馬 渕 宏

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(1)Vol. 36. No. 1. 1992. (53). 〔シンポ ジ ウム: 血 漿 蛋 白機 能 の分 子 論 〕. 血 清. リポ 蛋 白 お よ び リ ポ 蛋 白 レ セ プ タ ー の 異 常 に よ る 高 脂 血 症. 馬. 渕. 宏. 冠 動 脈 硬 化症 で あ る. は じめ に. (1) 高コレステロール血 FH. 近 年, 分 子 生 物 学, 分 子 遺 伝 子 学 の 進 歩 は 目 覚 ま し. 症. 患者 とそ の家 族 の血 清 CHOL. の分 布 は 図3に 示. く, 臨 床 応 用 も可 能 とな って きた. 血 清 脂 質 代 謝 経 路 は. す ご と く, 正 常 者, ヘ テ ロ FH,. 図1に 示 した が, こ の代 謝 経 路 に 関 係 した アポ 蛋 白, リ. 峰 性 を 示 す. 正 常 者 の平 均 血 清 CHOL. ポ蛋 白 レセ プ タ ー, 酵素, 脂 質 運搬 蛋 白 の 遺伝 子 DNA. dl, ヘ テ ロ FH. はほとんど解明されており (表1)1), それらの染色体. 上. 122mg/dl. ここで は高 脂 血 症 の疫 学, 臨 床 成 績 を 簡 単 に 述 べ た あ と, 成 因 に関 して 分 子 生 物 学 的, 分 子 遺 伝 子 学 的 に ど こ. ホ モ FH. は 713±. で あ る. FH. の高 CHOL. 血症. 血症は高. 血 症 に よ る もの で あ る こ とは 明 らか で あ る. (図4). (2) 黄色 腫 FH. 血 清 脂質 は. で は 338±63mg/dl,. LDL‑CHOL. まで 解 明 され た か を 明 らか にす る. 1.. は 明 らか な3 は 179±26mg/. で あ っ た. こ の 図か ら正 常 と高 CHOL. の 境 界 は 230mg/dl. の局 在 も明 らか に され て い る (図2)1).. ホ モ FH. 血 清 リポ 蛋 白代 謝. に み られ る黄 色 腫 は 腱 黄 色 腫, 眼瞼 黄 色 腫, 偏 平. 黄 色 腫, 結 節 性 黄 色 腫 で あ る. 黄 色腫 が ま っ た く認 め ら. 油 で あ るか ら, そ の ま まの 状 態 で は 血. 清 に は溶 け な い. 血 清 脂 質 は ア ポ蛋 白 と 結 合 し て リ ポ. れ な い FH. 患者 も少 な くな い. 腱 黄 色 腫 は FH. に特 徴. 的 な黄 色 腫 で あ り手 背 伸 筋 腱 と アキ レス 腱 に 好発 す る.. 蛋 白 とな る. 血 清 リポ蛋 白 は カ イ ロ ミ ク ロ ン, VLDL,. ア キ レス腱 のX線 撮 影 は ア キ レス 腱 黄 色腫 を客 観 的 に定. IDL, LDL,. 量 化 す る有 用 な方 法 で あ り, アキ レス腱 厚 が 9mm. HDL. に 分 け られ, い ず れ の リポ蛋 白 が増 加. 以. して い るか に よ って 高 脂 血 症 は高 リポ蛋 白血 症 として 論. 上 あれ ば ア キ レス腱 黄 色 腫 と診 断 で き る. した が って. じな け れ ば な らな い. 原 発 性 高 脂 血 症 の大 部 分 は遺 伝 性. FH. で あ り, そ の遺 伝 子異 常 も明 らか に さ れ て い る. 以 下 主. の診 断基 準 は次 の よ うに設 定 され る. (1). 2.. 腱 黄 色 腫 を伴 う高 CHOL. 血 症 (通常 230mg/. dl 以 上).. な疾 患 につ い て述 べ る. 家 族性 高 コ レス テ ロー ル血 症 hypercholesterolemia,. (2). (familial. そ の家 系 で 高 CHOL. 高 CHOL. FH). 血 症 を 示 す 例.. 血 症 は高 LDL‑CHOL. 血 症 で あ る.. (3) 動脈硬化症, とくに冠動脈硬化 1). FH. の 臨床 像. ホ モ接 合 体 性 FH. わ れ わ れ が経 験 し た FH は 約 100万 人 に1人. で あ る が, ヘ テ ロ接 合 体 性 FH. は約 500人. とまれ な疾 患 に1人 と き. CHOL. モ FH. 66例. FH. ヘ テ ロ FH. の3主 徴 は, 高 CHOL. Hyperlipidemia Hiroshi Mabuchi; Correspondence Medicine. 第42回. 血 症, 腱 黄 色 腫, 早 発 性. produced by serum lipoprotein 金 沢 大 学 医 学 部 第 二 内 科 address:. 13‑1,. 1,200 例経 験 した2).. Takaramachi,. 電 気 泳 動 学 会 総 会. The. 2nd. Department. Kanazawa. 920,. of. ・シ ン ポ ジ ウ ム ‑53‑. は 772mg/dl (69%). は. で あ っ た. ヘ テ ロ FH 心臓 死. 死 亡 年 齢 は男 性57歳,. abnormalities. Japan.. 6. 例, ヘ テ ロ FH 95例 が 死 亡 し た. ホ モ FH は 全 例 心 臓 死 で あ り, 平 均 死 亡 年 齢 は26歳, 平均血清. わ めて 頻 度 の高 い疾 患で あ る. わ れわ れ の グル ー プで ホ 14例,. 症. 症 例 の う ち, ホ モ FH. Internal. or. lipoprotein. Medicine,. Kanazawa. 95例. 中. で あ っ た (表2)3,4). 平 均. 女 性69歳 receptor. で あ った. 脳 卒 中 は mutations.. University. School. of.

(2) (54). 生物物理化学. 図1.. 1. 2. 3. 5. 6. 8. 11. 15. 16. 19. 図2.. わ ず か8名. ヒ トに お け る外 因性 お よび 内 因性 リポ タ ンパ ク質 代 謝. (9%). 血清脂質代謝に関与す るアポ蛋白, 酵素, リポ蛋白 レセプター, 転 送蛋白の 遺伝子の染色体上の位置. で あ り, 高 CHOL. 血 症 は 「脳卒 中. で は な く心 臓 死 」に 関係 が あ る こ とが 明 らか で あ る. ヘ テ ロ FH. タ ー活 性 は正 常 の約50%に. で心 筋 梗 塞 を 起 こ し た 患 者 138名 の 性. 別, 年 齢 別 分 布 を 図5に 示 し た. 男 性 FH. て い る疾 患 で あ る (図1).. で は 30歳. %. ヘ テ ロ FH. の LDL. 低 下 し, ホモ FH. レセ プ で は 10. 以 下 に低 下 して い る. LDL. レセ プタ ー遺 伝 子 と 蛋 白構 造 を 解 明 し た の は. 以 降 何 歳 で 心 筋 梗 塞 を 起 こ して も不 思 議 で は な い. 女 性. Goldstein. &. FH. る. LDL. レセ プ タ ー は 839個 の ア ミノ酸 か ら成 る糖 蛋. で は 50歳 以 前 は ほ とん どみ られ ず, 閉 経 期 以 後 急. 速 に増 加 す る. 2). FH. の成因. FH. の成 因 を解 明 し た の は Goldstein. & Brown. ある5). FH は遺伝的に LDL レセプター活性が低下. Brown. の グ ル ー プ の 山 本 徳 男博 士 で あ. 白で, 結 合 領 域 に LDL. の ア ポ B‑100. に取 り込 ま れ る. LDL. レ セプ タ ー 遺 伝 子 は 第19染. で. 体 の短 腕 に あ り, 全 長 約45Kbで18個. し. らな って い る.. ‑54‑. が結合 し細胞内 色. の エ ク ソ ンか.

(3) Vol. 36. No. 1. 1992 表1.. LDL FH. 血 清 脂 質 代 謝 に 関 与 す るタ ンパ ク, 酵 素, 遺 伝 子 構 造 と関 連 疾 患. リポ タ ンパ ク レセ プ タ ー, 転 送 タ ンパ クの ア ミノ酸 構 造,. レセ プ タ ー遺 伝 子 の い ず れ の 部 分 が 異 常 で も. が 生 ず る. LDL. (55). レセ プ タ ー遺 伝 子 異 常 の うち現 在. 領 域 を 欠 く異 常 レセ プ タ ーが 合 成 され て い る と考 え られ る6). 培養細胞での LDL レセプター生合成を検討す. る. ま で に 明 らか に な って い る も の はわ れ わ れ が発 見 した4. と, 正 常 よ りも分 子 量 のや や 小 さ い レセプ タ ー が 合 成 さ. 種 を 含 め て53種. れ る も の の, 速 や か に 分 解 さ れ, O結. で あ る (図6).. わ れ わ れ が見 い だ し た FH‑Tonami‑1 15 を含 む約6キ. で は エクソ ン. ロ塩 基 対 の部 分 欠 損 に よ りO結. 合糖 鎖 ‑55‑. 合糖 鎖 が レセ プ. タ ー の 安定 化 に必 要 で あ る こ とが示 さ れ た. FH‑Tona‑ mi‑1. の遺 伝 子 診 断 を 行 っ た2家. 系 を 図7,. 8に 示 し.

(4) (56). 生 物 物理 化学. ▲: VLDL ●: LDL □: HDL. ○;Unaffected ○;Heterozygote ●;Homozygote. 図3.. 正 常 者, ヘ テ ロ接 合 体 性 FH, ホ モ 接 合 体 性 FH 患 者 の血 清 コ レス テ ロー ル 値 の 分 布 右上図 は, 正常者, ヘテロ接合体性 の FH の 患者 数を一致 させて コンピューターで作図 した. 正常者 と高 コレステロール血症 の境界 は 230mg/dl で あ る.. 表2.. 図5.. 図4.. 家 族 性 高 コ レス テ ロー ル 血 症 (FH) に お け る 血 清 コ レス テ ロー ル と リポ タ ンパ ク コ レス テ ロ ール との 関 係. ヘ テ ロ接 合 体 性 家 族 性 高 コ レス テ ロ ール 血 症 患 者 の死 因. 家 族 性 高 コ レス テ ロー ル血 症 に お け る性 別, 年 齢 別 の心 筋 梗 塞 患者 数 ‑56‑.

(5) Vol. 36. No. 1. 1992. (57). ▼ 挿入 ⇔ 欠失 ● ナ ンセ ン ス ■. 図6.. FH. に お け る LDL. LDL. ミス セ ン ス. レセ プ タ ー遺 伝 子 の異 常 とそれ に よ る レセ プ タ ー タ ンパ ク質 の変 異. レセプター遺伝子 の構造 (18個 のエキソ ン) とタンパ ク質 レベルでの機能上の ドメインとの関. 係を示 し, 各遺伝子異 常 (欠失 ・挿入 ・置換) の部位 を略記 した. 遺伝子異常 によって生ずるタ ンパ ク質の機能異常は, 構 造 と機能 との関係 によ く対応 している.. 図7.. FH‑Tonami‑1. 発症. (□, ●) と異 常 遺 伝 子. (Bam HI 切 断 で 10.0kb の 断 片) との 関 係 は例 外 は な く, 黄 色 腫 を も た な い 第III世 代 (10歳 前 後) に お い て も本症 の 確 診 が 可 能 で あ った た.. 図8.. FH‑Tonami‑2. で は エ ク ソ ン2と3を. 塩 基 対 の部 分 欠 損 に よ り LDL る. そ の た め LDL した 異 常 LDL FH. 含 む 約10キ. 結 合 領 域 の2/7が. ロ. 欠 落す. との 親 和 性 が 正 常 の 約40%に. 低下. レセ プタ ーが 合 成 され る, ホ モ接 合 体 性. で も正 常 の 約40%. と ヘ テ ロ FH. 活 性 を 示 し, 臨 床 的 に は 軽 症 FH. に近 い レセ プ タ ー. もの で, そ れ らは 全 FH. の 約 10%. ヘ テ ロ FH. の出 生 時 診 断. (●) で あ る S. O., M. T., C. M.. (FH‑ 例は. す べ て異 常 遺 伝 子 (Pvu II 切 断 で 10.5kb 断 片) を示 し て い る. こ の異 常 は M. T. の子 供2人 に認 め られ たが, C. M. の子 供2人 に は認 め られ なか っ た. これ か ら, 前 者 は FH で後 者 は非 FH と診 断 され る.. で あ った (図9).. 上 述 の 遺 伝 子 異 常 の 多 くは, 大 きな 欠 損 や 挿 入 に よ る. 約 90%. 遺 伝 子 レ ベ ル で の FH Tonami‑1). に す ぎ な い. 残 る. で は1な い しは 数 塩 基 の 変異 が 予 想 され る. そ ‑57‑. こで わ れ わ れ は,. 8例 の ホモ FH. に お い て LDL. レセ. プ タ ー遺 伝 子 上 の多 形 性 を 検 討 し, そ れ らを組 み合 わせ て ハ プ ロ タ イ ピ ング を行 った. そ の 結 果 少 な く と も7種.

(6) (58). 生物 物 理 化学 アポ. B‑100. 3,500 近,. 遺 伝 子 の エ ク ソ ン 26. の G→A. 変異 によ り. 番 の ア ル ギ ニ ン→グ ル タ ミ ン に 変 異 し て い る. わ れ わ れ は わ が 国 で は じめ て 本 症 の1家. 見 し た.. 英 国の. FH. 患 者 お よ び IIa. 系2例. 最. を発. 型 高 脂 血 症 の 3%. は 本 症 に よ る と さ れ て い る.. アポ. 族性高. レ セ プ タ ー 異 常 に よ る FH. CHOL. 血 症 と LDL. B‑100. 異 常 に よ る家. の 血 清 脂 質 お よ び 臨 床 像 に は 差 が な い. 4.. 家 族 性 高 HDL. 血症. lipoproteinemia). (familial. エ ス テ ル 転 送 蛋 白 (CETP) LDLは. FH‑Tonami‑1 と FH‑Tonami‑2 セ プ タ ー 遺 伝 子 異 常 と LDL. の LDL レ レセプ タ ー蛋 白. 質 異 常5). 欠損症. 動 脈 硬 化 促 進 因 子 で あ り, HDL. 制 因 子 で あ る. Framingham 図9.. hyper‑alpha‑. ま た は 家 族 性 コ レ ス テ リル. study. は動 脈 硬 化 抑. や わ が 国 の原 発 性 高. 脂 血 症 研 究 班 の 成 績 で も, HDL‑CHOL. が 35mg/dl. 満の群で は. 正 常 群 の2倍. の冠 動 脈 疾 患 が. 血 症 は Glueck. ら8)に よ り 見 い. HDL‑CHOL. 未. 発 生 し て い る.. 類 の 遺 伝 子異 常 の存 在 が 確 認 され, FH. の原 因 とな る遺. 家 族 性 高 HDL. だ され た. 伝 子異 常 が きわ めて 多 様 性 で あ る こ とが 判 明 した. 3.. 一 方,. 疾患. め て 低 く, 90歳. 変 異 ア ポ B‑100 血 症 に よ る家 族 性 高. で あ り, 動 脈 硬 化 性 疾 患 の 発 症 が き わ 以 上 の 長 寿 者 が しば しば見 い だ され る こ. と か ら, 長 寿 症 候 群. コ レス テ ロ ール 血 症 ア ポ B‑100は. LDL. 要 で あ る (図1).. た.. レセプ タ ー 結 合 タ ンパ ク と して 重. ア ポ B‑100 の 3,000〜3,800. 番の ア. ミノ酸 が レセ プ タ ー結 合 領 域 と考 え られ, この 部 位 の 異 常 は LDL. レセプ タ ー との 結 合 障害 を きた し高 LDL. 症 と な る こ とが予 想 さ れ る. 最 近, ア ポ B‑100の. 血 異常. に よ る家 族 性 高 コ レステ ロ ール 血 症 (familial defective apolipoprotein B‑100) が発見された7). 本症患者 LDL. は レセ プ タ ー との 結 合 力 が32%に. 果血 清 CHOL. の. 低 下 し, そ の 結. は高 くな る. ア ポ B‑100 の cDNA. 塩基. 配 列 か ら, ア ミノ酸 組 成 が 明 らか に な って お り, 本 症 の. 図10.. 家 族 性 高 HDL. そ の 後,. HDL. (longevity. 高. 血 中 リポ 蛋 白 間 の 脂 質 を 転 送 す る 蛋 白 の 存 在 を 初 め て 指 摘 し た の は Nichols 抽 出,. &. Smith. で あ る が,. この蛋 白 の. 精 製 と 性 状 が 本 格 的 に 検 討 さ れ た の は1978年. 頃 か ら で, (UCSF), 大),. Zilversmit. Albers. Barter. ら. ら (コ ー ネ ル 大),. ら (シ ア トル), (メ ル ボ ル ン). Tall. Fielding. ら. ら. (コ ロ ン ビ ア. が し の ぎ を 削 っ た が,. 臨. 床 的 な 意 義 づ け は 不 明 の ま ま で あ っ た. CETP. (cholestery‑ester. の コ レ ス テ リル エ ス テ ル を. が著明に増加 し, LDL ‑58‑. と命 名 され. 血 症 の 発 生 機 序 は 不 明 の ま ま で あ っ た.. transfer VLDL,. 血 症 (S. Y.) の 血清 リポ 蛋 白電気 泳 動像. 正 常者 に比較 して HDL. syndrome). わ が 国 で も 同 様 の 症 例 が 発 見 さ れ た が,. はむ しろ低下 している.. protein) LDL. は HDL2. へ 転 送 す る蛋.

(7) Vol. 36. No. 1. 1992. 図11.. (59). ホ モ 接 合体 性 お よび ヘ テ ロ接 合 体 性 家 族 性 CETP 欠 損 症 と 正 常 者 の CETP 遺 伝 子 の エキ ソ ン 14 とイ ン トロ ン 14 の接 合 部 の 塩 基 配 列 ホモ接合体性: ■●, ヘテ ロ接合体性: □●, 正 常者: ○. 正 常者でのGが ホモ接合体 ではG→Aに, ヘテ ロ接合休ではG→G, Aに 変異 している.. 白 で あ る (図1). は Drayna. CETP. の ク ロー ニ ングに 成 功 した の. らで あ る. CETP. の cDNA. ●Homozygote ○Heterozygote ○Unaffected. は 1,656 塩 基. か らな り, 17個 の シグ ナ ル ペ プ チ ドに続 い た 476個 の ア ミノ酸 を コー ドして い る. CETP 体 の長 腕 (q12‑21) に あ り (図2), 副 腎, 脾 に 発 現 して い る. CETP. 遺 伝 子 は 第16染 mRNA. 色. は 肝, 小 腸,. 活 性 の種 差 は明 らかで. あ り, イ ヌ, ウ シ, ラ ッ ト, モ ル モ ッ トで は 低 く, ウサ ギ, 鱒 で は高 く, ヒ ト, サ ル は 中 間 で あ る. わ れ われ が 経 験 し た ホ モ接 合 体 性 家 族 性 高 HDL 症 の 発端 者 (S.Y.) は58歳. の 男性 で, 血 清 CHOL. 317mg/dl. は 248mg/dl. で, HDL‑CHOL. 血 は. で あ っ た9).. 本例 の血 清 リポ 蛋 白像 が ラ ッ トと類 似 して お り (図10), ラ ッ トに は CETP の 成 因 に CETP CETP. 両 者 の 間 に はy=0.79‑0.17x, r=‑0.790(p<0.001). 図12.. CETP. と HDL2/(HDL2+HDL3). の 相 関. の相関関. 係. 活 性 が 認 め られ な い こ とか ら, 本 例 活 性 低 下 を 疑 い 検 討 した. この 患 者 の. は完 全 に欠 損 して い た.. さ らに, そ の CETP. 遺 伝 子 異 常 を 検 討 した と こ ろ エ. ク ソ ン 14 と イ ン トロ ン 14 の結 合 部 の G→A. 点変異. によることが明らかとなった (図11)10). その後わが で 発 見 され た 家 族 性 高 HDL. 国. 血 症 で も同様 の変 異 が認 め. られ, これ らの 症 例 は 共 通 の 変異 遺 伝 子 に 由来 す る こ と が明らかとなった11). 欧米では未だ本疾患患者は見い され て い な い. ホ モ お よび ヘ テ ロ接 合 体 CETP. だ 欠損症. と家 系 内正 常 者, お よ び コ ン ト ロ ー ル 群 の 血 清 リポ 蛋白, アポ蛋白, CETP 量を表3に示した11). ホ CETP. 欠 損 症 の HDL‑CHOL. ほ 正 常 の3倍,. は2倍 で あ った. 一 方, LDL‑CHOL. モ ア ポ AI. とア ポBは 正 常 よ ‑59‑. 図13.. CETP. と LDL‑コ. レス テ ロール の相 関 関 係.

(8) (60). 生物物理化学. 表3.. ホ モ お よ び ヘ テ ロ接 合 体 性 CETP パ ク と CETP 量. Values. are. mean±SD.. NS. indicates. りも低 下 して い た. ヘ テ ロ CETP HDL‑CHOL,. LDL‑CHOL,. no. 欠 損症 の CETP. ア ポBの. 12),. 量,. 量 は ホ モ 接合 体 CETP. [X]. の 逆 転 送 機 構 の 解 明 は 動 脈硬 化 症 研 究 の. もつ 一 つ の 重 要 な 課 題 で あ る.. と. LDL‑CHOL. [Y2]. の負 の 相 関 が あ り (図. お わ りに 高 脂 血 症 の分 子 遺伝 学 に つ い て家 族 性 高 コ レス テ ロー ル 血 症, 家 族 性 ア ポB‑100異. と の 間 に は Y2=1.88+0.64. X(r=0.517, p<0.001). の 正 の 相 関 が 認 め られ た (図. 常 症, 家 族 性 高 HDL. 血. 症 に つ い て, わ れ わ れ の 成績 を 中 心 に 述 べ た. 今 後, 脂 質 代 謝 疾 患 の 分 子 遺 伝 子 学 的 研 究 が ま す ま す発 展 す る こ. 13). 本 症 の解 明 に よ り CETP. の臨床的意義が初めて明 ら. か とな った. す な わ ち, CETP 低 LDL り,. た が, CHOL. 比 [Y1] の 間 に は Y1=0.79‑. 0.17X(r=‑0.790, p<0.001). リポ タ ンパ ク, ア ポ リポタ ン. significance.. と正 常 の ほ ぼ 中間 値 を 示 し た (表3). HDL2/(HDL2+HDL3). 欠 損症 患者 と正 常 者 の血 清 脂 質,. 欠 損 は 高 HDL. 血症兼. 血 症 を惹 起 し, 動 脈 硬 化 に な り に くい 状 態 と な. 長 寿 症 候群. と な る こ とが 明 ら か と な った. 欠 損. 症 が 生体 に よ り有 益 で あ る と思 わ れ る病 態 は きわ めて 少 な い. LP(a). 欠 損 症 も CETP. 欠 損症 と 同 様 動 脈 硬 化. に な りに くい状 態 で あ る. そ れ で は, CETP 意 義 は ど の よ うな もので あ ろ うか?. て, 膜 CHOL CHOL. は HDLへ. 処理におい. 取 り込 ま れ るが, この HDL‑. が 肝 へ到 達 し て VLDL. に 再 合 成 され て 分泌 さ. れ る経 路 を と らず, 血 中 で直 接 VLDL, れ再 利 用 され る経 路 に CETP. LDL. て, CETP. 産生 は 過 剰. は もは や 不 要 と考 え ら れ る. した が っ. 活 性 を 阻 止 す る 物 質 が 動 脈 硬 化 治療 薬 と し. て 臨 床 に応 用 され る可 能 性 が あ る. CHOL る LDL. へ 転送 さ. が 関 与 す る もの と考 え ら. れ る. 飽 食 状 態 に あ る ヒ トで は 肝 の CHOL で あ り, CETP. の生理的. 著 者 の 考 え で は,. 古 くな った 細 胞 や 泡 沫 細 胞 な ど の CHOL. 経 路 は Goldstein. & Brown. とを 期 待 して 稿 を 終 え る.. 転送 に関す. に よ り解 明され ‑60‑. 文. 献. 1) 馬 渕. 宏: 動 脈 硬 化, 17: 403, 1989.. 2) 馬 渕. 宏: 家 族 性 高 コ レス テ ロー ル血 症, 南 江 堂. 東 京, 1991.. 3) Mabuchi, H. et al.: Atherosclerosis, 61: 1, 1986. 4) Mabuchi, H. et al.: Circulation, 79: 225, 1989. 5) Brown, M.S. and Goldstein, J.L.: Science, 232: 34, 1986. 6) Kajinami, K. et al.: Atherosclerosis, 8: 187, 1988. 7) Tybjerg-Hansen, A. et al.: Atherosclerosis, 80: 235, 1990. 8) Glueck, C.J. et al.: Metabolism, 24: 1243, 1975. 9) Koizumi, J. et al.: Atherosclerosis, 58: 175, 1985. 10) Brown, M.L. et al.: Nature, 342: 448, 1989. 11) Inazu, A. et al.: N. Engl. J. Med., 323: 1234, 1990..

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