おわりに

本章では，欠測メカニズムがMARである場合に妥当な推測結果を与える方法の一つとして，SMの一つの 特殊な形式であるMMRMを紹介し，主解析として推奨される理由について述べた．しかし一般に，どのよう な臨床試験のデータであっても，欠測がMNARである可能性を排除することはできない．この意味で，MAR の仮定は常に適切であるとは言い切ることができない．Mallinckrodt et al. (2001b)は，シミュレーション研究 によりMNARデータがMMRMに基づく解析に及ぼす影響を評価しており，彼らが調査したシナリオの範囲 内で比較的に頑健な推測を与えると報告しているが，一方で大きくバイアスをもつ推測を与えるという報告も

ある(Yuan & Little, 2009)．また，検定問題のみを考えるのであれば，帰無仮説のもとでの推論が妥当であれ

ば問題がないので，検討する帰無仮説のもとで第一種の過誤がインフレーションしなければ良いとの見方もあ る．一般の状況を考えると，5章，6章，7章で示したようなMNARの仮定のもとで妥当な方法を用いるべき であるが，これらの方法はより多くの検証不可能な仮定に依存し，さらにその仮定によって解析結果が大きく 変わる恐れがあることから，これらを主要な解析方法として位置づけることは難しいとの考え方もある．以上 のことを踏まえると，MMRMなどのMARを仮定した解析方法を主要な解析と位置づけたもとで，MNARを 仮定した解析を「感度分析」として実施することは有益であると考えられる(Mallinckrodt et al., 2004; Shen et al., 2006; Mallinckrodt et al., 2008)．次章では，感度分析について体系的に説明を行う．

参考文献

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第 10 ^{章 感度分析の実行}

10.1 はじめに

我々が主解析を実施する際，いくつもの仮定をおいている．これらの仮定の中には，正しいかどうか観測デー タからは判断できないものもあるので，仮定を変えた解析を行い解析結果にどの程度影響を与えるかを確認す ることは重要である．これが感度分析の1つの考え方である¹．NRC(2010)では感度分析の種類を「完全データ の分布に対する感度分析」，「欠測メカニズムに対する感度分析」，「外れ値，外れた症例に対する感度分析」の3 種類に分類し，どの種類の仮定に対する感度を検討しているかについて，意識しながら解析することの重要性 を説明している．Mallinckrodt (2013)ではさらに複数のestimandに対する検討も感度分析に含め，個々の感度 分析の全体像を示したAnalytic Road Mapを提示している．図10.1はMallinckrodt(2013)で示されたAnalytic

Road Mapを微修正したものである²．例えば，主解析として，(1)モデルには9.2節で紹介したMMRMを採用

し，共変量は時点，薬剤，時点と薬剤の交互作用，及びベースライン値を用い，(2)欠測メカニズムはMAR， (3)estimandはestimand 3（efficacy）とする．ここで，(1)〜(3)のそれぞれの仮定に対する感度分析として，(1) では正規分布の妥当性，共変量の追加による影響を検討し，(2)では欠測データの欠測メカニズムがMARから 乖離した場合の影響，(3)では副次的なestimandとしてeffectivenessの観点で薬剤の効果を評価することが考 えられる．本章ではAnalytic Road MapをはじめとするMallinckrodt (2013)の14章及びNRC(2010)の5章を 参考に，(1)，(2)，(3)の感度分析の定義を整理すると共に，その内の主要なものについてはシミュレーション データを用いて実行例を紹介する．なお，複数のestimandに対する検討は，目的の異なる解析となるため感度 分析ではないという考え方も可能であるが，本報告書ではMallinckrodt (2013)に従い，感度分析に含めること とした．

図10.1: Analytic Road Map（著者らによる加工あり）

1感度分析という言葉の正確な定義は，ICH E9 (R1)でも検討の対象となっており，現段階では統一されていない．

2オリジナルでは，MMRMはDL，モデル診断はDiagnostics: residuals, influence, correlation, timeと記載されている．また，一部を日 本語訳に変更し，解説を追加している．本報告書では説明のしやすさを優先して表記を編集した