各手法の使い分け

第 8 章その他の手法 87

11.2 各手法の使い分け

11.2.1 Estimand に基づく手法の整理

本報告書で扱ってきた各手法がどういう状況で使用できるか，について，本報告書の3章で示したMallinckrodt (2013)の6種類のestimandに沿って整理する¹．なお，estimand 1から順番に述べるのではなく，類似した手法が使用できるものについてまとめて説明する．最初に，3章で示した6種類のestimandに，それぞれ用いられる主解析を追記したものを表11.1に示す．

1このestimandは大うつ病性障害（Major Depression Disorder, MDD）をもとにして定義されたものである．

表11.1:Mallinckrodt(2013)のMDDに対する6種類のestimandと対応する主解析 Estimand有効性の指標推測の対象被験者評価時点rescuemedication後の主解析の方法データを主解析に含めるか 1effectiveness割り付け群全被験者計画された含めるMMRM （治療方針）時点ANCOVA 2efficacy最初に割り付け最初に耐えられた計画された含めない(MAR)MMRM,PMM(ACMV),MI-ANCOVA, られた治療被験者のみ時点 MI-MMRM,wGEE (MNAR)SM,PMM(ACMV以外),SPM 3efficacy最初に割り付け全被験者計画された含めない(MAR)MMRM,PMM(ACMV),MI-ANCOVA, られた治療時点 MI-MMRM,wGEE (MNAR)SM,PMM(ACMV以外),SPM 4effectiveness最初に割り付け全被験者未定義含めないt検定,ANOVA,ANCOVA,LMM られた治療 5effectiveness最初に割り付け全被験者未定義含めないt検定,ANOVA,ANCOVA,LMM られた治療 6effectiveness最初に割り付け全被験者計画された補完することがpMIANCOVA,pMIMMRM られた治療時点望ましいBOCFANCOVA,BOCFMMRM

11.2.2 Estimand 3

まず，本報告書の10章の感度分析でprimary estimandとして提示したestimand 3について考える．全症例が投与を完了したと想定した場合の，計画された時点での群間差の評価が目的である．欠測メカニズムにもよるが，MARを仮定した手法としては

• MMRM（9章）

• PMM (ACMV)（6章）

• MI ANCOVA，MI MMRM (6章)

• wGEE（8章）

などが考えられる．上記のうちどの手法が主解析として適切であるか，については，12章のシミュレーション等を参考に，試験ごとに計画段階で十分な検討が必要である．

次に，MNARを仮定した方法としては

• SM（5章）

• PMM（ACMV以外)（6章）

• SPM（7章）

が考えられる．また，適切に正当化できる場合には

• LOCF ANCOVA

の使用も考えられるが，計画段階で十分な検討が必要である．正当化については，4章および12章参照のこと．

11.2.3 Estimand 2

次に，active run-inを設定するestimand 2であるが，estimand 3と同様の手法が用いられる．欠測が少ないことが想定されるため，estimand 3の項で示した各手法を用いて解析を行った場合，LOCF ANCOVAとそれ以外の手法の推定値の違いは，estimand 3より小さくなることが想定される²．

11.2.4 Estimand 1

Estimand 1は，計画された時点での割り付け群（治療方針）の影響を評価するものである．治験薬の投与中

止後も，計画された時点までデータを取り続けることが重要であり，欠測が発生しないように計画するべきである．そのため，理想的に実施された状況では欠測が発生せず，解析時に欠測に対する考慮が必要ない．その場合，

• MMRM（9章）

• ANCOVA³ 等が使用可能である．

一方で，十分に計画・実施された試験においても，欠測が発生してしまうことは十分に起こりうる．そのような場合は，「Rescue medicationの使用有無別に『参照群』を作り，controlled imputationにより欠測を補完する」方法がMallinckrodt (2013)の11章で提案されている．欠測が補完された後は，上記解析方法を用いることが考えられる．

2結果的に想定より欠測が増えてしまうこともあるため，計画段階で「LOCF ANCOVAを使用してよい」ということが常に言えるわけではない点には注意が必要である．また，欠測の少なさがLOCFの使用を正当化する根拠となりうるか，という点も検討が必要であろう．

3LOCFによる補完は理想的状況では行われないため，その場合LOCFの妥当性は問題とならない．

11.2.5 Estimand 6

Estimand 6は，最初に割り付けられた治療の影響の因果効果に注目して，計画されたエンドポイントでの

effectivenessを評価するestimandである．投与中止後のデータも基本的には収集し，データの解析に含める方

向ではあるものの，興味の対象は最初に割り付けられた治療であるため，rescue medication使用後のデータは使用せず，その後は無治療（対照群と同様の治療）であることを想定する．そのため，rescue medication使用後のデータに対しては，「無治療」と考えられるような値で補完を行う必要がある．そのための方法として，

• BOCFによる補完(4章, 6章)

• プラセボ群を参照群としたcontrolled imputation (pMI)による補完(6章)

等が考えられる．どのような補完方法・補完モデルがよいか，は疾患領域・薬剤の特性を踏まえ，試験ごとに検討が必要である．

11.2.6 Estimand 4

投与期間と応答変数を1つに合わせたAUCで評価するため，各被験者で使用できる応答変数の値は1つ

（ベースライン値を合わせると2つ）である．そのため

• t検定

• ANOVA

• ANCOVA

を用いることが考えられる．施設等を変量効果として用いる場合は，

• LMM（Appendix A）

による解析も可能である．

11.2.7 Estimand 5

治験薬の投与された最終時点のデータが評価の対象のため，estimand 4同様，各被験者で使用できる応答変数の値は1つ（ベースライン値を合わせると2つ）である．そのため