比較的頻度の高い副作用のうち，
6
時間以上持続した副作用の詳細を表 2.7.6.1-10に示した。TO-203
錠の実薬投与例における比較的頻度の高い副作用183
件のうち，1時間未満で消失 したものは163
件（89.1%）であり，1時間以上6
時間未満で消失したものは10
件（5.5%）であった。また，
6
時間以上持続した副作用は10
件（口腔浮腫：8件，口腔そう痒症：1
件，咽喉刺激感：1件，いずれも軽度）であった。
ただし，6時間以上持続した副作用
10
件のうち，持続時間が長かった2
件（いずれも口腔 浮腫，持続時間：111.6時間及び126.1
時間）は治験薬の投与最終日（day14）に発現し，day19
の事後検査時に消失が確認された時刻を消失時刻としたものである。したがって，TO-203錠の実薬投与例で発現した比較的頻度の高い副作用は，そのほとんど
（89.1%）が
1
時間未満で消失し，1 時間以上持続した副作用も比較的短期間に消失すると考 えられた。表 2.7.6.1-10
6
時間以上持続した比較的頻度の高い副作用 投与量 被験者識別コード
副作用名
（PT）
発現日
（day） 発現時刻 消失日
（day）
消失 時刻
持続時間
（hr）
6DU
口腔浮腫14 10:05 14 17:00 6.9
口腔浮腫
14 19:00 19 10:33 111.6
*112DU
口腔そう痒症4 14:00 4 22:00 8.0
3-6-12DU
口腔浮腫
11 18:37 12 14:01 19.4
口腔浮腫
12 14:07 12 23:30 9.4
口腔浮腫
14 10:19 19 16:23 126.1
*1 咽喉刺激感3 09:30 4 10:00 24.5
口腔浮腫*2
9 13:40 10 18:50 29.2
口腔浮腫*3
9 14:06 10 18:37 28.5
口腔浮腫
12 13:46 13 15:30 25.7
*1：治験薬の投与最終日（day14）に発現し，day19の事後検査時に消失が確認された時刻を消失時刻とした。
*2：治験責任医師記載名：口腔内腫脹感
*3：治験責任医師記載名：口腔内浮腫
治験責任医師は同一被験者において，ほぼ同時期に発現した上記*2及び*3の事象を異なった事象とし て取り扱った。
引用元：CTD 5.3.3.2-1の表11.4-4
(4) 死亡，その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象
本治験において，死亡及びその他の重篤な有害事象はなかった。また，治験薬の投与が中止 された症例及び有害事象の発現により治療が必要とされた症例がなかったことから，他の重要 な有害事象もなかった。また，喘息症状の悪化例，全身性のアレルギー反応の発症例及びエピ ネフリンの使用例も認められなかった。
(5) 臨床検査値の評価
(6) 生理検査，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 1)
血圧，脈拍数，体温，体重血圧，脈拍数，体温及び体重の推移において，いずれの項目においても特筆すべき変動は 認められなかった。
2)
標準12
誘導心電図標準
12
誘導心電図所見において，プラセボ投与の1
例にQTc
延長が認められたが，TO-203
錠の実薬投与例においては特筆すべき変化は認められなかった。3)
肺機能検査FEV
1及びPEF
の推移において特筆すべき変化は認められなかった。2.7.6.1.5
免疫学的検査免疫学的検査として実施した総
IgE，Der far
特異的IgE，Der pte
特異的IgE
の測定結果に関し て特筆すべき変化は認められなかった。2.7.6.1.6
安全性のまとめと結論(1)
安全性のまとめ本治験においては，各被験者に治験薬を
1
日1
回，14日間舌下投与した。治験薬が投与され た被験者48
例（TO-203錠の3 DU：9
例，6 DU：9例，12 DU：9例，3-6-12 DU：9例，プラセ ボ：12例）において治験薬の投与及び観察が中止された症例はなく，全例が安全性の解析対象 となった。1)
有害事象1.
死亡，その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象本治験において，死亡又は重篤な有害事象及び他の重要な有害事象は認められなかった。
また，喘息症状の悪化例，全身性のアレルギー反応の発症例及びエピネフリンの使用例も 認められなかった。
2.
有害事象及び副作用の発現状況TO-203
錠の実薬投与例36
例において，29例（80.6%）に211
件の有害事象が認められ た。投与量固定群である
3 DU， 6 DU
及び12 DU
投与例の有害事象発現率は各々77.8%，88.9%，
66.7%であり，漸増群（3-6-12 DU）は 88.9%であった。投与量固定群において有害事象発
現率に用量相関性は認められず，また，投与量固定群と漸増群との間にも差はないと考え られた。一方，プラセボ投与例12
例においては3
例（25.0%）に5
件の有害事象が認めら れたのみであった。TO-203
錠の実薬投与例36
例において，副作用は27
例（75.0%）に206
件認められ，発投与量固定群において副作用発現率に用量相関性は認められず，また，投与量固定群と 漸増群との間にも差はないと考えられた。
TO-203
錠の実薬投与例36
例において発現した有害事象の重症度で高度なものはなく，中等度であったものは，3 DUにおける
2
例，2件（咽喉刺激感，上気道の炎症，いずれも1
例，1件）のみで，他の有害事象はすべて軽度であった。また，副作用の重症度で中等度 であったものは，3 DUにおける咽喉刺激感の1
例，1件のみであった。また，喘息重症度が軽症及び中等症の被験者における副作用の発現状況（頻度及び程度）
に差はないと考えられた。
2)
比較的頻度の高い有害事象及び副作用TO-203
錠の実薬投与例36
例において4
例以上発現した有害事象及び副作用は，咽喉刺激 感（17例，47.2%），口の錯感覚（12例，33.3%），口腔浮腫（10例，27.8%），口腔そう痒 症（9例，25.0%），口腔咽頭不快感（7例，19.4%），耳そう痒症（6例，16.7%），口唇そ う痒症（4例，11.1%）で，これらが比較的頻度の高い有害事象及び副作用であった。また，これらの比較的頻度の高い有害事象及び副作用はすべて投与部位に関連した局所症 状であった。
3)
副作用の発現時期と持続時間TO-203
錠の実薬投与例において発現した比較的頻度の高い副作用のうち，上位5
項目（咽 喉刺激感，口の錯感覚，口腔浮腫，口腔そう痒症，口腔咽頭不快感）の副作用の発現時期を 検討した結果，副作用がTO-203
錠実薬の投与期間中の偏った時期に発現する傾向は認められ ず，投与量固定群と漸増群との間においても発現時期に明確な差は認められなかった。また，比較的頻度の高い副作用のほとんどが
1
時間未満で消失した。4)
臨床検査臨床検査値の評価において問題となる項目は認められなかった。
5)
生理検査，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目血圧，脈拍数，体温，体重，標準
12
誘導心電図，肺機能検査において特筆すべき変化は認 められなかった。6)
免疫学的検査免疫学的検査として実施した総
IgE，Der far
特異的IgE，Der pte
特異的IgE
の測定結果に 関して特筆すべき変化は認められなかった。(2)
全般的結論TO-203
錠の3 DU，6 DU，12 DU
の14
日間の投与及び漸増法（3-6-12 DU）による14
日間の 投与は，忍容性が認められた。また，投与量固定群と漸増群との間に，安全性プロファイルの2.7.6.2 ALK HDM
錠第I
相臨床試験（試験番号：MT-01）実施国：デンマーク 参考資料
報告書の添付場所：CTD 5.3.3.2-2
2.7.6.2.1
治験実施計画の概要(1)
治験の標題HDM
アレルギー性喘息成人患者（アレルギー性鼻炎の合併の有無を問わない）を対象としてALK HDM
錠の安全性を検討する，無作為化，反復投与，用量漸増，二重盲検，プラセボ対照 第I
相臨床試験(2)
目的ALK HDM
錠を1
日1
回，被験者が自己服用した際に安全に服用できる用量範囲を明らかに する(3)
治験実施医療機関Denmark (4)
治験責任医師(5)
治験期間最初の被験者の初回来院日－20 年 月 日 最後の被験者の最終来院日－20 年 月 日
(6)
公表文献Corzo JL, Carrillo T, Pedemonte C, Plaza Martin AM, Martín Hurtado S, Dige E, et al. Tolerability during double-blind randomized phase I trials with the house dust mite allergy immunotherapy tablet in adults and children. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014; 24(3): 154-61.
(7)
方法1)
治験デザイン無作為化，反復投与，用量漸増，二重盲検，プラセボ対照，単一施設試験
2)
治験方法の概略6
投与群に対して7
日間隔で順次投与を開始した。これは，各群における初期の安全性デ ータを安全性委員会が検討してから，次用量群に対してより高い用量を投与するためであっ た。6投与群はいずれも12
例で構成され，被験者は実薬又はプラセボ（3：1）に無作為に割 り付けられた。投与量は1 DU，2 DU，4 DU，8 DU，16 DU
及び32 DU
で，錠剤で1
日1
回 投与し，盲検を維持するために対応するプラセボを投与した。各被験者は28
日間投与を受け，最終投与日の
1～2
週間後（35～42日目）に事後検査に来院した。表 2.7.6.2-1 被験者の内訳
投与量
1 DU (9
例)2 DU (9
例)4 DU (9
例)8 DU (9
例)16 DU (9
例)32 DU (9
例)実薬合計
(54
例)プラセボ 合計
(l7
例)FAS* 9
(100%)
9 (100%)
9 (100%)
9 (100%)
9 (100%)
9 (100%)
54 (100%)
17 (100%)
完了例数9
(100%)
9 (100%)
9 (100%)
9 (100%)
8 (89%)
0 (0%)
44 (81%)
14 (82%)
*FASには，無作為化されたすべての被験者が含まれる。
16 DU
群においては，1例が口腔浮腫（2件）及び咽喉絞扼感（1件）の有害事象のために 治験を中止した。32 DU群においては，1例に高度のアレルギー反応（治験薬投与開始から2
日目の治験薬服用直後に嘔吐）が認められた。この1
例のため，2日間の投与後に32 DU
群 の全例（実薬9
例，プラセボ3
例）が投与を中止された。4)
組み入れ基準•
試験への登録の1
年以上前から軽度又は中等度のHDM
アレルギー性喘息（アレルギー性 鼻炎の合併の有無を問わない）の既往歴を有する患者。•
過去3
ヵ月間に当該喘息症状のコントロールのために適切な薬剤（GINAガイドラインに 従って）を使用した，18～65歳の男女。• SPT
陽性（膨疹径3 mm
以上）の患者。• Der far
又はDer pteに対する特異的IgE
抗体陽性（IgE Class 3以上）で，過去2
年以内に 重度の喘息の既往歴がなく，適切な薬剤により1
秒量（FEV1）が予測値の70%以上であ
る患者。•
日常的に曝露及び感作されるアレルゲン（HDMを除く）による通年性のアレルギー性喘 息又はアレルギー性鼻炎の既往歴のない患者。•
重度のアトピー性皮膚炎の合併のない患者。• HDM
アレルゲンによる免疫療法の実施歴又は過去5
年以内に他のアレルゲンによる免疫 療法の実施歴のない患者。5)
治験薬，用量及び投与方法，ロット番号• ALK HDM
錠1 DU，ロット番号 261863
• ALK HDM
錠4 DU，ロット番号 261864
• ALK HDM
錠16 DU，ロット番号 261865
用量：グループ
1：ALK HDM
錠 1 DU（1 DU×1）グループ
2：ALK HDM
錠 2 DU（1 DU×2）グループ