はじめに
血小板減少症は，日常診療において貧血に次 いで最もよく遭遇する血液異常である．血小板 は核をもたない微小な細胞で，直径約2
μ
mの碁 石状の形状を有しており，末梢血中には約15～35 万/
μ
lの血小板が循環している．肝疾患など では血小板数 15 万/μ
l未満への減少を肝線維化 の指標としているが，血液疾患では血小板数が 10 万/μ
l未満に減少した場合，血小板減少とす ることが多い．本稿では，血小板減少症に関し て，その鑑別診断と，特発性血小板減少性紫斑 病（idiopathic thrombocytopenic purpura：ITP）を中心にその治療に関して概説する．
1．血小板の産生，破壊，分布
血小板減少症の分子病態を鑑別するために は，血小板の産生，破壊，分布などの過程を理 解する必要がある1）．血小板は巨核球造血の最 終産物として放出（産生）される．巨核球は極
めてユニークな細胞で，核のDNA（deoxyribonu- cleic acid）量は倍加するが細胞質の分裂は起こ らず，核が多倍体化し大型となる．骨髄内の類 洞の近傍に局在し，血管内腔にproplateletと呼 ばれる突起様構造物を伸展させ，血小板を血管 内に放出する．産生された血小板は循環血液中 で約 7～10 日間の寿命を有し，老化とともに主 として脾臓，肝臓の網内系にて破壊される．ま た，血小板全体の約 3 分の 1 は脾臓内に分布し ている．循環血液中の血小板数は，これら産生，
破壊，分布のバランスにより一定数に保たれて おり，これらのバランスが崩れることにより血 小板減少をきたす．
2．血小板減少と出血傾向，
EDTA依存性偽性血小板減少症
血小板数が 10 万/
μ
l未満に減少しても，すぐ に出血傾向が現れるわけではない．出血傾向が 明らかになるのは血小板数が5万/μ
l未満に減少 した場合である．出血症状は，主として皮下出大阪大学医学部附属病院輸血部
Programs for Continuing Medical Education：C session；4. Diagnosis and management of thrombocytopenic disorders.
Yoshiaki Tomiyama：Department of Blood Transfusion, Osaka University Hospital, Japan.
血小板減少症の診断と治療
冨山 佳昭 Keywords トロンボポエチン，網状血小板比率，EDTA依存性偽性血小板減少症，抗血小板自己抗体
血，歯肉出血，鼻出血，性器出血など皮膚粘膜 出血である．血小板が 1 万/
μ
l未満になると消化 管出血や頭蓋内出血の危険性が高い．血小板数が5万/
μ
l未満でも易出血性を認めな い場合や，末梢血塗抹標本において血小板凝集（＋）と報告がある場合には，まずEDTA（eth- ylenediaminetetraacetic acid）依存性偽性血小板 減少症を疑う．血小板数測定には抗凝固薬とし てEDTAが用いられているが，稀にEDTAの作用 により血小板が凝集塊を形成する場合があり，
自動血球計数器においてこの凝集塊が血小板と は認識されず，見かけ上血小板減少をきたす現 象である．免疫グロブリンが，EDTA存在下で血 小板同士を結合させるためである．塗抹標本に おける血小板凝集の有無や抗凝固薬なしの採血 直後に測定し血小板数が正常であることを確認 する．この場合，生体内では血小板数は正常で あるため治療の必要はない．
3．血小板減少症の分類と診断手順
血小板減少症は上述のEDTA依存性偽性血小 板減少症を除くと，血小板産生低下，破壊・消 費亢進，分布異常・希釈に分類することができ る．成因別の主な後天性血小板減少症と稀な疾 患である先天性血小板減少症を表 1に示す．
血小板減少症の鑑別診断には，表 1の成因や 疾患を念頭におき，まず病歴や家族歴の詳細な 聴取により鑑別を進める．出血の種類，部位や 発症の様式（急性か慢性か），基礎疾患の有無や 薬剤歴，先行感染の有無の聴取も重要な項目で ある．
理学的所見としては，皮膚や口腔粘膜を中心 に点状出血の有無を詳細に観察する．点状出血 は下肢に認めることが多いため，下肢も注意を 払って観察すべきである．また，貧血，黄疸，
リンパ節腫脹，脾腫の有無など他の異常の有無 を観察する．
図 1に確定診断のためのフローチャートを示
すが，止血検査や肝機能検査，末梢血塗抹標本，
さらには特異的な分子マーカーにより播種性血 管内凝固症候群（DIC），血栓性血小板減少性紫 斑 病（thrombotic thrombocytopenic purpura：
TTP），抗リン脂質抗体症候群（APS），ヘパリン 起因性血小板減少症（HIT）などを鑑別する（後 述）．骨髄穿刺は必要に応じ考慮する．骨髄中の 異常細胞の有無，巨核球数の増減を検査し，血 小板産生低下か破壊亢進かを鑑別する．
4．代表的な血小板減少症の
特異的診断法と治療
1）先天性血小板減少症
極めて稀な疾患である（表1）．幼少時からの 発症，家族歴の聴取（家系内集積など）あるい は治療抵抗性などにより，まず本症を疑うこと が重要である．日常遭遇する可能性のある疾患 として，May-Hegglin異常（巨大血小板，顆粒球 封入体が特徴），Bernard-Soulier症候群（BSS）の キャリアーが挙げられる．BSSは常染色体劣性 遺伝形式であるが，その遺伝子異常のキャリ アーでも血小板減少を認め，この場合は常染色 体優性遺伝形式となる．詳細は他の総説を参照 されたい2）．
2） 血小板破壊・消費の亢進に起因する 後天性血小板減少症
（1）ITP a）ITPの診断
ITPは，他の基礎疾患や薬剤などの原因がな く，血小板の破壊が亢進し減少する後天性の疾 患である．ITPの主たる病態は，血小板の破壊亢 進である．慢性ITPでは血小板は抗血小板自己抗 体（主にIgG（immunoglobulin G））により感作 されている．この感作血小板は，脾臓などの網 内系においてマクロファージなどに存在する免 疫グロブリンのFc部分に対する受容体（Fc受容
体）を介して捕捉され，早期に破壊される．ITP における自己抗原としては，血小板膜糖蛋白で あるGPIIb-IIIaもしくはGPIb-IXが示されている．
一方では，血小板抗体は骨髄巨核球にも結合す るため，巨核球の成熟障害や細胞障害を誘導 し，血小板産生の抑制にも作用することが示さ れている3）．
ITPの診断に関しては，いまだに他の疾患の除 外診断が主体となる．血小板減少のみが先行す る再生不良性貧血や低リスク骨髄異形成症候群
（MDS）の場合は，ITPとの鑑別は容易ではない．
血小板結合IgG（platelet-associated IgG：PAIgG）
の上昇はITPに特異的ではなく他の血小板減少 症でも高値のことがあり，PAIgG測定の診断的 表1 血小板減少の分類とその分子機構
【後天性血小板減少症】
1．血小板産生低下 骨髄異形成症候群 再生不良性貧血
放射線，抗がん薬などの薬剤による骨髄抑制 骨髄浸潤（癌，白血病など）
巨赤芽球性貧血（ビタミンB12または葉酸欠乏症）
発作性夜間血色素尿症（PNH）
2．血小板破壊・消費の亢進
特発性血小板減少性紫斑病（ITP）
二次性免疫性血小板減少症（SLE，リンパ増殖性疾患など）
薬剤性免疫性血小板減少症（キニジン，ヘパリンなど）
播種性血管内凝固症候群（DIC）
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）
溶血性尿毒症症候群（HUS）
3．血小板分布異常または希釈
脾機能亢進症（肝硬変，Banti症候群など）
大量輸血 4．その他
EDTA依存性偽性血小板減少症
【先天性血小板減少症】
・常染色体劣性遺伝形式
先天性無巨核球性血小板減少症（TPO受容体c-mpl遺伝子変異）
橈骨欠損に伴う血小板減少症
Bernard-Soulier症候群（GPIb-IXの欠損症，巨大血小板）
・常染色体優性遺伝形式
May-Hegglin異常（MYH9 異常症，巨大血小板）
Bernard-Soulier症候群のキャリアー
GPⅡb-Ⅲa異常症（GPⅡb-Ⅲaの活性化変異）
Gray platelet症候群（血小板α顆粒欠損）
・伴性劣性遺伝
Wiskott-Aldrich症候群（WASPの遺伝子変異，小型血小板）
SLE：systemic lupus erythematosus
意義は少ない3）．
ITPの診断に関して，ITPの病態を反映したよ り特異的な診断法が求められている．GPIIb-IIIa もしくはGPIb-IXに対する自己抗体検出の診断 的意義は高いが，その検出感度はITPの約 50％
と低い．網状血小板（reticulated platelets）は RNA（ribonucleic acid）を豊富に含有した血小 板であり，新たに産生された幼若血小板と考え られており，赤血球における網赤血球（reticulo- cytes）に相当する．ITPなど血小板破壊亢進時 では末梢血の血小板数に占める網状血小板数の 比率（RP％）が増加しており，再生不良性貧血 や化学療法後の血小板減少症ではRP％の増加 は検出されない．一方，血漿トロンボポエチン
（thrombopoietin：TPO）濃度は再生不良性貧血 など造血障害による血小板減少では著増する
が，ITPでは血漿TPO濃度は正常あるいは軽度増 加に留まる（図 2）3，4）．これらの成績を踏まえ，
筆者らはITPの病態を反映した新たなITPの診断 基準を提唱している（表 2）5）．
b）ITPの治療
ITPの治療に関しては，「成人特発性血小板減 少性紫斑病治療の参照ガイド 2019 改訂版」が 作成されている（オープンアクセス）6）．血小板 数 3 万/
μ
l以上で出血症状がない，あるいは軽微 な場合には無治療で経過観察とし，ファースト ライン治療は副腎皮質ステロイド（もしくはHelicobacter pylori
除菌療法）である．セカンド ライン治療として，2012年版でサードライン治 療であったTPO受容体作動薬とリツキシマブを セカンドライン治療とし，脾臓摘出術と並列に 記載した（図3）．それぞれの治療法の長所・短 図1 血小板減少時の鑑別診断フローチャート（文献1より引用し一部改変）血小板減少の病態を鑑別する上で，末梢血塗抹標本は極めて重要な情報を提供する．さらに，その成因 が，血小板産生低下か，血小板破壊亢進か，あるいは血小板分布異常であるかを鑑別する必要がある（本 文参照）．
血小板サイズ異常，
家族歴あり
先天性血小板減少症
EDTA依存性偽性血小板減少症 血小板減少
末梢血塗抹標本での血小板凝集の有無，
抗凝固剤（－）での血小板数測定 出血傾向（－）
出血傾向（＋）
血小板数正常 血小板減少（＋）
脾腫（＋） 脾腫（－）
白血病リンパ腫 MDSなど 血小板分布異常
脾機能亢進症 肝硬変など
DICTTP APSHITなど 骨髄検査
巨核球数正常 あるいは増加 問診（家族歴，薬剤歴など），
理学的所見および 臨床検査成績での鑑別
再生不良性貧血 抗がん治療後など
巨核球数低下
免疫性血小板減少症 ITPSLE
薬剤性など 異常細胞あり，
形態異常あり
所および患者の病態や患者自身の希望を勘案 し，治療を選択することを推奨している6）．こ れらの概要は日内誌109巻11号の総説を参照さ れたい7）．
（2） 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）
a）TTPの診断
TTPは，前述した出血性疾患であるITPとはそ の病態は全く異なっており，TTPにおいては血 小板が活性化され細小血管に血栓を形成した結 果として血小板が減少するため，本症は血栓性 疾患に分類される．
TTPは，血小板減少と細小血管障害性溶血性 貧血を呈し，時に動揺性精神神経症状，発熱，
腎障害を併発する疾患である8）．細小動脈に血 小板血栓が形成されるため，溶血性貧血（破砕 赤血球を認める），循環障害に伴う臓器機能障 害，消耗性血小板減少を来たす8）．
TTPは，フォンビルブランド因子（von Wille- brand factor：VWF）切断酵素（ADAMTS13（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13）と呼ばれる）
の欠損【先天性TTP（Upshaw-Schulman症候群）】
あるいは，ADAMTS13 に対する自己抗体（イン ヒビター）に起因する疾患（後天性TTP）であ ると定義されている8）．2018 年にTTPの確定診 断に必要なADAMTS13活性およびADAMTS13イ 図2 ITPおよび再生不良性貧血（再不貧）における
血漿トロンボポエチン濃度および網状血小板比率の比較検討（文献3より引用）
A．網状血小板比率
網状血小板（Reticulated platelets，RP）はRNAが豊富に存在する大型血小板で，巨核球から新たに産生さ れた幼若血小板である．患者血小板数あたりの網状血小板比率（RP%）を検討すると，ITPではRP%は著明 に増加しているが，再不貧ではそのような増加は見られない．
B．血漿トロンボポエチン濃度
トロンボポエチン（TPO）はその大部分が肝臓で産生されており，血小板数の変動に関係なくその産生量 は一定に保たれている．TPO受容体であるc-Mplは血小板/巨核球系に発現しており，c-MplによるTPO吸着 が血漿TPOレベルを制御している．再不貧では巨核球が減少し血小板産生が低下しているため血漿TPO濃 度は著増する．一方，ITPにおいては，血小板減少にも関わらず血漿TPO濃度は正常ないしは軽度増加して いるのみであることが特徴である．
破線：基準値上限を示す．
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
健常人n＝37 ITP
n＝40 再不貧
n＝26
TPO （pg/ml）
P＜0.0001
P＜0.01
P＜0.0001
基準値：平均±3SD P＜0.05 P＜0.001 P＜0.001
0 10 20 30 40 50 60
網状血小板比率（％）
健常人n＝58 ITP
n＝61 再不貧 n＝27
AA BB
ンヒビター測定が，保険収載された．VWFは 1 つのサブユニットがジスルフィド（S-S）結合に より多量体（マルチマー）構造をとる．通常VWF のサブユニットは，ADAMTS13により切断され 分 子 量 500 kDa～20,000 kDaの 様 々 な マ ル チ マー構造を形成するように制御されている．
TTPでは，このADAMTS13活性が著減するため，
患者血漿中に通常では見られない超高分子量の
VWFマ ル チ マ ー（un-usually large VWF multi- mer：UL-VWFM）が出現する．TTPでは，病的 に形成されたVWF高分子マルチマーが，細動脈 など高いずり応力下において血小板血栓を惹起 する．
b）TTPの治療
TTPの治療に関しては，「血栓性血小板減少性 紫斑病（TTP）診療ガイド 2017」を参照された い9）．後天性TTPの治療は，ADAMTS13 を補充 し 自 己 抗 体 を 除 去 す る た め に 新 鮮 凍 結 血 漿
（FFP）を置換液とした血漿交換を行う．自己抗 体産生抑制のためステロイド療法が血漿交換に 併用されることが多いが，2020 年 2 月に難治 性・再発性TTP症例に対し，リツキシマブが保 険収載されている．
（3）播種性血管内凝固症候群（DIC）
DICは，敗血症や悪性疾患などの基礎疾患が あり，それにより広範な血管内の凝固亢進を特 徴とする症候群である．基礎疾患の有無，臓器 障害の有無，血小板数，プロトロンビン時間，
血漿フィブリノゲン値，FDP（fibrin degradation product）値により診断する．大動脈瘤や巨大血 管腫などの疾患では，血液の鬱滞に伴う慢性的 表2 慢性ITPの新たな診断基準案（文献5より引用）
1．血小板減少（10万/μl未満）
2．末梢血塗抹標本は正常
3．以下の検査の内3項目以上を満たす 1）貧血がない
2）白血球減少がない
3）末梢血中の抗GPⅡb-Ⅲa抗体産生B細胞の増加
（保険適用外）
4）血小板関連抗GPⅡb-Ⅲa抗体の増加
（保険適用外）
5）網状血小板比率の増加（保険適用外）
6）血漿TPOは軽度上昇にとどまる（＜300 pg/ml）
（保険適用外）
4．他の免疫性血小板減少性紫斑病（SLE，リンパ増殖性 疾患，HIV感染症，肝硬変，薬剤性など）を除外できる．
HIV：humanimmunodeficiencyvirus
図3 ITP治療のフローチャート（文献6より引用）
血小板数3万/μl以上で出血症状がない，あるいは軽微な場合には無治療で経過観察とし，ファーストライン治 療はHelicobacter pylori除菌および副腎皮質ステロイドである．セカンドライン治療としてTPO受容体作動薬，
リツキシマブ，脾臓摘出術を並列で記載した．
アザチオプリン シクロスポリン シクロホスファミド ジアフェニルスルフォン ダナゾール
ビンカアルカロイド ミコフェノール酸モフェチル TPO受容体作動薬 無効
リツキシマブ 脾摘 副腎皮質 無効
ステロイド 血小板数＜20×103/μl
重篤な出血症状，あるいは 多発する紫斑，
点状出血，粘膜出血
First Line ITPの診断
ピロリ菌除菌療法
20≦血小板数＜30×103/μl 出血症状なし＋ 血小板数≧30×103/μl
出血症状なし＋
注意深い経過観察 無治療経過観察
Second Line＊
Third Line＊ ピロリ菌（＋）
ピロリ菌（－）
除菌無効
＊：順不同
なDICにより血小板が減少する．DICで見られる 微小血栓は細小血管で形成されるフィブリン血 栓であるが，TTPでは細小動脈に血小板血栓が 形成される点が異なる．
（4）薬剤性免疫性血小板減少症
免疫性機序により血小板減少を来たす薬剤と してキニン，キニジン，ST合剤（商品名バクタ），
H2ブロッカー，ダナゾール，メチルドーパ，ジ ゴキシンなど多くの薬剤が報告されている．こ れらの薬剤が血小板膜糖蛋白との複合体を形成 しハプテンとして作用し，これに対する抗体に より血小板破壊が起こると考えられている．
一方，ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）で は，ヘパリンと血小板第4因子（PF4）の複合体 に対する抗体が産生される． このヘパリン―
PF4―抗体からなる免疫複合体が血小板Fc受容 体に作用し血小板を活性化し，血小板減少をき
たすとともに，血栓塞栓症を併発する10）． いずれにせよ薬剤性免疫性血小板減少症が疑 われる場合は，その薬剤を直ちに中止すること が重要である．
おわりに
血小板減少症の分子病態とその鑑別診断法を 中心に概説した．血漿TPO濃度測定は血小板減 少の病態を診断，特にITPの診断に，極めて有用 であり本検査法の保険収載に向けて現在鋭意努 力中である．本稿が日常診療の一助になれば幸 いである．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：冨山佳昭；報酬
（シスメックス），講演料（協和キリン，中外製薬，ノバ ルティスファーマ）
文 献
1） 冨山佳昭：血小板減少症診断のための検査法と最近の進歩．血液フロンティア 29 : 365―373, 2019.
2） 國島伸治：先天性血小板減少症，よくわかる血栓・止血異常の診療．金倉 譲，冨山佳昭編．中山書店，東京，
2014, pp105―112.
3） 冨山佳昭，他：免疫性血小板減少性紫斑病の免疫病態．臨床免疫・アレルギー科 59 : 649―657, 2013.
4） Kurata Y, et al : Diagnostic value of tests for reticulated platelets, plasma glycocalicin, and thrombopoietin levels for discriminating between hyperdestructive and hypoplastic thrombocytopenia. Am J Clin Pathol 115 : 656―
664, 2001.
5） Kuwana M, et al : Preliminary laboratory based diagnostic criteria for immune thrombocytopenic purpura : eval- uation by multi-center prospective study. J Thromb Haemost 4 : 1936―1943, 2006.
6） 柏木浩和，他：成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド 2019 改訂版．臨血 60 : 877―896, 2019.
7） 冨山佳昭：特発性（免疫性）血小板減少性紫斑病（ITP）治療の最前線．日内誌 109 : 1―7, 2020.
8） 藤村吉博：血栓性血小板減少性紫斑病．臨血 53 : 185―195, 2012.
9） 松本雅則，他：血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）診療ガイド 2017． 臨血 58 : 271―281, 2017.
10） Kelton JG, Warkentin TE : Heparin-induced thrombocytopenia : a historical perspective. Blood 112 : 2607―
2616, 2008.
