腸チフスワクチン」の皮内接・1種法に 関する実験的研究 （第1報）
凝集素産生歌況より見たる皮下及び皮内接種法 の初回冤疫拉に追加免疫に於ける比較研究
金沢大学医学部細菌学敏室（主任 谷教授）
強攻生 伊 藤 常 秋
7暢ηεα雇 ■to （昭和25年9月25日 受附）
（本論文の要旨は第2回日本細菌学会北陸地方部会に於て発表した．）
第1章緒
予防接種はそれに依って生体に最強の冤疫を 獲得せしめ，同時に「ワクチン」注射に伴って 惹起される副反応を最小限度に止どめ得る事 が，極めて肝要である事は論を倹たない．此の 条件を満足せしむべく，種々なる方法が研究さ
れている7）8）9）10）11）12）．
而して腸チフスワクチン」の接種：方法として は從來皮下接種法が主として実用に供されてい るが，近年皮内接種：法が行はれる様になった13、．
此の腸チフスワクチン」の皮内接種法に関して は，1932年Tuft，及びその協同研究者・1）に依 って行はれた，腸チフス・パラチフス」混合ワ クチン」の種々なる冤疫接種法の研究を以て噛 矢とする様である．更に1940年同氏等2）は皮内 及び皮下接種：法に関して同様なる比較実験を繰 返し，皮内接種法の優秀性を再確認して：いる．
次でPerry 3） ｝S Tuft等の以上の実験を追試す ると同時に，追加冤疫に於ても亦凝集素の産生 1伏態より見て，皮内接種法が同様に優れている
言 事を報じてV・る．
著者14）は昭和22年に腸チフス・パラチフス」
混合ワクチン」の皮下及び皮内接種を人体に就 て比較実験する機会を得て，1）皮内接種法は 從來の皮下接種法に比し，凝集素の産生は殆ん どその差を認めなb．2）皮内接種：法に依れば 副反応は殆んど現はれない．といふ事を認め得
た．
その後，伝研小島等15）及びその他の研究者恥 17）18）に依って，全く同様なる結果が報じられ
て：いる．
然し乍ら現在皮内接魯法に関する詳細な系統 的研究に就ては未だその報告を見る事が出來な
VN．
蝕に於て著者は先づ家兎を使用して：，その凝 集素産生に就て，皮下及び皮内両接種法の比 較，皮内接種法に於ける「ワクチン」濃度の槍 討及び追加箆疫に関し実駒的研究を試み，以下 述べる如き成績を得た．
第2章実験方法
第1節 使用「ワクチン」 使用菌株は教室保存のVi抗原を有する「チフス」菌
704 伊 藤
Wattson株．該「チフス」菌を普通寒天尉面培養基に 18時聞乃至20時間培養し，之を標準白金耳を使用し て，0・5％ホルマリン加隻塩水で所要濃度に稀釈し，
37。Cの贈卵器に1叢夜放置し，殺菌完了したものを，
家兎の皮下或ひは皮内に注入した．
第2節接 種 方法
実験に使用した家兎は体重約2kgのもので3頭を以 てユ組となし，同一実験に．供した．
援種方法は下記の如く4組に分けて夫々接種した。
1組「チフス」菌を0・5％ホルマリン加食塩水1・Occ に就きO・04mgの割に浮游させた「ワクチン」（此の
「ワクチン」濃度は今回の基準腸チブス。パラチフス」
混合ワクチン」と「プロキロ」に於て同濃度である）
を1週間聞隔で0・S，1・0，1・Occと3回皮一Fに接種 した．（以下此の組を皮下接種群と呼ぶ）
2組皮下接種群と同濃度の「ワクチン」を1週間間 隔でO・1cc宛3回皮内へ接種した．（以下此の組を皮 内第1群と呼ぶ）
3組「チフス」菌を0・5％ホルマリン加食塩水1．Occ に就きO・12mgの割に浮游させた「ワクチン」を1週 間間隔で0・1cc宛3回皮内へ接種した．（以下此の組 を皮内第2群と呼ぶ）
4組「チフス」菌を0・5％ホル？リン加食塩水1・Occ に就き0・4mgの割に浮游させた「ワクチン」を1週 間間隔で0・1cc宛3回皮内へ接種した，（以下此の組 を皮内第3群と呼ぶ）
追加免疫の接種量はその項の記載のEiiで述べる，
理る節 凝集反応槍査術式 A）創設血清の探取
探血は処置前と各回接種後7日目に心臓穿刺に依り 探沸し，エ夜氷室に保存して分離した血清を，56。C 30 分間加熱して非癌性としたものに就き凝した．
B）菌 液
使用菌株は国際法4）5）6）19》20） 21）及び厚生省制定標
準法22）に基き，0凝集の爲に0901株（抗原構造 1X，一，一・）H凝集の爲にH901株（抗原構造IX，
d，一・）vi凝集の爲にVi抗原を有するWattson株 を夫k使用した．
菌液中の菌数は衣の如き濃度とした，即ち上記各菌 株を普通塞天斜・面に植え，37。C 18乃至20時間培養後 0．5％ホルマリン加食塩水に浮僻せしめ，菌液1・Occ 申の菌数を1，00⑪〜1，200btillionsとなる如く，比濁 計を用ひて稀綴した．此の稀釈菌液を37。Cに24時間 更に室温に1選夜放置したものを使用した％〉．
C）威績刊定
凝集反応備式は普通型の如く0・5cc「システム」と し，題詞は25倍よりの倍数稀釈法に依り，対照として 0．85％生理的食塩水の1管を置き，之等に上記菌液1 滴宛を滴下した．
成績制定は37。Cに2時間静置後， H凝集反応は直 ちに，その他は室温に放置し，24時聞後「アグルチノ スコープ」（6倍）を以て検した．
凝集価判読の誤差を遽ける爲に終始同1人が判定に 当った．
第3章 実 験成績
第1節 皮下接種法（皮下接種群）と皮 内接種法（皮内第1群）の比較
個々の家兎の凝集素産生歌況は第1表に示す
如し．
凝集素の最：高産生時期は皮下接種群に隔ては 第3回接種後1週聞目乃至2週間目で，個々の 家兎の最：高凝集価はvi凝集反応では1600乃至 孝00倍，H凝集反応では800乃至200倍，0凝 集反応では1600乃至100倍である．
皮内第1群に於ては凝集素の最：高産生時期は 概ね第3回接種後1週擦目で，個々の家兎の最 高凝集価はv重凝集反応では1600乃至200倍，
H凝集反応では1600乃至1⑪0倍，0凝集反応 では1600乃至200倍で皮下接種群よりもその 産生歌況稽ζ良好なるを知る．
次に両接種群3頭宛の4門門を求めて，之を 比較すると第1図の如くになる．
即ち皮下接種群のvi凝集反応に於ては，第 1回接種後1週血目に出て李均凝集価は僅かに 17倍，第2回接種後1週潮目では150倍，第3 回接種後1週閤目では400倍，同2週後でに挙 均価667倍にして，最高卒均価を示す．同3週 後ではその約脇の300倍に低下する．0凝集反 応に於ても之と良く似た曲線を示す．H凝集反
［ 132 ］
応に於てはその最高平均価は第3回接種後1週 聞目であって，最：高李均凝集価は400倍を示 す．同2週後では367倍で極く僅かの低下を見
る． 1
次に皮内第1群のvi凝集反応を見るに第1回 接種後1週闇目では卒均凝集価は83倍を示し，
皮下接種群の同時期の平均凝集価と比較するに 約5倍の凝集価を示している．
第2回接種後1週回目で峰233倍，第3回接 種後1週聞目では867倍にして，早くも最：高準 均田を示すに至り，同2週後では600倍，同3
週後に於ては233倍となり・皮下接種群の同時 期のものより若干低下している．：H，0両凝集 反応共に上記Vi凝集反応の曲線と相似た「カー ブ」を示す。
之を要するに，皮内接種法に於ては，その接 種菌量は皮下接種法の楯1と云ふ少量にも拘ら す，凝集素の産生より高度にして，而も比較的 早期に上昇するのを認めた．此の闇両接種法 共，家兎に対して体重減少，食思不振，不稔歌 態等の副反応的現象は認められなかった．
第1表 初回冤疫に於ける各家兎の凝集価
凝集別
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期日
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「
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Q00
（註）回申「繭」とあるは処置前を表はし，1は第1回撞種後1遍聞目，IIは第2回接 種後1週間目，mは第3回接種後1週間目， IVは第3回接種後2週間目， Vは概 ね1ケ月後の期日を夫々示す。以下準之．
706 伊 藤
第1図 皮下接種法と皮内接種法の比較
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｛＝Vji疑集反応）
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一〕皮内第1夢
前 J li
第2節 皮内接種法に於ける 適量の槍討
次に皮内接種法に於て可及的高度なる凝集素 の産生を得るに必要なる「チフス」菌の最少接 種量を測定せんとし，次の如き実験を試みた．
即ち「ワクチン」の各濃度の比を1：3：10 となる如く，05％ホルマリン加食塩水1・Occに O，04mg，0． 1 2mg，0．4mgの「チフス」菌を夫々 浮灘させた「ワクチン」を作り，1週間間隔に て3回0．1cc宛皮内へ接種した．
〔皮内第1群（前実験と共通），皮内第2群，
皮内第3群〕
lll iv v 闇日
各接種：群個々の家兎の凝集価は第1表の如 し各群3頭宛の準均凝集価を求めて比較する に第2，3，4図に示す如し．
即ちvi凝集反応に於セは各接種群共にその 最：高雫均価を示す時期は第3回接種後1週聞目 であって，凝集素の産生は略it「ウクチン」濃i 度と準行して上昇している．
H凝集反応に於ても相似た成績を示してい
る．
然るに0凝集反応に於ては，稻ヒその趣を異 にして，最：高卒単価を示す時期は不同であり，
且つ「ワクチン」濃度と凝集素の産生は，相畢
［ 134 ］
行していなN（のを知る．即ち皮内第1群及び第 皮内第3群では第3回接種後2週間目に最高準 2群に於てはvi， H凝集反応と同時期，即ち第 均価を示し，而も最高雫均凝集価は，皮内第2 3回接種後1週間目で最高李均価に達するが， 群で1333倍，次が皮内第1群の733倍，最下位 第2図 皮内接種法に於ける適：量の与野（1）
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皮内接種法rc於ける適量め槍討（II）
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99 4図 皮内接種法に於ける適量の検討（III）
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ｳ》。233
133
前 轟 It 川 鰻 v 瑚日
70s 伊 藤
は皮内第3群で667倍である。
叉最高凝集価を示す時の各家兎個々の凝集素 産生状況を観察すると第2表の如し．
即ち皮内第1群及び皮内第3群に於ては家兎 の個体に依る凝集素産生の欣況は不均等である が，皮内第2群に於ては各家兎共にvi， H及 び0凝集素の産生は1600倍で，た愛9号家兎の 0凝集反応に於てのみ800倍を示し，概ね凝集
素の産生均等なるを知る94）．
第2表最高手口価を示せる時の 各家兎の凝集素産生歌況
群別 家 兎：No
V圭凝集 H凝集 0凝集
皮内
2 号 200 ユ00 200 第 1 号 8⑪0 800 400
1群
4 号 1600 1600 1600
皮内
9 暑 1600 160⑪ 800 第 3 号 160⑪ 1600 160⑪
2群
5 号 1600 1600 1600
皮内
17号
400 400 400第 11 号 3200 3200 400
3群
6 号 6400 6400 800 以上の結果より，皮内接種法に於て可及的高
度なる凝集素の産生を得るに必要な「チフス」
菌の最：少接種：量は一応，0．5％ホルマリン加食塩 水1．Occに就きO．12mgが適：量の如く思考さ
れる．
第3節 凝集素の長期消長
前記実験に使用しπ家兎の中より，皮下接種 群と，皮内接種群の内適量を示した皮内第2群 の両者に就き爾後の凝集素の溝長を約5ケ月間 に亘り観察せしに，各家兎個々の凝集素の浩長 は第3表に示す如く，動物丁丁に依り極めて区 々なるも，李均価を求めて示せば第5図の如
し．
即ち皮内第2群に於てはvちH，0凝集素共 に第3回接種後1週聞目で最：高価を示し，約1 ケ月後に於ては，畢均凝集価はvi凝集に於て Y5， H Wt集1／4，0凝集％に減少し，3ク・月後で
はvi凝集臨H及び0凝集駈。に，更に5ケ 月後ではvi及びH凝集では駈2，0凝集では
1／ltに低下する．
皮下接種群に於てもその亭均凝集価の婦長は 略e皮内接種群と相似た「カt一一・・プ」を以て低下
しているが，第5図に於て明らかなる如く，皮 内接種群は常に皮下接種群より凝集素の産生は 高度である．
第3表 凝集価の長期浩長
群 凝集別 Vi 凝 集
H
凝 野卑
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1ケ月後 3ケ月後 5ケ月後 1ケ月後 3ケ月後 5ケ月 皮 8 号 400i＋）
50 i＋）
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25
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下歯
10 号 400
i＋）
200
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200
i＋）
400
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100 i＋）
100
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種 12 号 i＋）100 25
i＋）
25
i一）
200
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25
i＋）
25
i一）
群 牟塩出 300 92
M 一
75 333 58 42
一一@一』 一一一 ＿ 一一
皮 3 号 i＋）200 i＋）200 i＋）200 i＋）4⑪0 i＋）200 i＋）200
内第
5 号 i＋）400 2⑪0 i＋）
100
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400
i＋）
100 i＋）
1⑪0 i＋）
2 9 号 i＋）400 i＋）400 i＋）エ00 i＋）4⑪0 i＋）200 i＋）100 群 李均価 333 267 133 400 167 133
0 凝 集
1ケ月後
e．OU， 1 3．Ug
2ee
（＋）
2eo
（＋）
50
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3ケ月後 50
（＋）
200
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25
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100
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（＋）
133
5ケ月後 25
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200
（＋）
25
（＋）
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50
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117
【鰯】
第5図 凝集素の長期浩長と追加莞疫
巌 価 1600
800
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／遜
1？．2，／
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（Vi凝集反応〕
／へ響。 ，、3，，，
叩ヘー2671／切
3eo＼こ＼くψ篇
；il，r 一一一一・．．．．．．，，X
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，Lft．一ptnt．．一一．b．t
前 亙 11 111 工v v 3列」後 5ケJ；後 正 11 期口
おoo
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〔H凝集反応ユ
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前 I II Slll IV V
／
ノ ノ
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撃梶D17
τD御糧、｝又応〕
ノペ隅
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／
3ケlj後 5ケOta l II 期稼
ヨヨヨ ヨ
凍＼ ズ哺
た
へ 賦ヤニ＝蓄触
，堆 1 工I III 且V V 3ヶ月後
…｝9」＝鷲三三，矧）
5ク IJ後 I JI 期日
第4節 追 カロ 多邑 疫
前記実験に引き続き，初回冤疫後5ケ月目に 皮下接種群に対しては05％ホルマリン加食塩 水1．Occに「チフス」菌を0．04mgの割に浮游 せる「ワクチン」を0．5cc皮下に，皮内接種群 に対しては0．5％ホルマリン加食塩水1．⑪ccに
「チフス」 菌を0．12mgの割に浮游せる「ワクチ ン」を0・1cc皮内へ，夫々1回宛追加接種を試 みた．之は「プロキロ」当りの菌量に換算す
ると皮下接種：群では0．01mg，皮内接種群では 0．O⑪6mg となる，
下血は追加接種前と追加接種後1週間目及び 2週間目とに心臓穿刺に依り採取した。
各家兎の凝集素の産生状況は第4表に如す示
し．
即ち追加冤疫時と初回冤疫時とに於ける最高 凝集価を個々の家兎に就き比較するに，追加免 疫に依う初回冤疫時よりも高度の凝集価を示し
71e 伊 藤
第4表追加冤疫に於ける各家兎の凝集価
群
別
皮 下 接 種 群
皮 内 第 2 群
凝集別 Vi 凝 集
器前
8 号 1⑪ 号
12 号
李均価
3号
m（＋）leo 5 号1 （＋）
9号｛出
直均画・33
25
（＋）
200
（＋）
25
（一一）
15
2ee
1 1 II
25
（＋）
2CO
（＋）
400
（＋）
208 4eo
（＋）
800
（＋）
一L66e
（＋）
933 50
（＋）
200
（＋）
400
（＋）
217 400
（＋）
800
（＋）
1600
（＋）
933
H 凝 集
前
25
（＋）
loe
（＋）
25
（i一）
42 200
（＋）
loe
（＋）
100
（＋）
133 x
50
（＋）
2eo
（＋）
4CO
（＋）
P−17 II
5C
（＋）
2eo
（＋）
40e
（＋）
217
0 凝 集
前
25
（＋）
200
（＋）
25
（＋）
83 1
50
（＋）
2eo
（＋）
100
（＋）
117
幽1鞠1鞠1磐
8GO 800 1GO 400
（十） （十） （十） （十）
3200 1600 50 4⑪⑪
（十） （十） （十） （十）
1467 1⑪67 117 333
II
se
（＋）
100
（＋）
leo
（＋）
83 400
（＋）
E．OO
（＋）
2Qe
（＋）
333
（註）表申「前」とあるは邉加接種前を表はし，
加澤明後2週間目の期日を示す．
1は追加接種後1週間目，IIは邉
㌔たものは．皮下接種群に於ては12号家兎，皮内 接種群に於ては9号家兎のH凝集のみにして，
他はいすれも初回菟疫時よりも低い価を示して
NrN 4．
両接種：群の平均凝集価を求めて比較するに，
第5図に示す如し．
即ち皮内接種群ではvi凝集反応に於て，追 加接種後1週聞目及び2週間三共に凝集素の平 均価は933倍にして，之を初回冤旧時と比較す
るに，第2回接種後1週間目の平均凝集価800 倍より梢ヒ高く，而して最高卒論価i600倍より は若干低V・．H凝集反応に於ては追加接種後1 週闇目では準均凝集価1467倍で，略it初回千句 時の最高平均価1600倍に近く，第2i週後に於て も爾1067倍を示した．0凝集反応に於ては前2 凝集反応に比し，李均凝集価は可成り低く，1 週後及び2週後に於て共に333倍を示した．
皮下接種群に於てはvi凝集反応は追加接種 後1週間目では208倍，2週後217倍にして，
初回冤疫時と比較すると，皮内接種群と同様初 回冤疫時の第2回接種後と第3回接種との中軸
に位するが，最高『P均価667倍とは可成りの開 きを見る。H凝集反応に於ては，追加接種後1 週聞手及び2週後共に217倍にして，前記vi凝 集反応と略e同様，0凝集反応は追加接種後1 週聞目では117倍，2週後では準均価83倍に低 下し，追加接種前即あ初回髭牛後5ケ月目の平 均凝集価と同様なる価を示し允．街皮下，皮内 両接種法の追加免疫に就き，比較するに，皮内 接種法は追加牛疫に於ても皮下接種法より携 H，0凝集素共にその産生高度なるを知る．
次に追加冤疫そのものに慌て考察するに，皮 下，皮内両接種法共に凝集素の産生は初回冤疫 に比較して，たN 1回目「ワクチン」接種で可 成りの上昇度を示したが，大部分のものは初回 冤疫時に於ける最：高凝集価（第3回接種後1乃 至2週間目）と同等なる価を示すに至らなかつ
：た．
思ふに追加牛疫に依り，初回免疫と同等なる 凝集素の産生を獲得せんとするには，た蝦回 の追加接種のみでは不充分と考へられる．
［ 13B ］
第4章総括：粒に考按
以上の実験成績を蝕に総括考按する．動物に一定の抗原を注入するに当り，その注射部位を 異にする事に依り，凝集素の産生に著しい差異 を生す；る事は周知の事実である．M田ler動は慢 性淋菌性尿道炎：患者に，」牛乳より製したる無刺 戟性蛋白質溶液「アオラン」を皮内に接種した 場合に，2乃至3時間にして，尿道分泌液の増 加するを見た．而して皮下注射にて同一現象を 惹起するには，皮内注射：量の50乃至100倍の：量 を必要とすると．斯くして皮内注射と皮下注射 との差異を認めた．
吾々の皮内接種法に於て皮下接種法の約％：量 に相当する少量の菌：量を以てするも，街後者よ
り高度に且つ早期に凝集素の産生を見たるは M田lerの報告と相似た点あるを思はせる．
更に吾々は皮内接種法に於ける接種菌量の適 量を槍討した結果，1週間闇隔で0．1cc宛3回 皮内へ注入する場合に於て，一応LOccに就き
⑪．12m9の菌：量が可及的高度の凝集素産生に必 要なる最：少注射量なる事を知った．
その後引続き皮下接種群と皮内第2群とに於 ける凝集素産生の長期消長を観察せるに，此処 に於ても皮内接種法が皮下接種法に比し，冤疫 血溝中に於ける凝集素のi残存度合が遙かに良好 なる事を認めた。
叉初回冤疫より5ヶ月を経過せる上記皮下，
皮内両家町費に対して，1．Occ O．04mg「ワクチ ン」O．Scc，1．Occ O．12mg「ワクチン」O・1ccを 夫々皮下及び皮内に1回宛追加接種を行ひだる に，両接種群共に初回琵疫時に比し焼均凝集価 は著しく上昇したが，樹充分とは言ひ難い．
而して追加接種時に於ける皮下，皮内両接種 法の凝集素産生朕況を比較するに，皮内接種法 は明らかに皮下接種法よりも凝集素の産生高度 なるを知る．
第5章 結 1）同一濃度腸チフスワクチン」に於て，1週 闇闇隔0．1cc宛3回皮内接種法は：，同間隔05，
1．0，1．⑪cc 3回皮下接種法に比して，凝集素の 産生は比較的早く，而も良好なるを認めた．
2）腸チフスワクチン」1週財閥隔0．lcc宛；
3回皮内；接種法に於て，可及的高度なる凝集素 の産生を得るに要する「チフス」菌の最少接種
：量は，体重2kgの家兎に於ては1。Occ O．12mg が一応適量であると思考される．
3）初回延竿後，凝集素の長期鴻長を観察せ るに，皮内接種法に於ては皮下接種法よりも，
その冤疫血清中に滞留する凝集素の価が遙かに
論
高度である事を知った．
4）初回冤疫より5ケ月後に，皮下群に対し ては皮下へ，皮内群に対しては皮内へ夫々1回 の追加接種を行ひたるに，皮下，皮内両接種法 共に卒均凝集価曲線は初回冤疫時に比し，可成 りの上昇度を示したが，た畑回の追加接種で は，不充分と思はれる．
叉追加接種に依る凝集素産生の欺況を比較す るtc，皮内接種法は皮下；接種法に比して凝集素 の産生良好である．
欄筆するに当わ御懇篤なる御指導を添うし，学校闘 の労を賜はりたる恩師谷数授に衷心よわ深謝する，
文
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712 伊 藤
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