はじめに
現在，日本国内では，7 つのカテゴリーの経 口血糖降下薬およびインスリン，GLP-1（gluca- gon-like peptide-1）受容体作動薬が，糖尿病治療 薬として使用可能となっている．それぞれの薬 剤の作用特性を踏まえ，患者の病態，生活スタイ ルならびに嗜好などに合わせて個々の患者に 合った薬剤を選択することで，アドヒアランス や治療効果の向上につながることが期待される．
本セッションでは，これら糖尿病治療薬の最新の エビデンスを紹介し，薬剤選択について論じた．
1．2型糖尿病治療の基本
糖尿病の成因分類には「1型」，「2型」，「その 他の特定の機序・疾患によるもの」の 3 つがあ るが，このうち 2 型糖尿病はインスリン分泌低 下とインスリン抵抗性を基本病態とし，糖尿病 全体の90％以上を占め，糖尿病を専門としない 内科医師の多くが診療に当たっていることか
ら，本講演では 2 型糖尿病治療における薬剤選 択を中心に講演した．
2 型糖尿病治療の基本は食事療法及び運動療 法であり，これらで十分な血糖コントロールが 得られない場合に薬物療法を考慮する．現在，
日本国内では，7 つのカテゴリーの経口血糖降 下薬およびインスリン，GLP-1受容体作動薬が，
糖尿病治療薬として使用可能である．それぞれ の薬剤の作用特性を踏まえ，患者の病態，生活 スタイル，嗜好などに合わせて個々の患者に 合った薬剤を選択することで，アドヒアランス や治療効果の向上につながることが期待され る．日本糖尿病学会編糖尿病治療ガイド 2020―
2021に掲載されている「2型糖尿病の病態と血 糖降下薬の種類」を図1に示す1）．従来，経口血 糖降下薬とインスリン，GLP-1 受容体作動薬は 別個に記載されていたが，今回からまとめて表 示されるようになった．これらの薬剤を配合し た薬剤も市販されており，そのうち，持効型溶 解インスリン製剤・GLP-1 受容体作動薬配合剤 に関して講演の最後に言及した．
横浜市立大学大学院医学研究科分子内分泌・糖尿病内科学
Programs for Continuing Medical Education：C session；2. How to select anti-diabetic drugs.
Yasuo Terauchi：Department of Endocrinology and Metabolism, Graduate School of Medicine, Yokohama City University, Japan.
糖尿病の薬剤選択
寺内 康夫 Key words 2 型糖尿病，clinical inertia，GLP-1 受容体作動薬，SGLT2 阻害薬
2．糖尿病治療における課題：Clinical inertia
糖 尿 病 専 門 医 集 団 か ら 構 成 さ れ るJDDMグ ループの最近の調査2）によると，インスリン製 剤，GLP-1 受容体作動薬を使用している患者で HbA1c 7.0％未満を達成している割合は約 3 割 に過ぎない．2 型糖尿病は経年的に病態が進行 していく疾患であるため，定期的にそれまでの 治療を見直し，必要に応じて治療を強化してい かないと，つまり治療強化のタイミングを逸してしまうと，長期的な血糖コントロール，合併 症，生命予後にまで影響が出る．この状況は
“Clinical inertia”と呼ばれ，日本のみならず，
全世界の共通課題である．Clinical inertiaが起こ りやすい状況を表に示す．Clinical inertiaは医師 の繁忙，治療の複雑性や低血糖などの副作用へ の懸念など，医療者・患者・医療システムの様々 な要因のために起こるが，この状況を打破する ことにより，糖尿病治療目標である糖尿病合併 症の発症・進展の抑制，健康な人と変わらない 図1 2型糖尿病の病態と血糖降下薬の種類
（日本糖尿病学会 編・著：糖尿病治療ガイド2020-2021 文光堂：37-38（一部抜粋），2020）
ビグアナイド薬 肝臓での糖新生抑制
チアゾリジン薬 骨格筋・肝臓での
インスリン抵抗性改善 α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI） 腸管での炭水化物の吸収分解
遅延による食後血糖上昇の抑制 SGLT2阻害薬 腎臓でのブドウ糖再吸収阻害による
尿中ブドウ糖排泄促進
DPP-4阻害薬 GLP-1とGIPの分解抑制による血糖 依存性のインスリン分泌促進と グルカゴン分解抑制
GLP-1受容体作動薬
DPP-4阻害薬による分解を受けずに GLP-1 作用増強により血糖依存性の インスリン分泌促進とグルカゴン分泌 抑制
スルホニル尿素（SU）薬 インスリン分泌の促進 速効型インスリン分泌促進薬
（グリニド薬） より速やかなインスリン分泌の促進・
食後高血糖の改善
①基礎インスリン製剤 （持効型溶解インスリン製剤，
中間型インスリン製剤）
②追加インスリン製剤 （超速効型インスリン製剤，
速効型インスリン製剤）
③超速効型あるいは速効型と中間型を 混合した混合型インスリン製剤
④超速効型と持効型溶解の 配合溶解インスリン製剤
超速効型や速効型インスリン製剤は，
食後高血糖を改善し，持効型溶解や 中間型インスリン製剤は空腹時 高血糖を改善する
機序 種類 主な作用
インスリン分泌非促進系 血糖依存性 血糖非依存性インスリン分泌促進系 インスリン製剤
2型糖尿病の病態
インスリン 分泌能低下
インスリン抵抗性 増大
空腹時高血糖 食後高血糖 インスリン作用不足
高血糖
糖毒性
表 糖尿病治療におけるClinical inertia
● 最適なタイミング（通常は診断時）で治療が開始されない 血糖改善のための，食事運動などの生活習慣の改善，
1剤以上の経口血糖降下薬などを用いた治療が最適なタイミングで開始されない
● 最適なタイミング（血糖値が目標値を超えている）で治療が強化されない 経口血糖降下薬の増量や追加，インスリンやGLP-1受容体作動薬などの追加や 投与量の増量といった治療の強化が最適なタイミングで行われない
人生，寿命の確保を目指すことを期待したい．
日本糖尿病学会編糖尿病治療ガイドに記載され ているインスリン非依存状態の治療3）（図 2）に よると，段階的に治療強化していく過程で，目 標不達成の場合には次にどのような段階に進む べきかが明記されている．
3．2型糖尿病における心血管アウトカム試験
2008 年，米国食品医薬品局（Food and DrugAdministration：FDA）が新規糖尿病治療薬の承 認に際して心血管系に対する安全性の確認を求 めるようになり，これまでに数多くの心血管ア ウトカム試験の結果が報告されている．一部の GLP-1 受容体作動薬，SGLT2 阻害薬では心血管 イベントの抑制に関して安全性を担保する非劣 性結果のみならず，優越性を示す結果が得られ ている．従来，糖尿病治療薬を数年用いただけ で，心血管アウトカムが有意に改善することは 期待されておらず，糖尿病診断早期から治療タ 図2 インスリン非依存状態の治療（日本糖尿病学会 編・著：糖尿病治療ガイド2020-2021 文光堂：36，2020）
継続的な連携
十分な水分補給とインスリン注射を開始
血糖，尿ケトン体の測定
糖尿病専門医注1）と以後の処置や対応を協議 治療と対応
病態や合併症に沿った食事療法，運動療法，
生活習慣改善に向けて糖尿病教育注3)
注1) 糖尿病専門医および認定教育施設は日本糖尿病学会ホームページ（ｗｗｗ.jds.or.jp）上で都道府県別で検索できる．
地域ごとの情報については地域医師会や糖尿病専門外来をもつ病院などに問い合わせるとよい．
注2) 参考指標であり，個別の患者背景を考慮して判断する．
注3) 施設・地域の医療状況や，社会的リソース・サポート体制などの患者背景を考慮し，糖尿病専門医への紹介を考慮する．
また，糖尿病専門施設での糖尿病教育入院なども考慮する．
その他，以下の場合，糖尿病専門医へ紹介を考慮する．
①口渇・多尿・体重減少などの症状がある場合
②低血糖を頻回に繰り返し糖尿病治療の見直しが必要な場合
③糖尿病急性増悪やステロイド使用や膵疾患や感染症に伴い血糖値の急激な悪化を認めた場合
④周術期あるいは手術に備えて厳格な血糖コントロールを必要とする場合
⑤糖尿病の患者教育が改めて必要になった場合
⑥内因性インスリン分泌が高度に枯渇している可能性がある場合
いずれかあり
HbA1c9.0%以上注2) いずれもなし
HbA1c9.0%未満注2）
病態や合併症に沿った食事療法，運動療法，
生活習慣改善に向けて糖尿病教育注3)
病態や合併症を考慮して，低血糖のリスクの少ない経口血糖降下薬療法 （文献3の「2型糖尿病の血糖降下薬の特徴」参照）を選択する
達成 不達成 不達成 達成
病態や合併症に沿った食事療法，運動療法，生活習慣改善に向けて糖尿病教育注3)
経口血糖降下薬療法の併用療法やGLP-1受容体作動薬療法やインスリン療法との併用療法
不達成 達成
かかりつけ医による継続治療，管理 糖尿病専門医による治療，管理 治療の開始（初診）
治療の開始（初診）
急性代謝失調
尿ケトン体陽性
急性代謝失調
尿ケトン体陽性 所見
血糖コントロール 血糖コントロール 治療と対応 治療と対応
血糖コントロール目標 血糖コントロール目標
治療と対応
治療の継続
血糖コントロール目標 血糖コントロール目標
血糖コントロール目標 血糖コントロール目標
治療の継続 治療の継続
イミングを逸することなく，長期的に良好な代 謝状態を維持することで初めて達成できると信 じられていたが，これらの結果は良い意味で，
従来の常識を覆すものとなった．これらの研究 成果は，ADA/EASDコンセンサスレポート4）など の糖尿病領域のガイドラインのみならず，ESC
（European Society of Cardiology）などの循環器 領域のガイドライン，糖代謝異常者における循 環器病の診断・予防・治療に関するコンセンサ スステートメント（日本循環器学会・日本糖尿 病学会合同委員会）5）にも反映されており，薬剤 選択の基準に影響を与えている．本講演会で は，アテローム動脈硬化性心血管疾患を合併す る 2 型糖尿病患者，慢性腎臓病を合併する 2 型 糖尿病患者でのエビデンス，上記ガイドライン の内容を簡単に紹介した．
4．GLP-1受容体作動薬
GLP-1受容体作動薬は，2型糖尿病患者におい て血糖低下及び体重減少の有効性が認められて いることから，日本をはじめとした多くの国で 治療選択肢の1つとして推奨されている4）．海外 では心血管に対する安全性が証明された本薬剤 は，心血管リスクが高い2型患者に対して，ベー
スラインHbA1cまたは個々のHbA1c目標値にか かわらず考慮するとされている4）．
日本国内でGLP-1 受容体作動薬が使用可能と なってから，今年で10年となり，その間，他の 薬剤との併用の幅も広がり，製剤の種類も増え てきた（図 3）．ただし，同じGLP-1 受容体作動 薬というカテゴリーにあっても，その分子構造 や作用持続時間，分子サイズなどの違いによ り，その作用特性にはいくつかの相違点があ る．GLP-1 受容体作動薬に関して，これまでに 蓄積されたエビデンスを踏まえ，糖尿病治療薬 における本剤の位置づけについて紹介した．
これまで国内で承認されたGLP-1 受容体作動 薬は，すべてが皮下投与製剤であった．GLP-1 受容体作動薬をはじめとするペプチド医薬品は 消化管で十分に吸収されず，治療に有効な血中 濃度が得られないため，経口投与は困難である とされてきた．注射剤未使用の患者の中には，
注射による治療に消極的・拒絶的である者が一 定数存在するが，この事実は経口投与可能なSU 薬，DPP-4阻害薬などと比べて，GLP-1受容体作 動薬が十分に使用されていないという結果を裏 付けている可能性がある．2020年6月本邦にお いて承認された経口セマグルチドは，世界初の 経口GLP-1受容体作動薬であり，GLP-1受容体作 図3 日本におけるGLP-1受容体作動薬の開発（各薬剤の添付文書より）
2010 2011
2012 2013 2014 2015 2016
2017 2018 2019 エキセナチド
2010年12月販売開始
持続性エキセナチド 2013年5月販売開始
リキシセナチド 2013年9月販売開始
デュラグルチド 2015年8月販売開始
リキシセナチド 2016年12月適応拡大
リラグルチド 2010年6月販売開始
リラグルチド 2014年8月適応拡大
リラグルチド 2019年5月新用量
2020
セマグルチド 2020年6月販売開始
経口セマグルチド 2020年6月承認
動薬による早期治療介入を促進する一助となる 可能性がある．経口セマグルチドは，有効成分 であるセマグルチドが胃で分解されることから 保護し，胃上皮での吸収を促進させる吸収促進 剤サルカプロザートナトリウム（SNAC）を同じ 錠剤に含有することによって，経口投与が可能 となった6）．本講演では経口セマグルチドの特 徴と内服上の注意点についても説明のうえ，薬 理作用を期待するには，正しい内服法を遵守す る必要があることを強調した．
5． 持効型溶解インスリン製剤・
GLP-1受容体作動薬配合剤
最後に，持効型溶解インスリン製剤・GLP-1 受容体作動薬配合剤が登場の背景，両者を併用 した際のメリット，懸念点，このカテゴリーの 薬剤が適した患者像とその有効活用法について 紹介した．持効型溶解インスリンは，個々の患 者の状態に合わせて用量調節することで主に空 腹時の血糖コントロールを改善できるが，低血 糖及び体重増加に注意が必要である．一方，
GLP-1 受容体作動薬は，体重増加の頻度を高め
ず，主に食後の血糖コントロールを改善する が，食後血糖を十分に改善できない場合がある こと，血糖改善にはある程度の内因性インスリ ン分泌能を必要とすること，投与初期に胃腸障 害が起こることがアンメットメディカルニーズ として認識されていた（図 4）．また，両剤を併 用した場合，注射回数が増え，投与が複雑にな ることが懸念されていた．
ゾルトファイⓇ配合注フレックスタッチⓇ（以 下，ゾルトファイ配合注）及びソリクアⓇ配合 注ソロスターⓇ（以下，ソリクア配合注）は，
いずれも 1 日 1 回の投与で空腹時血糖と食後血 糖を同時にコントロールし，HbA1cを改善する ことを目指し開発された薬剤であり，ゾルト ファイ配合注は持効型溶解インスリン製剤の
「インスリンデグルデク」とGLP-1受容体作動薬 である「リラグルチド」が，ソリクア配合注は，
持効型溶解インスリン製剤の「インスリングラ ルギン」とGLP-1 受容体作動薬「リキシセナチ ド」が配合されている．ゾルトファイ配合注は 海外と同じ配合比率が採用されているが，ソリ クア配合注では，海外でインスリングラルギン とリキシセナチドが 3 単位：1
μ
g及び 2 単位：図4 GLP-1受容体作動薬のアンメットメディカルニーズ 1．Rosenstock J，et al：J Diabetes Complications 27：492-500，2013.
2．Lyseng-Williamson KA：Clin Drug Investig 39：805-819，2019.
3．Diabetes Care 42（Suppl. 1）：S90–S102，2019.
空腹時血糖値が 十分に低下しない
場合がある1
悪心，下痢，
便秘などの 胃腸障害が，
特に初期に 認められる2,3 使用する際，
インスリン 分泌機能が 保たれているある程度
必要がある2
胃腸障害 インスリン分泌
血糖コントロール
1
μ
gの配合比の製剤が承認されているのに対 し，本邦におけるインスリングラルギンの特定 使用成績調査ならびに処方データベースに基づ く集計結果から，インスリングラルギンの最大 用量は20単位が適切と判断し，リキシセナチド の最大用量を国内で承認されている 20μ
gを考 慮して，1 単位：1μ
gの配合比が採用されてい る7）．これら持効型溶解インスリン製剤・GLP-1 受容体作動薬配合剤のメリットはGLP-1 受容体 作動薬の薬理作用でもある消化器系副作用を少 量ずつ用量調整することで軽減できることと，治療をシンプルにすることでアドヒアランスの 向上につながることである．今後の国内での使 用状況に注目したい．
6．2型糖尿病治療の薬剤選択
2 型糖尿病治療の基本は食事療法及び運動療 法であり，これらで十分な血糖コントロールが 得られない場合に薬物療法を考慮する．7 つの カテゴリーの経口血糖降下薬およびインスリ ン，GLP-1 受容体作動薬の作用特性を踏まえ，
患者の病態，生活スタイル，嗜好などに合わせ て個々の患者に合った薬剤を，できるだけシン プルなレジメで投与することが望まれる．
おわりに
糖尿病治療薬として日本国内で使用可能な 7 つのカテゴリーの経口血糖降下薬およびインス リン，GLP-1 受容体作動薬について概説した．
これら薬剤の作用特性を踏まえ，個々の患者の 病態，生活スタイルならびに嗜好などに合わせ て，できるだけシンプルなレジメで投与するこ とが望まれる．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：寺内康夫；講演 料（アステラス製薬，アストラゼネカ，MSD，小野薬品 工業，興和，サノフィ，三和化学研究所，塩野義製薬，
第一三共，大正製薬，大日本住友製薬，武田薬品工業，
田辺三菱製薬，日本イーライリリー，ノボノルディスク ファーマ，ベーリンガーインゲルハイム），寄附金（MSD，
小野薬品工業，サノフィ，三和化学研究所，塩野義製 薬，第一三共，大正製薬，大日本住友製薬，武田薬品工 業，田辺三菱製薬，日本イーライリリー，ノボノルディ スク ファーマ，ベーリンガーインゲルハイム）
文 献
1） 日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド 2020―2021．文光堂，東京，2020, 37―38.
2） 糖尿病データマネジメント研究会（JDDM）ホームページ．http://jddm.jp/
3） 日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド 2020―2021．文光堂，東京，2020, 36.
4） American Diabetes Association : Diabetes Care 43（Suppl. 1）: S98―S110, 2020.
5） 日本循環器学会，日本糖尿病学会監修：糖代謝異常者における循環器病の診断・予防・治療に関するコンセンサス ステートメント．南江堂，東京，2020.
6） Buckley ST, et al : Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist.
Sci Transl Med 10 : eaar7047, 2018.
7） 寺内康夫：注目の新薬 持効型溶解インスリン製剤・GLP-1 受容体作動薬配合剤 ソリクア．診断と治療 108 : 933―937, 2020.
