病理学総論―免疫病理 (1/3)
免疫病理学
【担当】 分子病理学/病理部 桑本聡史１．免疫学概論
２．アレルギー反応
３．自己免疫疾患
４．移植組織に対する免疫反応
５．免疫不全疾患
６．がん免疫療法
１．免疫学概論 ◆免疫とは何か ・異物（病原体）による侵略を防ぐ生体固有の防御機構 ・「免疫系」＝防衛省、「炎症」＝部隊の派遣から撤収まで ◆免疫系の特徴 ⅰ）自己と非自己とを識別する ⅱ）侵入因子間の差異を認識する（特異的反応） ⅲ）侵入因子を記憶し、再侵入に対してより強い反応を 起こす（免疫記憶）
ⅰ）自然免疫 Innate immunity ・抗原抗体反応によらない免疫反応 ・迅速で非特異的な反応が可能 ・病原体の侵入前からすでに生体に備わっている ・適応免疫の誘導に関わり、その性質を決定する ⅱ）適応免疫（獲得免疫） Adaptive immunity ・抗原特異的な免疫反応 ・反応は遅いが、強力かつ効果的な排除機構を生み出す ・侵入因子を記憶する（免疫記憶） ◆免疫系の種類
ⅰ）上皮細胞 ⅱ）食細胞（マクロファージ、好中球） ⅲ）樹状細胞 ⅳ）ナチュラルキラー (NK) 細胞 ⅴ）補体系 ⅵ）その他（自然リンパ球など） ◆自然免疫の構成要素
ⅰ）上皮細胞 ・外来因子に対する物理的 障壁 ・粘液や線毛運動による 病原体の排除 ・胃酸や化学物質の分泌に よる殺菌 ・粘膜表面へのIgAの移送 （トランスサイトーシス）
ⅱ）食細胞 マクロファージ ・単球が血管外に移行して分化した細胞 ・細胞外病原体を感知し、貪食・消化する ・抗原提示や各種サイトカインの分泌も行う 好中球 ・主に細菌感染において、局所にいち早く 浸潤 ・細菌の貪食や、細胞質内顆粒の放出により 殺菌作用を発揮する
ⅲ）樹状細胞
・身体各所に分布し、免疫反応の発端を担う
・局所で抗原を取り込んだ後、リンパ組織へ移行してT細胞に
ⅳ）NK細胞： ウイルス感染細胞や癌細胞などの有害な細胞を 抗原非依存性に破壊する
ⅴ）補体 Complement
・血清中に存在し、局所で活性化して病原体排除に働く蛋白群
・約20種類の構成蛋白からなり、ドミノ倒しのように順番に活性化する
（古典経路） （レクチン経路） （第二経路）
補体活性化の機構 ・３つの経路のいずれもC3転換酵素の形成に収斂する（＝補体 の活性化） ・C3転換酵素はC3 を C3a + C3b に分解し、さらにC5転換酵 素を形成してC5 を C5a + C5b に分解する ・C3aとC5a（とC4a）は血管透過性の亢進と食細胞の遊走促 進作用を有する（＝アナフィラトキシン） ・C3bは病原体の壁に付着して食細胞の貪食を促進する（オプ ソニン化） ・C5bはC6-C9を会合させて膜侵襲複合体（Membrane attack complex, MAC）を形成し細菌を破壊する
C5転換酵素
透過性亢進と白血球遊走
オプソニン化
細胞膜の破壊
• 自然免疫に関与する細胞（マクロファージや樹状細胞等）は、病 原体などの有害因子が持っている特定の分子パターンを認識して 活性化する
◆自然免疫の分子学的機序
• これらの分子パターンは、免疫細胞の表面や細胞質内に存在する パターン認識受容体（Pattern recognition receptors, PRRs）に よって認識され、細胞の活性化を引き起こす
• これにより、自然免疫は1,000種類程度の分子パターンに対して 反応することが可能である
• 病原体の持つ分子パターンはPAMPs*、組織傷害性物質や死滅した
細胞から放出される物質の分子パターンはDAMPs**と呼ばれる Pathogen-associated molecular patterns Damage-associated molecular patterns *
TLR6 Toll様 受容体 C型レクチン受容体 NOD-like receptors RIG-like receptors
ⅰ）中枢リンパ組織（＝免疫細胞の教育機関） ・骨髄 (Bone marrow) ...B細胞が分化・成熟する ・胸腺 (Thymus) ...T細胞が分化・成熟する ⅱ）末梢リンパ組織 ・成熟したリンパ球が集まり、免疫機能を果たす場 ・リンパ節、扁桃、脾臓、粘膜、皮膚など ※成熟リンパ球は常に末梢リンパ組織と血中とを巡回し、 病原体の侵入に備えている ◆免疫臓器
ⅰ）リンパ球 2. B細胞 B lymphocytes …抗体の産生・分泌を行う 1. T細胞 T lymphocytes ・ヘルパーT細胞 …他の免疫細胞に指令を出す ・細胞傷害性T細胞 …標的となる細胞を傷害する ・制御性T細胞 …免疫反応を抑制する ◆適応免疫を担う細胞 CD4+ CD8+ CD4+ CD25+ 表面マーカー
ⅱ）抗原提示細胞 Antigen-presenting cells (APCs) 1. 単核食細胞 Mononuclear phagocytes ・循環血中にあるもの： 単球 ・血管外（組織）に移行したもの： マクロファージ ・抗原提示のほか、抗原の貪食・消化も行う 3. その他（B細胞、特殊な内皮細胞、上皮細胞など） 2. 樹状細胞 Dendritic cells ・抗原の提示を専門的に行う
Langerhans細胞 皮膚
ﾘﾝﾊﾟ節
・樹状細胞のうち、皮膚にあるものを特にランゲルハンス細胞
◆T細胞の活性化 ⅰ）ヘルパーT細胞の活性化 抗原提示 細胞 ヘルパー T細胞 • 抗原提示細胞が抗原を取り込んで断片化し、これをクラスⅡ MHC分子を介してヘルパーT細胞 (CD4+) に提示することに より、ヘルパーT細胞は活性化される
ⅱ）細胞傷害性T細胞の活性化 ウイルス感染細胞 細胞傷害 性T細胞 ・ウイルス感染細胞は、細胞質内で捕捉した抗原をクラスⅠMHC 分子に結合させて細胞傷害性T細胞 (CD8+) に提示する ・細胞傷害性T細胞はこれを認識して活性化し、パーフォリンや Fasリガンド等の発現を介して感染細胞を殺す
◆主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) 分子 ⅰ）クラスⅠMHC分子 ・A, B, Cの３つの遺伝子領域にコードされる ・赤血球を除くほぼすべての細胞に発現 ・CD8+細胞傷害性T細胞によって認識される ⅱ）クラスⅡMHC分子 ・D領域（DP, DQ, DR）にコードされる ・抗原提示を担う特定の免疫細胞の表面に発現 ・CD4+ヘルパーT細胞によって認識される ・抗原提示を担う蛋白群
・ヒトのMHC分子はHuman leukocyte antigen (HLA)とも言う
Major histocompatibility complex (MHC) molecules
6番染色体 ◆MHC分子の構造 Class II MHC 分子 Class I MHC 分子
Class II MHC分子と 結合したペプチド (黄色) あるClass II MHC分子に結合しうる ペプチド残基のパターン • １つのMHC分子には、構造の似た異なる配列のペプチド残基 が結合しうる • 従って、侵入病原体の種類が違っても、結合できるペプチド 残基を持っていれば同じMHC分子により提示可能である • １つのMHC分子ですべての病原体に対応することはできない が、これは後述するMHCの多型性によって補完されている
細 胞 • MHCは多型に富んでおり、それぞれのMHC分子に極めて多数 の遺伝子型が存在する A B C DR DQ DP ◆MHCの多型性 • これにより、細胞はあらゆる病原体の断片をMHC分子に結合 させて、T細胞に提示することが可能である MHCの遺伝子型の数 • MHCの発現は共優性のため (両方のアリルが発現)、個人の発 現するMHC分子のパターンはさらに多様性に富む
MHCの多型と
対応するアミノ酸部位
＋
＝
多型性 多重性 多型性と多重性
抗原提示 細胞 ヘルパー T細胞 ・T細胞はT細胞受容体 (TCR) を 介してMHC分子と結合し, 抗原 を認識する (Signal 1) ・T細胞が抗原を認識するのは, 抗原が自己のMHC分子によっ て提示された場合に限られる （MHC拘束性） ・次に補助受容体 (CD4やCD8) がMHC分子の定常部に結合す る ◆T細胞の活性化（続き） ・続いて共刺激分子の結合が起こ ることにより(Signal 2) , T細胞 は活性化される
TH1 TH2 ナイーブT細胞 (=TH0細胞) ヘルパーT細胞の活性化後の流れ 増殖してエフェクター T細胞に分化する 活性化したT細胞 はIL-2 (増殖因子)を 分泌し、自分でその 刺激を受け取る TH17
各エフェクター細胞の役割と疾患
産生されるサ
イトカイン IFN-γ IL-4, IL-5, IL-13 IL-17, IL-22 機能 マクロファージの活 性化, IgGの産生促進 IgEの産生促進, 肥満細 胞・好酸球の活性化 好中球・単球の 動員 標的病原体 細胞内病原体 寄生虫 細胞外細菌・真菌 関連する疾患 慢性炎症性疾患 アレルギー 自己免疫疾患 IFN-γ IL-12 IL-4 TGF-β IL-6
◆胸腺におけるT細胞の成熟 ⅱ）負の選択 … MHC分子と高親和性に結合するリンパ球が排除される (自己免疫を引き起こす恐れがあるため) ⅰ）正の選択 … MHC分子と結合できない細胞が排除される ・未熟T細胞は胸腺において胸腺上皮細胞や樹状細胞により「教育」を受ける （TCRを介して、自己ペプチドを結合したMHC分子と結合） 皮質 髄質 皮質 髄質 ・選択を生き延びた細胞はそれぞれが特定の抗原を認識する成熟T細胞となり （T細胞レパトア）、末梢リンパ組織へ移行する
多様なT細胞レパトアが産生されるしくみ 生殖細胞DNA 組み換えDNA 蛋白 (TCR) 生殖細胞DNA 組み換えDNA ・TCR遺伝子はV領域, D領域, J領域といった断片にわけてコードされており、 それぞれの領域に多数の断片が重複して配列している ・未熟T細胞は胸腺においてTCR遺伝子のランダムな組み換えを行い、個々の 細胞が異なるTCRをつくり出して細胞表面上に発現する ・正の選択で適合しなかった細胞は、適合できるまで繰り返し組み換えを行 うことが可能である
◆リンパ球の再循環 ・リンパ球はたえず血中と全身の末梢リンパ組織 を循環している ・末梢リンパ組織に入ったリンパ球は血管壁をす り抜けて血管の外に出る ・末梢リンパ組織内において、自身のTCRと結合 できる抗原に出会わなかったナイーブリンパ球 はリンパ組織を通り抜けて血流に戻る ・結合できる抗原と出会ったナイーブリン パ球は活性化してエフェクター細胞とな り、再び血流を通って炎症部位へ移行す る
◆B細胞の機能 …抗体の産生と分泌 Fab領域 (抗原と結合) Fc領域 (Fc受容体と 結合) 抗原 抗体の構造 細菌に結合した抗体
★抗体 (Antibody) ＝ 免疫グロブリン (Immunoglobulin, Ig)
・抗体の構成要素 重鎖 (Heavy chain, H鎖) × 2本
◆B細胞活性化の機序 ①ナイーブB細胞は表面に抗体 (=B細胞受容体, BCR)を発現しており、抗体と 結合できる抗原に出会うと取り込んでMHCクラスⅡ分子に結合させる ②B細胞はMHCクラスⅡ分子を介して抗原を ヘルパーT細胞に提示する ③ヘルパーT細胞がすでに同じ抗原によって 活性化されている場合、そのT細胞はB細胞 を活性化して抗体産生やクラススイッチを 誘導する ① ② ③
④活性化したB細胞は分化・増殖して形質細胞となり、 分泌型の抗体を専門的に産生するようになる 抗原 抗体 増殖した形質細胞からは特定の抗原に特異的に結合する、１種類 の抗体のみが産生される（抗体の特異性）
・分泌された抗体は抗原に特異的に結合し、様々な作用を引き起こして 病原体排除に働く
抗体の持つ作用
抗体の多様性獲得のしくみ (1)
・TCR遺伝子と同様に、免疫グロブリンの遺伝子も
V, D, Jの各領域に分けてコードされている
・遺伝子断片の組合せ：
・未熟B細胞は骨髄内において、免疫グロブリン遺伝子の任意の組換えを行 い、個々の細胞が１種類の免疫グロブリンを合成する 生殖細胞DNA D-J組換え V-DJ組換え 転写RNA 蛋白 ・加えて、各領域の連結時にランダムな塩基の付加が起こるため、組合せの 数はさらに増大する (～1014)
抗体の多様性獲得のしくみ (2) 胚中心 ・T細胞による活性化を受けたB細胞は、一部がリンパ濾胞に移行して胚中心 (Germinal center) を形成する リンパ 濾胞 ・B細胞はここで、体細胞超変異と呼ばれる過程（免疫グロブリン遺伝子上 にランダムな変異を付加して、免疫グロブリン蛋白のアミノ酸配列を変化 させる）を経て、抗原との親和性をさらに増大させる
・免疫グロブリン遺伝子へのランダムな変異の結果、抗原に対する親和性が 高くなったB細胞のみが生き残り、増殖する（抗原親和性の増大）
（免疫グロブリン遺伝子内の変異を経時的に観察した実験）
※CDR = 相補性決定領域
◆抗体のクラススイッチ
・抗体は機能的に異なる５つのクラス（アイソタイプ）に分けられる
・抗体のクラスの切り替え（クラススイッチ）は、 胚中心において、ヘルパーT細胞からのCD40リガ ンドによる刺激を受けて開始される
１．IgG：血液中で最も多く存在し, 一般的な抗体の機能を担当. 胎盤を介して母体から胎児へ移行し, 新生児の免疫機能も果たす. ２．IgA：粘膜に多く存在し, 粘膜から侵入する病原体をブロックする. 初乳(出産後数日間の母乳)にも含まれ,新生児の免疫に関与. 粘膜にあるものは二量体として存在する. ３．IgM：ある病原体が侵入した際に最初に作られる抗体. 初感染において重要な免疫機能を果たす. 五量体として存在する. ４．IgD：B細胞の成熟過程で一過性に発現. 機能はよく分かっていない. ５．IgE：好酸球や好塩基球・肥満細胞の表面に存在. 寄生虫排除に働くほか, アレルギーの原因ともなる. 抗体の各クラスの機能と特徴
◆免疫記憶 …二回目の抗原侵入時にはより強力な免疫反応が 迅速に開始される 一部のリンパ球 は抗原と接触後、 記憶細胞となり 休眠状態に入る 同じ抗原の侵入 に際して、記憶 細胞は直ちに多 量のエフェクタ ー細胞を生み出 す 記憶免疫による応答
◆細胞性免疫と液性免疫 液性免疫 B細胞による抗体分泌 が中心となる免疫反応 細胞性免疫 T細胞の活動が中心 となる免疫反応 抗 体 細菌類 細胞内寄生体 （ｳｲﾙｽなど） T細胞の増殖, 活性化 中 和 溶 解 貪 食 消 化 細胞の破壊 （細胞内寄生体も 同時に破壊される）
◆サイトカイン Cytokine ・免疫系の情報伝達分子 ・多くの種類があり、細胞間における指令や応答を仲介する サイトカインの主な伝達形式 近くの 細胞 遠くの 細胞 血管
主なサイトカインの種類と作用 サイトカイン 産生細胞 標的細胞 作 用 IL-2 ヘルパーT細胞，一部の キラーT細胞，活性化した 肥満細胞 すべての活性化T細胞， B細胞 増殖と分化を刺激 IL-4 TH2細胞，肥満細胞 B細胞，TH細胞 B細胞の増殖・成熟・クラススイッチを刺激， TH1細胞への分化を抑制 IL-5 TH2細胞，肥満細胞 B細胞，好酸球 増殖と成熟を促進 IL-10 TH2細胞，マクロファージ， 樹状細胞 マクロファージ，TH1細胞 マクロファージとTH1細胞への分化を抑制 IL-12 B細胞，マクロファージ， 樹状細胞 未感作T細胞 TH1細胞への分化を誘導 IFN-γ TH1細胞 B細胞，マクロファージ， 内皮細胞 マクロファージの活性化，各種細胞のMHCの発現誘導, PD-L1の発現誘導 TNF-α TH1細胞，マクロファージ 内皮細胞 活性化
