PMM による感度パラメータ ∆ を用いた感度分析

以下，PMMの感度分析について示す．6章の記載をベースライン+4時点の場合に修正して記載する．6章で はベースラインを含めた4時点で，ベースライン時点の値は常に観測される状況であった．一方，今回はベース ライン以後4時点であり，時点1から欠測しうる．投与後の4時点のベースラインからの変化量をY₁, Y₂, Y₃, Y₄ とおく．

ここでは6.7.4節で紹介した以下の制約条件を用いる．これはNRC(2010)の5章で紹介したPMMの感度分

析の方法に対応する．

(6章) Case 7：NFMV+ACMV+∆

gs−1(Ys|Y1, ..., Ys−1) = f_≥s(Ys−∆|Y1, ..., Ys−1)

=

∑T j=s

ωsjfj(Ys−∆|Y1, .., Ys−1) (10.3) ベースライン+4時点のデータの分布関数は NFMVにより以下の通り式変形できる．なお，ω43+ω44 = 1, ω₃₂+ω₃₃+ω₃₄= 1である．後ほど，簡単のためδ=ω₄₃とおき，ω₄₄= 1−δを代入する．

f4(1234) = f4(1234)

f₃(1234) = f₃(123)f₃(4|123)

= f₃(123)g₃(4|123) f₂(1234) = f₂(12)f₂(3|12)f₂(4|123)

= f2(12)g2(3|12)f_≥3(4|123) (∵NFMV)

= f2(12)g2(3|12) [ω43·f3(4|123) +ω44·f4(4|123)]

= f2(12)g2(3|12) [

δ·g3(4|123) + (1−δ)f4(4|123) ]

(∵ω43=δ, ω44= 1−δ) f1(1234) = f1(1)f1(2|1)f1(34|12)

= f1(1)g1(2|1)f1(3|12)f1(4|123)

= f1(1)g1(2|1)f_≥2(3|12)f_≥3(4|123) (∵NFMV)

= f₁(1)g₁(2|1) [ω₃₂·f₂(3|12) +ω₃₃·f₃(3|12) +ω₃₄·f₄(3|12)]

×[ω₄₃·f₃(4|123) +ω₄₄·f₄(4|123)]

= f₁(1)g₁(2|1) [ω₃₂·f₂(3|12) +ω₃₃·f₃(3|12) +ω₃₄·f₄(3|12)]

×[

δ·g3(4|123) + (1−δ)f4(4|123) ]

(∵ω43=δ, ω44= 1−δ)

= f1(1)g1(2|1) [

ω32·g2(3|12) +ω33·f3(3|12) +ω34·f4(3|12) ]

×[

δ·g3(4|123) + (1−δ)f4(4|123) ]

f0(1234) = f0(1)f0(2|1)f0(34|12)

= g₀(1)f₀(2|1)f₀(3|12)f₀(4|123)

= g₀(1)f_≥1(2|1)f_≥2(3|12)f_≥3(4|123)

= g₀(1) [ω₂₁·f₁(2|1) +ω₂₂·f₂(2|1) +ω₂₃·f₃(2|1) +ω₂₄·f₄(2|1)]

×[

ω32·g2(3|12) +ω33·f3(3|12) +ω34·f4(3|12) ]

×[

ω43·g3(4|123) + (1−ω44)f4(4|123) ]

(∵NFMV)

= g0(1) [ω21·f1(2|1) +ω22·f2(2|1) +ω23·f3(2|1) +ω24·f4(2|1)]

×[

ω32·g2(3|12) +ω33·f3(3|12) +ω34·f4(3|12) ]

×[

δ·g3(4|123) + (1−δ)f4(4|123) ]

(∵ω43=δ, ω44= 1−δ)

= g0(1) [

ω21·g1(2|1) +ω22·f2(2|1) +ω23·f3(2|1) +ω24·f4(2|1) ]

×[

ω₃₂·g₂(3|12) +ω₃₃·f₃(3|12) +ω₃₄·f₄(3|12) ]

×[

δ·g₃(4|123) + (1−δ)f₄(4|123) ]

(10.4) ここで，

δ=ω43= α3f3(123)

α3f3(123) +α4f4(123), 1−δ=ω44= α4f4(123) α3f3(123) +α4f4(123) ω32= α2f2(12)

α₂f₂(12) +α₃f₃(12) +α₄f₄(12), ω33= α3f3(12)

α₂f₂(12) +α₃f₃(12) +α₄f₄(12), ω₃₄= α₄f₄(12)

α2f2(12) +α3f3(12) +α4f4(12),

ω21= α1f1(1)

α1f1(1) +α2f2(1) +α3f3(1) +α4f4(1), ω22= α2f2(1)

α1f1(1) +α2f2(1) +α3f3(1) +α4f4(1),

ω23= α3f3(1)

α₁f₁(1) +α₂f₂(1) +α₃f₃(1) +α₄f₄(1), ω24= α4f4(1)

α₁f₁(1) +α₂f₂(1) +α₃f₃(1) +α₄f₄(1) である．

また，g1(2|1)，g2(3|12)，g3(4|123)は未特定の分布の確率密度関数であるが，6.5.4節で紹介した通り，ACMV の制約条件を与えることにより特定可能となる．さらに感度パラメータ∆の値を解析者が設定することによ り，観測データと欠測データの分布の乖離度合いを仮定することができる．つまり，

gs−1(Ys|Y1, ..., Ys−1) =f_≥s(Ys−∆|Y1, ..., Ys−1) (10.5) を上の式に代入する．個別に書き下すと

g0(1) = f_≥1(1−∆) g1(2|1) = f_≥2(2−∆|1)

g2(3|12) = f_≥3(3−∆|12) (10.6)

g3(4|123) = f4(4−∆|123) となる．

なお∆を設定した場合でも，∆をMARからのずれと考えるならば，efficacyの評価（estimand 3である）を 行うことに変わりはないと考えられる⁴．上記の内容を，NRC(2010)におけるPMMの感度分析と対応する形で 記載しておく⁵．まず，観測データの条件付き分布の平均は以下のようになる．なお，以下たとえばE[Y₁|R≥1]

とはf_≥1(1)の平均，E[Y₂|Y1, R≥2]はf_≥2(2|1)の平均である．Rは欠測識別変数ではなく，最終観測時点で ある．

E[Y₁|R≥1] = µ₁ E[Y2|Y1, R≥2] = µ2+Y1β₂ E[Y₃|Y₂, R≥3] = µ₃+Y^′₂β₃ E[Y4|Y3, R= 4] = µ4+Y^′₃β₄

(10.7)

次に，NFMVの仮定から

E[Y2|Y1, R= 0] =E[Y2|Y1, R≥1]

E[Y3|Y2, R= 0] =E[Y3|Y2, R= 1] =E[Y3|Y2, R≥2]

E[Y4|Y3, R= 0] =E[Y4|Y3, R= 1] =E[Y4|Y3, R= 2] =E[Y4|Y3, R≥3]

が成り立つ．最後に，gに対して，式(10.6)を代入すると，以下のようになる．

E[Y1|R= 0] = µ1+ ∆ E[Y₂|Y₁, R= 1] = µ₂+ ∆ +Y₁β₂ E[Y3|Y2, R= 2] = µ3+ ∆ +Y^′₂β₃ E[Y₄|Y₃, R= 3] = µ₄+ ∆ +Y^′₃β₄

(10.8)

ここで，たとえばE[Y1|R= 0]はg0(1) =f_≥1(1−∆)の平均である⁶.

PMMにおいてもSMと同様，感度パラメータを動かした下で興味のある推定値の安定性を確認することに より欠測メカニズムに対する感度分析を実行する．なお，感度パラメータの持つ意味は，SMとPMMで大きく 異なるため，注意が必要である．SMの感度パラメータは観測確率に対するMARからの乖離度合いを，PMM の感度パラメータは応答変数に対するMARからの乖離度合いを表している．感度パラメータ∆の設定範囲 はSMと同様，関連試験の結果を参考に事前に定義しておく．PMMの詳細な解析手順の説明は6.5.4節〜6.5.6 節，6.7.4節，6.10.4節を参照．

シミュレーションデータに対してPMMにより感度分析を行った際に用いたマクロプログラム(%delta_pmm)を 以下に示す．さらに解析結果を図10.7，図10.8，表10.6，に示す．ACMV+∆の制約条件の下，感度パラメー タを-3〜3の範囲（1区切り）で設定したもとで解析し⁷，興味のある推定値（最終時点の群間差）を求めた．

その結果，感度パラメータの値が小さくなるほど，群間差の値が小さくなる傾向がみられた．群間差の最小値 は-2.20であった．

4一方で，∆を「投与中止後の悪化（投与中止による影響を考慮している）」と考えるならば，effectivenessの評価と考える方が妥当か もしれない．この点についても，引き続き検討が必要であろう．

5NRC(2010)とは状況が少し異なるため，厳密には一致しない．また，少し追加の条件付けが必要となる．

6式(10.6)，式(10.8)間で，感度パラメータ∆の符合が−から＋へ変わっているように見えるが以下の式変形の通り，一致することが

分かる．∫ Y2·f_≥2(

Y2Y₁)

dY2=µとしたときに，E[Y₂|Y1, R= 1]はg1(2|1)の期待値であり，

E[Y2|Y1, R= 1] =

∫

Y2·g1(2|1)dY

=

∫ Y2·f_≥2

(Y2−∆Y₁) dY2

=

∫

(Y2−∆)f_≥2(

Y2−∆Y₁) dY2+ ∆

∫ f_≥2(

Y2−∆Y₁) dY2

= µ+ ∆

7感度パラメータは両群に対して共通の値を設定している

%delta_pmm(datain = inputds,

trtname = trt,

subjname = id,

visname = time,

basecont = %str(v0), postcont = %str(val),

seed = 34535499,

nimp = 10,

deltavis = %str(first), deltacont = %str(&delta), deltacontarm = %str(0,1), deltacontmethod = %str(meanabs), favorcont = %str(&fav), primaryname = val,

analcovarcont = %str(v0), analmethod = mmrm,

repstr = %str(un),

trtref = 0,

dataout = data0imputed1, resout = pmmresults1 );

• &deltavisでは感度パラメータの設定を，欠測した最初の1時点のみとするか("FIRST")，欠測した時点 以降すべてとするか("ALL")を指定する．

• 上記&delta，&favに入力する内容及び表6の感度パラメータは以下の通り対応する．

(&delta，&fav，感度パラメータ）=

(3, high, -3.0)，(2, high, -2.0)，(1, high, -1.0)，(0, high, 0.0)，(1, low, 1.0)，

(2, low, 2.0)，(3, low, 3.0)

図10.7:感度パラメータごとの両群の点推定値± SE（PMM） 図10.8:感度パラメータごとの群間差± SE (PMM)

表10.6:感度パラメータごとの解析結果(PMM)

時点4における各群の

解析手法 感度パラメータ 点推定値(SE) 群間差 群間差のSE 実薬群 プラセボ群

-3.0 -11.37(0.69) -9.18(0.71) -2.20 0.962 -2.0 -11.31(0.69) -9.09(0.71) -2.22 0.962 -1.0 -11.25(0.69) -9.00(0.71) -2.25 0.963 PMM：NFV (NCMV) 0.0 -11.19(0.69) -8.91(0.72) -2.27 0.965 1.0 -11.13(0.69) -8.83(0.72) -2.30 0.969 2.0 -11.07(0.69) -8.74(0.72) -2.33 0.973 3.0 -11.00(0.70) -8.65(0.73) -2.35 0.979

ドキュメント内 I (ページ 116-120)