BAFF と自己免疫性疾患 松 下 貴 史

¹金沢大学大学院医学系研究科皮膚科学，²長崎大学 大学院医歯薬学総合研究科皮膚病態学

総 説

特集自己免疫性疾患の病態形成に関わる細胞・分子と臨床応用

BAFF と自己免疫性疾患 松 下 貴 史

，佐 藤 伸 一

The role of BAFF in autoimmune diseases

¹Department of Dermatology, Kanazawa University Graduate School of Medical Science, Kanazawa, Japan

²Department of Dermatology, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Science, Nagasaki, Japan (Received August 11, 2005)

summary

B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family(BAFF)is a tumor necrosis factor(TNF)su- perfamily member best known for its role in the survival and maturation of B cells. BAFF is a ligand for three TNF receptor superfamily members : B-cell maturation antigen(BCMA), transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor(TACI), and BAFF receptor(BAFF-R). Among them, BAFF-R plays the central role in the BAFF system, whereas TACI plays the inhibitory role. BAFF/BAFF receptors appear to span nearly all stages of B-lineage diŠerentiation, ranging from the development, selection, and homeostasis of naive primary B cells to the maintenance of long-lived bone marrow plasma cells. Furthermore, excessive BAFF rescues self-reactive B cells from anergy, which may play a crucial role in the induction and development of autoimmunity. Mice overexpressing BAFF exhibit increased B cell numbers in spleen and lymph node and autoimmune phenotype similar to patients with systemic lupus erythematosus (SLE)and Sj äogren's syndrome. Furthermore, inhibition of BAFF by TACIIg and BAFFRIg has been successful in treating murine models of SLE and rheumatoid arthritis. In humans, previous reports have shown elevated serum BAFF levels in SLE, rheumatoid arthritis, Sj äogren's syndrome, and systemic sclerosis patients.

Thus, the dysregulation of BAFF/BAFF receptor system may contribute to induction and development of autoimmune diseases and become one of important therapeutic targets.

Key words―BAFF; B cell homeostasis; self-reactive B cells; rheumatic disease

抄 録

B細胞の生存・分化・抗体産生に重要な役割を果たすBAFF(B cell activating factor belonging to the tumor necro-

sis factor family）はTNFファミリーに属する分子で単球，マクロファージ，樹状細胞の細胞膜上に発現され，可

溶型として分泌される．BAFFの受容体にはBAFF-R(BAFF receptor), BCMA(B-cell maturation antigen）および TACI(transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor）の3種類が知られており いずれもB細胞の広範な分化段階において発現がみられる．BAFFシグナルは主にBAFF-Rを介して伝えられ，

TACIは抑制性のシグナルを伝達している．BAFFはB細胞上の受容体との結合により未熟B細胞の生存と分化，

成熟B細胞の増殖，自己反応性B細胞の生存を制御する．BAFF過剰発現マウスでは全身性エリテマトーデス

（systemic lupus erythematosus ; SLE）やSj äogren症候群に類似した症状を呈する．さらにSLE自然発症モデルマウ スや関節リウマチ（rheumatoid arthritis ; RA）モデルマウスであるコラーゲン誘導関節炎においてBAFFアンタ ゴニストの投与にて症状が改善することが明らかにされた．そしてSLEやRA，Sj äogren症候群，全身性強皮症の 患者において血清BAFF濃度の上昇が報告されている．BAFFは末梢性B細胞の分化・生存に影響することから，

BAFF/BAFF受容体の異常が末梢性トレランスの破綻を来たし，リウマチ性疾患の発症に関与していると推測され

る．近年SLEやRAにおいてB細胞をターゲットした治療が脚光を浴びており， BAFFが有望な治療標的となる ことが期待されている．

I. は じ め に

生体を維持するうえで，さまざまな細菌やウイル

スなどの病原体を排除する免疫機構は非常に重要で ある．B細胞は液性免疫を司る高度に分化した免疫 担当細胞であり，自己免疫現象を背景に有する関節 リウマチ（rheumatoid arthritis ; RA）や全身性エ リ テ マ ト ー デ ス （systemic lupus erythematosus ;

SLE）などのリウマチ性疾患では，自己反応性B

細胞が出現し自己抗体が産生される．しかし，これ までB細胞に比べてT細胞の研究が飛躍的に進歩 したため，リウマチ性疾患においてはT細胞によ る免疫反応・サイトカイン産生の異常に関心が集ま っていた．

近年，B細胞は自己抗体産生細胞としてだけでは なく，その抗原提示能やB細胞由来のサイトカイ ン産生，TB細胞相互作用を介してリウマチ性疾 患の病態形成に強く関与していることが明らかにさ れた．さらにリウマチ性疾患で抗CD20抗体などの B細胞をターゲットとした治療の有効性が相次いで 報告され，成因・治療におけるB細胞の重要性が 示された．1999年にBAFFが発見されて以来，B 細胞の生存・分化，末梢トレランス破綻にBAFF が非常に重要であることが明らかにされた．本稿で はBAFFについて自己免疫性疾患を中心に最新の 知見を概説する．

II. BAFFについて

BAFF (B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family ; CD257, BLyS, TALL- 1, THANK, zTNF4, TNFSF13B）は単球・マクロフ ァー ジ ，樹 状細 胞 ，活性化 T細 胞 に発 現 され る TNFスーパーファミリーに属する分子である^1～3)． BAFF遺伝子はヒトの場合，染色体13q34に，マウ スでは第8番染色体に位置する^1,2)．BAFFはマク ロファージ，好中球，樹状細胞由来のIFN-a/gや IL10により産生亢進される^1,4,5)．一方，BAFFの 抑制因子としてはSOCS1 (suppressor of cytokine signaling1)が知られている⁶⁾．ヒトBAFFは285 アミノ酸か らなるII型膜貫 通型タンパク質であ り^7～9)，BAFFは細胞膜上にホモ3量体を形成し膜 結合型として存在し，細胞外領域がfurin型プロテ アーゼにより切断されることにより可溶型分子にな る²⁾．血清中には可溶型BAFFとして存在する．ま た，BAFFには通常のアミノ酸配列より57塩基対 短いDBAFF（deltaBAFF）と呼ばれるスプライシ ング・アイソフォームが存在し，通常のBAFFと ヘテロ3量体を形成しBAFFの生理活性や可溶化

を減弱させることが報告されている（図1)¹⁰⁾．

BAFFと33％の高い相同性を有しTNFスーパー

ファミリーに属するAPRIL(A proliferation-induc- ing ligand ; CD256, TALL2, TRDL1, TNFSF13A）

が知られており，B細胞の活性化誘導能を有する¹¹⁾．

APRIL遺伝子はヒトの場合，染色体17p13.1に，

マウスでは第11番染色体に位置する¹²⁾．APRILは 単球・マクロファージ，樹状細胞，T細胞などの血 球系細胞のみならず種々の癌細胞にもその発現が認 められている^11,13)．APRILはゴルジ装置上でホモ 3量体を形成し，furin型プロテアーゼにより切断 され，可溶型分子となったあと細胞外へ分泌される

（図 1)¹³⁾．BAFF と APRIL は さ ら に BAFF/

APRILヘテロ3量体を形成し，BAFF様の生物活

性 を 有 す る と 推 測 さ れ て い る¹⁴⁾． ま た TWEAK (TNF-like weak inducer of apoptosis）とAPRILの 融合タンパクであるTWE-PRILの存在も知られて おり，APRILの膜結合型となっている可能性が示 唆されている¹⁵⁾．

III. BAFF受容体について

TNF/TNFレセプターファミリーで一般的にみら

れる様にBAFF, APRILはリガンドとレセプター

が1対1対応ではない．TACI (transmembrane ac- tivator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor ; CD267, TNFRSF13B）とBCMA(B-cell maturation antigen ; CD269, TNFRSF17）はBAFF とAPRIL両者のレセプターであるが¹⁶⁾，BAFF-R (BAFF receptor ; CD268, BR3, TNFRSF13C）は BAFFとのみ特異的に結合する（図1)^17～21)．これ

までAPRIL特異的レセプターは不明であったが，

最近TNFレセプターファミリーではなく，プロテ オグリカンと結合することが報告された^22,23)．

BAFF-RはB細胞の広範な分化段階において発

現がみられ，BAFFの主要な受容体と考えられてい

る（図2)^20,24)．またTACI, BCMAも成熟B細胞

から形質細胞にわたり広範に発現しており，特に TACIはMZ(marginal zone）B細胞に，BCMAは 形 質細 胞 に そ れぞれ 発 現 増 強 を認 める²⁴⁾． ま た

TACIとBAFF-RはT細胞にも発現していること

が 知 ら れ て い る ． こ れ ら 受 容 体 にBAFFな い し

APRILが結合するとTRAFファミリーが活性化さ

れる．その下流にはMAPK ファミリーやNF-kB など位置しており，BAFF-RのシグナルはIKKaa/

NF-kB2を，TACIとBCMAのシグナルはIKKabg

図1 BAFF/APRILとその受容体および機能

BAFFはfurin型プロテアーゼに切断されBAFF-R, BCMA, TACIと結合する．APRILは，まずゴルジ装置よりfurin型プロテ アーゼに切断され細胞質内から細胞外へ分泌され，BCMA, TACI，プロテオグリカンと結合する．DBAFFを含む3量体はプロ テアーゼに抵抗性である．BAFF/APRILとその受容体の機能を受容体別の色で囲んで表した（BAFF-R赤，BCMA黄，

TACI青）．各受容体の機能は暫定的なもので矛盾する報告もある．

図2 B細胞におけるBAFF受容体とCD20の発現

B細胞は骨髄の造血幹細胞からプロB細胞，プレB細胞，未熟B細胞，成熟B細胞，活性化B細胞，メモリーB細胞，形質細 胞へと分化・成熟する．各分化段階におけるBAFF受容体とCD20の発現形式を示す．

/NF-kB1を活性化していることが明らかにされて いる²⁵⁾．

IV. BAFF/BAFF受容体の機能について

BAFFはT2 (transitional type 2) B細胞以降の成 熟B細胞から形質細胞までの分化・生存において 重要な因子であり，CD21/35, CD23などの補助受 容体の発現増強，免疫グロブリンのクラススイッチ，

T細胞非依存性・依存性抗体産生とB細胞の液性 免液に深く関わっている．

1. B細胞のホメオスターシスにおけるBAFFの 役割

BAFFシグナルはアポトーシスに拮抗的に働く Bcl2を誘導することによりB細胞の強力な生存因 子となる²⁶⁾．B細胞は骨髄の造血幹細胞からプロB 細胞，プレB細胞，未熟B細胞，T1 (transitional type 1) B細胞，T2 B細胞，成熟B細胞，活性化B 細胞，メモリーB細胞，形質細胞へと分化・成熟 する．BAFF欠損マウスではT1 B細胞で分化が停 止し，全B細胞数が減少することから，BAFFシ グナルは特にT1 B細胞からT2 B細胞やMZ B細 胞への移行において重要であり，T2 B細胞以降の B細胞の分化・成熟はBAFF依存性といわれてい る²⁷⁾．BAFF-R欠損マウスの表現型は BAFF欠損 マウスと類似しており，BAFFの生存シグナルは主 に BAFF-R に よ り 伝 え ら れ る と考え ら れ て い

る^20,28,29)．同様にBAFF-R遺伝子に自然変異がみら

れるA/WySnJマウスの表現型もBAFF欠損マウ

スと類似している^16,30)．また最近マウスにおいて long-lived bone marrow plasma cellsの生存には

BAFF/APRILの受容体であるBCMAが必須であ

ることが示された³¹⁾．一方，BAFFは腹腔内B1細 胞の生存には関与していないと考えられている．

2. B細胞補助受容体，胚中心におけるBAFFの 役割

CD19やCD21などの補助受容体はB細胞抗原受 容体（B cell antigen receptor ; BCR）のシグナル伝 達の閾値を下げることによりB細胞を活性化しや すくしており，これまでリウマチ性疾患における促 進性/抑制性補助受容体の不均衡がB細胞異常を来 すことが報告されている^32,33)．BAFFシグナルはこ のB細胞補助受容体であるCD21/35，CD23の発 現を増強することが明らかにされている^34,35)．また

BAFFとBCRの刺激によりCD19の発現およびチ ロシンリン酸化の増強がみられることが示された．

そしてBAFFシグナルにてBCRとCD19の架橋に よるB細胞の増殖増強作用が観察されること，濾 胞 樹 状 細 胞 （follicular dendritic cell ; FDC） に BAFFの発現がみられることより，BAFFは胚中心

においてFDC-B細胞間相互作用により抗原特異的

B細胞応答を誘導する可能性が示唆された³⁴⁾．同様 にマウスの系でもBAFFシグナルの障害にてFDC ネットワークの構築不全と高親和性抗体の産生低下 が報告されている³⁶⁾．

3. 抗体産生，クラススイッチにおけるBAFF の役割

免疫グロブリンのクラススイッチは，T細胞が発 現 す るCD40L の刺 激に よ るAID(activation-in- duced cytidine deaminase）の発現誘導を介して行わ れ る こ と が 知 ら れ て い る ． し か し 近 年 ，BAFF/

APRILはCD40非依存的にB細胞と樹状細胞の相

互作用を介してAID転写増強，そしてクラススイ ッチを誘導することが明らかにされた⁴⁾．樹状細胞

を刺激しBAFF/APRILを発現させてB細胞と共

培 養す る と IL10 や TGFb 存在下 で は IgG1, IgG2, IgG3およびIgAへのクラススイッチを誘導 し，さらにIL4存在下ではIgEへのクラススイッ チを誘導する⁴⁾．またBAFFやAPRILはB1細胞 やMZ B細胞によるT細胞非依存性抗体産生に関 与していることが示されている³⁷⁾．

4. T細胞共刺激におけるBAFFの役割

B細胞におけるBAFFの様々な機能が明らかに される一方で，BAFFはT細胞の反応をも制御し ていることがわかってきた．BAFF-Rは活性化T 細胞にも発現し，Bcl2の発現増強を介してT細胞 の生存因子として機能している可能性が示されてお り³⁸⁾，またBAFFの共刺激にてT細胞の活性化が 観察される．T細胞が主要な役割を果たすマウス心 移植モデルにおいてBAFFシグナルを阻害するこ とにより臓器拒絶反応を減弱させうることが報告さ れている³⁹⁾．またBAFF過剰発現マウスではT細 胞による遅延型過敏反応の増強も観察されている⁴⁰⁾．

5. BAFFと自己免疫性疾患との関連

BAFFおよびその受容体の遺伝子改変マウスを用 いた実験によりBAFFと自己免疫性疾患との関連

図3 末梢トレランス破綻におけるBAFFの役割 A) BCRから弱いシグナルを受け生理的BAFF濃度である 場合 ，B細 胞 は生 存， 成 熟す る．B) 自 己抗 原を 認 識し BCRから強いDeathシグナルを受け生理的BAFF濃度であ る場合，B細胞はネガティブセレクションを受ける．C) 自己抗原を認識しBCRから強いDeathシグナルを受けても 過剰なBAFF濃度である場合，その生存シグナルで自己反 応性B細胞は生き残り自己免疫性疾患の発症に繋がる．（文 献16）より引用改変）

が示されている¹⁶⁾．BAFF過剰発現マウスでは末梢 B細胞数の増加，T2 B細胞・MZ B細胞の増加に よる脾腫大，T細胞非依存性・依存性抗体産生の増 強を認め，SLEでみられる様な高γグロブリン血 症，抗二本鎖DNA抗体や免疫複合体の産生，腎臓 に免疫グロブリンの沈着，そして蛋白尿が出現す

る^26,41,42)．またTACI欠損マウスでも全B細胞数の

増加，脾腫大，リンパ腫がみられSLE様の症状も 観察される．この結果の解釈として，TACIは抑制 性のシグナルを伝達すると考えられている⁴³⁾．さら にBAFFアンタゴニストの投与にてSLE自然発症 モデルマウスやRAモデルマウスであるコラーゲン 誘導関節炎の症状が改善することより，リウマチ性 疾患においてBAFFの機能異常が重要な役割を果 たしていると考えられている．

V. BAFFと疾患との関わり

1. リウマチ性疾患におけるBAFFの異常 自己抗原を認識する自己反応性B細胞は本来生 体より除去される．しかし過剰なBAFFが存在す る場合，強い生存シグナルが働き自己反応性B細 胞は生き残り^16,44,45)，末梢トレランスの破綻を来た しB細胞の異常活性化，自己抗体産生を介し自己 免疫性疾患が発症すると考えられている（図3）．

1) SLE

SLEはB細胞の異常活性化，抗DNA抗体など の自己抗体産生を認める自己免疫性疾患である．こ のSLE患者では血清BAFF濃 度の上昇が認めら れ，抗二本鎖DNA抗体との相関関係が認められ

る^46,47)．一方，Stohlらによる68人のSLE患者の

経時的解析では，約25で血清BAFF濃度の恒常 的上昇，約25に断続的上昇を認めるものの，血 清 BAFF 濃 度 と SLE の 活 動 性 は 相 関 し な か っ た⁴⁸⁾．一方 APRILはSLE患者において抗二本鎖 DNA抗体やSLEの活動性と逆相関するとの報告が あ る⁴⁹⁾．SLE 自 然 発 症 モ デ ル マ ウ ス で あ る

（NZBxNZW）F1マウスやMRL-lpr/lprマウスで もSLE様症状の発症に伴い血清BAFF濃度の上昇 が認められている⁴¹⁾．さらにBAFFアンタゴニス トの投与にて，これらマウスのSLE様の症状が改 善することが知られている^25,41)．

2) Sj äogren症候群

Sj äogren症候群でもB細胞の異常活性化を認め抗 SS-A抗体，抗SS-B抗体などの自己抗体産生を認 める．Sj äogren症候群におけるB細胞の異常活性化

は，時に高gグロブリン血症性紫斑を発症したり，

B細胞リンパ腫に発展することが知られている．

BAFF過剰発現マウスでは加齢とともにSj äogren症 候群に類似した症状を認めることが観察されてい

る^26,47)．実際にSj äogren症候群患者では血清BAFF

濃度は上昇しており^50,51)，抗SS-A抗体，抗SS-B 抗体，リウマトイド因子（rheumatoid factor ; RF），

IgG濃度との相関を認める⁵¹⁾．さらにSj äogren症候 群患者の唾液腺組織においてBAFFの過剰発現が 見られる⁵⁰⁾．最近の報告ではSj äogren症候群患者の 唾液腺組織中のBAFF濃度が，歯周炎の程度と相 関することが示され，唾液腺局所でのBAFFが歯 周炎の形成に関与している可能性が示唆された⁵²⁾．

3) 関節リウマチ（RA）

RAでもSLEやSj äogren症候群のようにB細胞 の異常活性化とRFや抗環状シトルリン化ペプチド 抗体などの自己抗体産生を認める．RA患者の血清 BAFF濃度は上昇しており，RFと相関関係を認め

る^46,47)．さらにRA患者関節液中のBAFF濃度は

血 清BAFF濃 度 よ り も高濃 度 で あ り ，局 所的 な

図4 SSc患者血清中のBAFF濃度

DiŠuse cutaneous SSc(dcSSc)，limited cutaneous SSc(lcSSc)，

SLE，皮膚筋炎（dermatomyositis ; DM）および健常人の血 清中BAFF濃度をELISAにて測定した．太線は各々の平均 値を，点線は健常人の平均値＋2SDに設定したカットオフ 値を示す．（文献55）より引用改変）

図5 SSc患者の血清BAFF濃度と皮膚硬化との相関 皮膚硬化を体表の17カ所で3段階評価したmodiˆed Rod- nan total skin thickness score(modiˆed Rodnan TSS）を縦軸 に，SSc患者の血清BAFF濃度を横軸に示した．（文献55）

より引用改変）

BAFFの産生がRAの関節炎の形成に関与している ことが示唆された⁴⁶⁾．さらにRAモデルマウスであ るコラーゲン誘導関節炎でBAFFアンタゴニスト の投与により関節炎の症状を改善させることが明ら かにされた⁵³⁾．

4) 全身性強皮症（systemic sclerosis ; SSc) SScやそのモデルマウスであるtight-skinマウス でも，B細胞の異常活性化と抗トポイソメラーゼI 抗体や抗セントロメア抗体などの自己抗体産生を認

める^54～56)．SSc患者の血清BAFF濃度は上昇して

おり，皮膚硬化の指標であるmodiˆed Rodnan total skin thickness scoreとの相関を認めた（図4, 5)⁵⁵⁾． また血清BAFF濃度の経時的解析を行うと皮膚硬 化の改善とともにBAFF濃度の低下を認め，経過 中にBAFF濃度が上昇する例では臓器病変の新た な出現や増悪を認めていることより，血清BAFF 濃度はSScにおいて活動性を反映する指標となる とともに治療標的となりうることが示唆された（図 6)⁵⁵⁾．

2. 多発性硬化症におけるBAFFの異常

脳組織，脳脊髄液中にBAFFが検出され，脳の 星状細胞がBAFFを産生していることが最近明ら かになった⁵⁷⁾．さらに多発性硬化症の脳病変におい

てBAFFの発現上昇が認められており⁵⁷⁾，同様に 多発性硬化症のモデルマウスであるexperimental autoimmune encephalomyelitis (EAE）の脳脊髄組 織に お い て もBAFFの 発 現 上 昇 が 報 告 さ れ て い る⁵⁸⁾．未発表のデータではあるが，Th1自己免疫性 疾患モデルであるEAEにおいてBAFFアンタゴニ ストの投与でEAEが軽症化するとの報告があり興 味深い⁵⁹⁾．

3. 原発性免疫不全症におけるBAFF/BAFF受 容体の異常

分 類不 能型 免 疫不全 症 （Common variable im- munodeˆciency ; CVID） は低 IgG，低 IgA，低 IgM血症を呈し液性免疫不全を主とする先天性疾 患 で あ る ．BAFF は TACI, BAFF-Rを 介 し て ，

APRILはTACIを介してクラススイッチを誘導す

ることが知られている⁶⁰⁾．最近の報告ではCVID の一部の症例ではTACIをコードする遺伝子であ

るTNFRSF13Bに変異があることが発見され，こ

の遺伝子がホモ接合性に変異を持つとTACIの構 造変化をきたしリガンドが結合出来ないためにクラ ススイッチが障害され液性免疫不全を発症すること が示された⁶¹⁾．

4. B細胞腫瘍化とBAFF

これまで，非ホジキンリンパ腫，B細胞性慢性リ ンパ性白血 病 や多発 性骨 髄 腫の 患 者 血 清中で の BAFF濃度の上昇が報告されている⁴⁰⁾．これら腫瘍 細 胞 は BAFF 受 容 体 を 発 現 し て お り BAFF や

APRILのシグナルによりアポトーシスを回避して

図6 SSc患者の血清BAFF濃度の経時的変化

上段にSSc患者の血清BAFF濃度を，下段にmodiˆed Rodnan TSSの経時的変化を示した．A) BAFF減少群血清BAFF濃度 が初診時より50以上減少．B) BAFF不変群初診時と比べ血清BAFF濃度が50以内の変化．C) BAFF増加群血清 BAFF濃度が初診時より50以上増加．点線は健常人の平均値＋2SDに設定したカットオフ値を示す．P＜0.005（vs.初診 時）．P＜0.05（vs.初診時）．（文献55）より引用改変）

いることが知られており，腫瘍細胞自らがauto- crineにBAFFやAPRILを産生することも観察さ れている．またBAFFやAPRILのシグナルを阻害 することにより腫瘍細胞にアポトーシスを誘導でき ることも報告されており治療ターゲットとしても注 目される⁴⁰⁾．

VI. 治療ターゲットとしてのBAFF

近年SLEやRAで抗CD20抗体（Rituximab）療 法が予想以上の効果を挙げており，B細胞をターゲ ットした治療法が脚光を浴びている．BAFFに関し ても，SLE自然発症モデルマウスやコラーゲン誘 導関節炎でBAFFアンタゴニストの投与により症 状を改善させることが明らかにされた^25,41,53)．ヒト でもすでに抗 BAFF抗体（Belimumab）が第I相 臨床試験が行われ，末梢血B細胞数の減少および 安全性が確認され^62,63)，第II相臨床試験が進行中 である．またBAFFの受容体であるTACIの細胞 外ドメインを遺伝子組換え技術を用いてIgG1のFc 部分 に 結 合 させ，BAFF の お と り レセ プタ ー

（decoy receptor）として BAFFを阻害するTACI- Ig も臨 床 試験が開 始さ れ て い る ．Rituximab と BAFFアンタゴニストの効果は，B細胞における CD20とBAFF受容体の発現形式により若干異なる

（図2）．CD20はプレB細胞から活性化/メモリー

B細胞まで幅広く発現しているが形質細胞になると

消失するためRituximabは形質細胞に対する影響

はない．一方，BAFFの受容体（特にBCMA）は 形質細胞にも発現しているため形質細胞に対する効 果も期待できると考えられている⁶⁴⁾．

VII. お わ り に

近年，リウマチ性疾患において治療ターゲットと してのB細胞に脚光が集まっている．BAFFは末 梢B細胞・形質細胞の生存，自己反応性B細胞の 生存，抗体産生，免疫グロブリンのクラススイッチ といった液性免疫における様々な機能を担っている．

BAFF/BAFF受容体のシステム破綻が自己免疫性

疾 患 を 誘 導 し て い る こ と が示さ れ て お り ，今 後 BAFFをターゲットとした分子標的薬が自己免疫性 疾患の新規治療薬となることが期待される．

文 献

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