解析方法およびシミュレーションの結果

12.2.3節で作成した欠測メカニズムがMARのデータならびにMNARのデータ（それぞれ10,000組）に対

して，表12.7に示す手法を適用し，主要評価時点である時点4での検出力，αエラーなどの算出を行った．な お，データの作成は測定値について行ったが，解析ではベースラインからの変化量を用いた．また，有意水準 は両側5%とした．

表12.7:手法とその解析方法

解析手法 解析方法

MMRM 解析モデル

 説明変数：ベースライン，投与群，時点，投与群と時点の交互作用

 変量効果：被験者の影響を誤差と合わせてモデル化するため，明示的には特定       せず

 相関構造：Unstructured  推定方法：REML

 自由度調整方法：Kenward Roger

MI ANCOVA 補完モデル（投与群ごとの単調回帰モデル）

 説明変数：ベースライン，各時点の変化量

 補完回数：5回（補完回数を増やすことで標準誤差の観点から推定値が安定す       ることが期待される．補完回数の設定については，今後検討が必要       である．）

解析モデル（時点4に対するANCOVA）

 説明変数：投与群，ベースライン wGEE 観測確率モデル（logisticモデル）

 説明変数：各時点の変化量，ベースライン，投与群，投与群と各時点の変化量       の交互作用

解析モデル

 重み：subject-specific

 説明変数：ベースライン，投与群，時点，投与群と時点の交互作用  相関構造：EXCH

※Missingdata.org.ukに公開されているマクロ%WGEEを使用

LOCF ANCOVA 解析モデル（LOCFにより補完した時点4に対するANCOVA）

 説明変数：投与群，ベースライン

OC ANCOVA 解析モデル（時点4のデータが観測された症例に対する時点4に対するANCOVA）

 説明変数：投与群，ベースライン

以下に，結果を示す（以降に記載のある「推定値」は，「時点4における群間差の推定値」を意味する）．

【MAR】

表12.8:累積脱落率：10,000個の平均（MAR）

群 ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4

実薬群 0.0% 5.9% 10.5% 13.4% 15.4%

プラセボ群 0.0% 6.0% 10.5% 13.8% 16.5%

表12.9:手法の性能比較（MAR）

解析手法 αエラー（%） 検出力（%） 10,000個の 10,000個の MSE 推定値の平均 推定値のSD

（真値：-3.00）

MMRM 4.79 90.40 -2.9988 0.9083 0.8250

MI ANCOVA 4.80 89.19 -2.9984 0.9164 0.8397

wGEE 11.12 69.31 -2.9975 1.5172 2.3016

LOCF ANCOVA 4.78 83.42 -2.8162 0.9464 0.9293

OC ANCOVA 4.85 89.59 -2.9696 0.9108 0.8303

図12.6:各手法の推定値の箱ひげ図（MAR）

【MNAR】

表12.10:累積脱落率：10,000個の平均（MNAR）

群 ベースライン 時点1 時点2 時点3 時点4

実薬群 0.0% 6.0% 10.0% 12.6% 14.3%

プラセボ群 0.0% 6.0% 10.4% 13.7% 16.1%

表12.11:手法の性能比較（MNAR）

解析手法 αエラー（%） 検出力（%） 10,000個の 10,000個の MSE 推定値の平均 推定値のSD

（真値：-3.00）

MMRM 4.84 90.53 -2.9688 0.8970 0.8055

MI ANCOVA 4.70 89.16 -2.9654 0.9077 0.8250

wGEE 10.40 69.28 -2.9678 1.4776 2.1840

LOCF ANCOVA 4.76 86.33 -2.8562 0.9233 0.8731

OC ANCOVA 4.85 89.27 -2.9265 0.8994 0.8143

図12.7:各手法の推定値の箱ひげ図（MNAR）

【考察】

αエラーは，MAR，MNARともにwGEE以外の手法は5%未満に制御され，wGEEは高度に増大した．

検出力は，MAR，MNARともにMMRM，OC ANCOVA，MI ANCOVA，LOCF ANCOVA，wGEEの順で高 かった．

推定値は，MMRM，MI ANCOVA，wGEEは真値周りに分布したが，LOCF ANCOVAはやや過小評価され る傾向がみられた．また，推定値のSDは，wGEEが大きくなった．

以上より，本シミュレーションデータにおいて，各手法の性能を総合的に判断すると，MMRMが最も優れ た手法と考えられた．なお，MI ANCOVA，OC ANCOVAもやや劣るものの，ほぼ同様の傾向を示した．ただ

し，MMRM，MI ANCOVAはMARのもとで妥当な手法として提案されており，MNARのもとでは推定値への

バイアスや，αエラーの観点から，その性能に対して懸念がある．ゆえに，この結果はあくまで今回のシミュ レーションの設定に基づくものであることに注意が必要である．

wGEEは，検出力が他の手法よりも低く，αエラーが有意水準の5%を大きく超えていた．これは推定値の ばらつきが大きくなったことが原因であり（図12.6，図12.7参照），重みが極めて大きいデータが影響を与え た可能性がある．なお，本シミュレーションの状況や実行可能なプログラムは限定されたものであり，今回の

シミュレーション結果がwGEEの使用を全面的に否定するものではない．駒嵜ら(2015)において，αエラー の増大の原因が，観測確率モデルの誤特定及び重みの種類（subject-specific）にあることが示唆された．ただ し，Fitzmaurice et al. (1995)において，重みがsubject-specificであっても，観測確率モデルが正しいことをは じめとした一定の条件下で一致性が保証されている．そのため，駒嵜ら(2015)でのうつ病データの再解析のよ うに，観測確率モデルが正しく特定されている場合のαエラーの増大等は，例数が少ないことが原因の可能性 が考えられる．以上のように，wGEEの適切な使用のためには，上記検討事項などに対する適切な性能評価が 必要である．

LOCF ANCOVAは，今回のシミュレーションの設定ではαエラーには問題ないものの，検出力がMMRM，

MI ANCOVA，OC ANCOVAに比べて劣り，また推定値を過小評価する可能性が考えられるため，MMRM等

が使用可能ならば，本シミュレーションデータに対して，今回検討した基準からは推奨されない．