バ ル ー ン 拡 張 型 経 皮 的 大 動 脈 弁 を 適 正 に 使 用 す る 指 針 を 得 る こ と が で き た 。
第 5 章 で は 、 研 究 成 果 を 総 括 し 、 今 後 の 展 望 を 述 べ た 。 先 進 的 治 療 機 器 承 認 時 の 付 帯 条 件 の 効 果 の 検 証 に 関 す る 研 究 は ほ と ん ど な く 、 本 研 究 で 実 施 し た プ ロ ク タ ー 制 度 の 実 臨 床 で の 評 価 研 究 は 、 今 後 の 新 医 療 機 器 導 入 際 に 参 考 と な る も と 考 え ら れ る 。 本 研 究 で 開 発 し た 患 者 実 形 状 大 動 脈 弁 モ デ ル を 用 い た 拍 動 循 環 実 験 シ ス テ ム は 、 新 医 療 機 器 の F i r s t - i n - m a n を 行 う 前 の 安 全 評 価 、 前 向 き の 臨 床 試 験 デ ザ イ ン を 組 む 際 の 収 集 す べ き S u r r o g a t e e n d p o i n t の 設 定 に 活 用 が 期 待 で き る と 考 え ら れ た 。 さ ら に 、 認 可 後 に お い て は 、 ガ イ ド ラ イ ン に 記 載 の な い 挑 戦 的 な 手 技 の 効 果 と 限 界 の 評 価 、 低 頻 度 の 解 剖 を 有 す る 症 例 の テ ー ラ ー メ ー ド 治 療 の 術 前 評 価 に 活 用 で き る と 考 え ら れ た 。
Ｎｏ.1
早稲田大学 博士（生命医科学）学位申請 研究業績書
氏 名 山脇 理弘 印
（2018年 2月7日 現在）
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
論文
講演
○1) Masahiro Yamawaki, Kiyotaka Iwasaki, Motoharu Araki, Tsutomu Ito, Yoshiaki Ito, MD, Norio Tada, Kensuke Takagi, Futoshi Yamanaka, Yusuke Watanabe, Masanori Yamamoto, Shinichi Shirai, and Kentaro Hayashida on behalf of the OCEAN-TAVI registry. A proctoring system to manage the learning curve associated with the introduction of transcatheter aortic valve implantation in Japan. Heart and Vessels 2017 Dec 11 doi: 10.1007/s00380-017-1098-9. [Epub ahead of print]
1)本邦の経皮的大動脈弁植え込み術導入期におけるラーニングカーブ
第6回レギュラトリーサイエンス学術学会、2016年9月9日 山脇 理弘、岩崎 清隆、
梅津 光生、荒木 基晴、伊藤 努、伊藤 良明、多田 憲生、高木 健督、山中 太、
渡邊 雄介、山本 真功、白井 伸一、林田 健太郎
2)Learning Curve Process in Heart Team under the Unique Proctoring System for Transcatheter Aortic Valve Implantation in Japan
第81回日本循環器病学会総会 シンポジウム18(ハートチームの現状と展望)
2017年3月19日、山脇 理弘、荒木 基晴、伊藤 努、伊藤 良明、多田 憲生、高木 健督、山中 太、渡邊 雄介、山本 真功、白井 伸一、林田 健太郎
