227
中止
自然流産
流産のため入院となった重篤な有害事象。胎児 週齢10週で手術が施行され，同日退院。退院 12日後に回復。治験責任医師は，流産が妊娠後 すぐに発現した事象ではないこと，及び治験薬 が身体に直接的な作用を及ぼすとは考えられ ないHDM舌下錠であることから，治験薬との 因果関係はないと判断した。
217 252
* 治験薬投与開始日をDay 1として起算 引用元：CTD 5.3.5.4-1の表12.8-1
2)
海外試験これらの被験者のうち，プラセボ群の
1
例が妊娠早期に自然流産に至ったが，その他の被 験者はいずれも健康な新生児を出産した。また，追跡調査においてプラセボ群の1
例の妊娠 が判明したが，当該被験者は正常で健康な新生児を出産した（CTD 5.3.5.4-2の10.6
項 参照）。MT-02
試験の治験期間中に，プラセボ群に2
例，1 DU群に1
例，3 DU群に2
例の妊娠が 判明し，治験薬の投与が中止された。また，追跡期間中に2
例（プラセボ群及び3 DU
群に それぞれ1
例）の妊娠が判明したが，既に投与が終了し，治験を完了していた。これら
7
例のうち，妊娠合併症を認めたものはなかった（CTD 5.3.5.4-3の10.4
項 参照）。2.7.4.5.5
過量投与TO-203
舌下錠及びALK HDM
錠は市販されていないため，市販後の過量投与に関するデータは ない。本申請資料に含めた国内で実施した試験（203-3-2 試験，203-3-1 試験）において，規定の用量 を上回る量の治験薬が投与された被験者に関するデータを示すとともに，海外で初期忍容性を検 討した第
I
相試験（MT-01試験）において，32 DU又は16 DU
が投与されて有害事象を発現し，投与中止に至った被験者に関するデータを以下に要約した。
(1) HDM
アレルギー性鼻炎患者を対象とした国内試験203-3-2
試験で規定の用量を上回る量の治験薬が投与された被験者を表 2.7.4.5-3に示した。203-3-2
試験で規定の用量を上回る量の治験薬が投与された被験者は，プラセボ群に5
例，6 DU
群に4
例，12 DU群に2
例であった。これらのうち，12 DU群の
1
例に口腔そう痒症が発現したものの重症度は軽度で，治療を行 うことなく，その日のうちに回復した。その他の被験者には過量投与の影響は認められなかっ た。表 2.7.4.5-3
203-3-2
試験で規定の用量を上回る量の治験薬が投与された被験者 被験者識別コード 投与群 年齢
/
性別 過量投与の内容 過量投与の影響 プラセボ1 /
女1
日2
錠服薬（3
日間） 特になし プラセボ1 /
男1
日2
錠服薬（2
日間） 特になし プラセボ 4 /男1
日2
錠服薬（1日間） 特になし プラセボ 4 /男1
日2
錠服薬（1日間） 特になし プラセボ 4 /女1
日2
錠服薬（1日間） 特になし6 DU 2 /男 1
日2
錠服薬（2
日間） 特になし6 DU 3 /
男1
日2
錠服薬（1
日間） 特になし6 DU 1 /男 1
日2
錠服薬（1日間） 特になし6 DU 1 /男 5
日間に計7
錠服薬 特になし12 DU 3 /男 1
日2
錠服薬（1
日間） 特になし12 DU 1 /女 1
日2
錠服薬（1日間） 口腔そう痒症（舌下搔痒*）が発現
(2) HDM
アレルギー性喘息患者を対象とした国内試験203-3-1
試験で規定の用量を上回る量の治験薬が投与された症例を表 2.7.4.5-4に示した。203-3-1
試験で規定の用量を上回る量の治験薬を服用した被験者は6
例であった。これらのう ち，3例がプラセボ群，1例が6 DU
群，2例が12 DU
群であった。6 DU
群の1
例が，1日2
錠，7日間服薬し，軽度の口唇腫脹を発現したが，投与量の変更な く治験が継続され，19日間持続後，回復となった。その他の被験者には過量投与の影響は認められなかった。
表 2.7.4.5-4
203-3-1
試験で規定の用量を上回る量の治験薬が投与された被験者 被験者識別コード 投与群 年齢/
性別 過量投与の内容 過量投与の影響 プラセボ 3 /女 1日
2
錠服薬（1日間） 特になし プラセボ 3 /男 1日2
錠服薬（1日間） 特になし プラセボ 4 /女 27日間に33
錠服用 特になし6 DU 3 /女 1
日2
錠服薬（7日間）軽度の口唇腫脹が発現 投与量の変更なく治験が継続
19
日間持続後，回復12 DU 3 /女 1
日2
錠服薬（2日間） 特になし12 DU 3 /男 1
日2
錠服薬（1日間） 特になし 引用元：CTD 5.3.5.4-1の表12.7-1(3) MT-01
試験において32 DU
又は16 DU
が投与されて有害事象を発現し，投与中止に至った被 験者MT-01
試験の16 DU
群の1
例に口腔浮腫（中等度及び軽度がそれぞれ1
件，計2
件）及び咽 喉絞扼感（中等度1
件）が発現したため，当該被験者への投与が中止された。これらの事象の 転帰はいずれも回復であった。また，32 DU群の
1
例に高度のアレルギー反応（治験薬投与開始から2
日目の治験薬服用直 後に発現した嘔吐）が発現したため，2日間投与後に32 DU
群全例の投与が中止された。本事 象の転帰は回復であった（CTD 2.7.6の付表2.7.6.2-7
参照）。2.7.4.5.6
薬物乱用TO-203
舌下錠に起因する依存性又は薬物乱用を示唆する結果は得られていない。2.7.4.5.7
離脱症状及び反跳現象TO-203
舌下錠に起因する離脱症状又は反跳現象を示唆する結果は得られていない。2.7.4.5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害TO-203
舌下錠の自動車運転及び機械操作に対する影響，又は精神機能に与える影響は明らかで2.7.4.6
市販後データTO-203
舌下錠及びALK HDM
錠は市販されていないため市販後データはない。TO-203
舌下錠又はTO-203
舌下錠と同一有効成分を含む標準化HDM
エキスを用いた免疫療法 で発現した重篤な副作用のうち，国内当局への個別報告症例を表 2.7.4.6-1に示した。表 2.7.4.6-1 標準化
HDM
エキスを用いた免疫療法で発現した重篤な副作用－国内当局への個別報告症例－
報告国 患者
年齢
/
性別 投与経路 副作用名（PT）スペイン 24歳/女性 舌下 喉頭浮腫 デンマーク
41
歳/
女性 舌下 関節痛フランス 19歳/女性 舌下 多発性硬化症 スペイン 48歳/女性 舌下 気管気管支炎
ドイツ
40
歳/
女性 舌下 特発性血小板減少性紫斑病 フランス 33歳/男性 舌下 中毒性皮疹フランス
17
歳/
男性 舌下 結節性紅斑，耳下腺炎，顔面痛 フランス39
歳/
男性 舌下 トロポニン増加トルコ 30歳/女性 皮下 脂肪織炎
ドイツ
32
歳/
男性 皮下 全身性エリテマトーデスドイツ 54歳/女性 皮下 特発性進行性多発ニューロパチー ドイツ 26歳/男性 皮下 アナフィラキシー反応
中国
22
歳/
女性 皮下 甲状腺機能亢進症ドイツ 47歳/女性 皮下 アナフィラキシーショック オーストリア
14
歳/
女性 皮下 アナフィラキシー反応デンマーク 不明
/
女性*
皮下 真性多血症 ドイツ 22歳/女性 皮下 喘息 ドイツ38
歳/
女性 皮下 神経皮膚炎 アメリカ16
歳/
女性 皮下 過敏症 デンマーク 21歳/女性 皮下 過敏症ドイツ
38
歳/
男性 皮下 眼感染 オランダ42
歳/
女性 皮下 呼吸困難 オランダ 42歳/女性 皮下 頻脈オランダ
11
歳/
男性 皮下 アナフィラキシー反応ドイツ
29
歳/
女性 プリックテスト アナフィラキシーショック，血管浮腫，低血圧，呼吸困難 フランス 14歳/女性 不明 注射部位膿瘍 集積期間：2011年7月15日～2014年8月31日
* 本症例は1952年生と報告されていることから発現時の年齢は59歳又は60歳と考えられる。なお，続報により 因果関係が否定された。
2.7.4.7
安全性の結論HDM
アレルギー性鼻炎患者を対象とした国内試験（203-3-2試験）及び海外試験（MT-06試験）で
TO-203
舌下錠の安全性を検討し，以下の結果と結論を得た。• 203-3-2
試験で死亡例はなかった。その他の重篤な有害事象がプラセボ群に3
例（0.9%）4件，6 DU
群に5
例（1.6%）5件，12 DU群に5
例（1.6%）5件発現した。203-3-2試験で発現した 重篤な有害事象はいずれも治験薬との因果関係が否定された。重篤な有害事象の転帰はいずれ も軽快又は回復であった。また，海外で実施したMT-06
試験においても死亡例はなく，発現し た重篤な有害事象はいずれも治験薬との因果関係が否定された。MT-06
試験の実薬群に発現し た重篤な有害事象の転帰はいずれも回復であった。• 203-3-2
試験の実薬群にはアナフィラキシー反応は発現しなかった。また，海外で実施したMT-06
試験でもアナフィラキシー反応は発現しなかった。• 203-3-2
試験では，喘息（重篤な有害事象としての発現なし）がプラセボ群に3
例（0.9%）4
件，6 DU
群に3
例（1.0%）3件，12 DU群に2
例（0.6%）2件発現した。これらのうち，副作用と されたものは6 DU
群の1
例1
件のみであった。有害事象としての喘息及び副作用としての喘 息の発現率は，投与群間で差がなかった。また，海外で実施したMT-06
試験においても，プラ セボ群と実薬群の喘息の発現率に大きな差はないと考えられた。• 203-3-2
試験では，投与中止の原因となった有害事象（重篤な有害事象及び喘息を除く）が，プラセボ群に
6
例（1.9%）6件，6 DU群に4
例（1.3%）5件，12 DU群に4
例（1.3%）6件発 現した。発現率は投与群間で差がなかった。一方，海外で実施したMT-06
試験では，投与中止 の原因となった有害事象の発現率は，プラセボ群に比べ，6 DU群及び12 DU
群で高く，用量 相関性が認められた。• 203-3-2
試験では，休薬の原因となった副作用（重篤な副作用を除く）が，プラセボ群に5
例（1.6%）9件，6 DU群に
14
例（4.5%）20件，12 DU群に14
例（4.5%）22件発現した。発現 率はプラセボ群に比べ，6 DU
群及び12 DU
群で高かったが，6 DU
群と12 DU
群との間に差は なかった。203-3-2 試験の実薬群で休薬の原因となった副作用のうち，発現例数及び発現件数 が多かった上位3
つの事象は，口腔浮腫（6例6
件），口内炎（4例5
件），口腔咽頭不快感（3例