TCRCS
3. 国内試験と海外試験の比較
有害事象としての喘息及び副作用としての喘息の発現率は，203-3-2試験に比べ，MT-06 試験でやや高かった。
203-3-2
試験では，プラセボ群と実薬群の発現率に差がなかったことから，有害事象とし ての喘息及び副作用としての喘息の発現における実薬投与の影響はほとんどないものと考 えられた。また，MT-06試験においても，プラセボ群と実薬群の発現率に大きな差はない と考えられた。2) HDM
アレルギー性喘息患者を対象とした試験1. 国内試験
203-3-1
試験では，喘息（重篤な有害事象を除く）がプラセボ群に50
例（18.2%）77
件，6 DU
群に46
例（16.8%）92
件，12 DU群に60
例（21.7%）109件，計156
例（18.9%）278 件発現した（表 2.7.4.2-5，CTD 5.3.5.4-1の表12.3-1，表 12.4-4
参照）。これらのうち，投与中止の原因となった喘息は，プラセボ群の
4
例（1.5%）4件，6 DUの表
12.4-3
参照）。また，203-3-1試験で発現した喘息のうち，治験薬との因果関係が否定されなかった副作 用としての喘息は，プラセボ群の
5
例（1.8%）7件，6 DU群の3
例（1.1%）5件，12 DU 群の5
例（1.8%）6
件，計13
例（1.6%）18
件であった（CTD 5.3.5.4-1の表12.4-4
参照）。これらのうち投与中止の原因となったものは，プラセボ群の
1
例（0.4%）1件，12 DU群 の2
例（0.7%）2件，計3
例（0.4%）3件（CTD 5.3.5.4-1の表12.4-2
参照），休薬の原因 となったものは，6 DU群の1
例（0.4%）1件のみであった（CTD 5.3.5.4-1の表12.4-3
参 照）。有害事象としての喘息及び副作用としての喘息の発現率は，プラセボ群と実薬群（6 DU 群及び
12 DU
群）との間で差はなく，また，6 DU
群と12 DU
群との間にも差はなかった。本治験で発現した喘息の転帰はいずれも回復であった。
2. 海外試験
HDM
アレルギー性喘息患者を対象としたMT-04
試験では，喘息，喘息の悪化，胸部不 快感，胸部絞扼感，咳嗽，労作性呼吸困難，運動誘発喘息，喘鳴が「喘息又は呼吸器に関 連した事象」として取り上げられ，「喘息」として集計された。その結果，MT-04試験で は喘息が，プラセボ群に38
例（14%）49件，6 DU群に33
例（12%）44件，12 DU群に28
例（10%）33件，計99
例（12%）126
件発現した（CTD 5.3.5.4-2のPanel 10-10
参照）。これらのうち，副作用としての喘息は，プラセボ群に
5
例（2%）6
件，6 DU
群に7
例（3%）7
件，12 DU 群に5
例（2%）6件であった。副作用としての喘息の発現率は投与群間で差 がなかった（CTD 5.3.5.4-2の10.5.2，Panel 10-10
参照）。また，HDMアレルギー性喘息患者を対象としたもう一つの
MT-02
試験では，喘息に関 連した事象，すなわち，鎮痛剤喘息症候群，喘息，運動誘発喘息，遅発性喘息，喘息クリ ーゼ，気管支反応性亢進，気管支痙攣，小児喘息，喘息発作重積（いずれもPT）として報
告され，かつ，あらかじめ治験実施計画書に規定された3
つの基準（1. 喘息のため経口ス テロイドの使用を必要とした，2. 喘息のため予定外の日時に治験実施施設を訪問した，3.喘息の悪化のため入院した）のいずれか
1
つ以上を満たす事象が治験実施計画書で規定さ れた喘息として集計された。その結果，MT-02試験では治験薬投与後に発現した喘息は，プラセボ群
4
例（3%）5件，1 DU群10
例（7%）11件，3 DU群10
例（6%）13件，6 DU 群13
例（8%）19
件，計37
例（6%）48
件であった（CTD 5.3.5.4-3のTable 6.41.a
参照）。3.
国内試験と海外試験の比較有害事象としての喘息の取り上げ方については，203-3-1 試験と
MT-04
試験との間に大 きな違いはなかったが，その他の試験間には有害事象としての取り上げ方に違いがあるた め，直接的な比較は適切ではないと考えた。害事象としての喘息の発現率は，プラセボ群に比べ，実薬群でやや高かった。
3) HDM
アレルギー性鼻炎患者を対象とした試験とHDM
アレルギー性喘息患者を対象とした 試験結果の比較喘息については，有害事象としての取り上げ方に違いがあるため，直接的な比較は適切で はないと考えた。しかし，6 DU及び
12 DU
の安全性が検討された国内外の各試験（203-3-2 試験，MT-06試験，203-3-1試験，MT-04試験）では，有害事象としての喘息及び副作用とし ての喘息の発現率において，プラセボ群と実薬群との間に差がなかった。したがって，
HDM
アレルギー性鼻炎患者を対象とした試験においても，あるいはHDM
ア レルギー性喘息患者を対象とした試験においても，喘息の発現における実薬投与の影響はほ とんどないものと考えられた。(3)
投与中止の原因となった有害事象1) HDM
アレルギー性鼻炎患者を対象とした試験1.
国内試験203-3-2
試験で投与中止の原因となった有害事象（重篤な有害事象及び投与中止の原因と なった喘息を除く）を表 2.7.4.2-27に示した。203-3-2
試験では，投与中止の原因となった有害事象が，プラセボ群に6
例（1.9%）6
件，6 DU
群に4
例（1.3%）5件，12 DU群に4
例（1.3%）6件，計14
例（1.5%）17件発現し た（表 2.7.4.2-3 参照）。これらのうち，重症度が高度のものはなかった。投与中止の原因となった有害事象のうち，治験薬との因果関係が否定されなかった事象
（投与中止の原因となった副作用）は，プラセボ群に
4
例（1.3%）4
件，6 DU
群に4
例（1.3%）5
件，12 DU群に4
例（1.3%）6件であった。実薬群に発現した投与中止の原因となった副 作用のうち，6 DU群に発現した口唇浮腫（1例1
件）は重症度が中等度であったが，他の 事象はいずれも軽度であった。投与中止の原因となった有害事象及び副作用の発現率は，投与群間で差がなかった。
実薬群で投与中止の原因となった有害事象の転帰はいずれも回復であった。
表 2.7.4.2-27
203-3-2
試験で投与中止の原因となった有害事象 被験者識別 コード
年齢/
性別 投与群 有害事象名（PT） 重症度 発現日 (Day*1)
投与 中止日 (Day*1)
因果 関係*2
転帰日 (Day*1) 転帰 3 /女 プラセボ 接触性皮膚炎 中等度 154 176 なし 319 軽快 3 /女 プラセボ 蕁麻疹 中等度 60 61 あるかも 86 回復 1 /女 プラセボ 光線過敏性反応 中等度 263 274 あるかも 288 回復
1 /女 プラセボ 湿疹 軽度 272 316 なし 351 回復
4 /女 プラセボ 蕁麻疹 軽度 48 93 あるかも 200 不明 2 /女 プラセボ アトピー性皮膚炎 軽度 100 113 あるかも 127 回復
1 /男 6 DU 口唇浮腫 中等度 11 12 あり 15 回復
1 /男 6 DU 異物感 軽度 19 22 あり 22 回復
頭痛 軽度 19 22 あり 22 回復
3 /女 6 DU 悪心 軽度 22 48 あるかも 49 回復
3 /女 6 DU 口腔浮腫 軽度 14 17 あり 16 回復
2 /女 12 DU 薬疹 軽度 139 169 あるかも 209 回復 1 /女 12 DU 胸部不快感 軽度 19 42 あるかも 40 回復
1 /男 12 DU 舌そう痒症 軽度 1 26 あり 25 回復
悪心 軽度 2 26 あり 25 回復
2 /女 12 DU 消化不良 軽度 1 113 あるかも 127 回復
異常感 軽度 1 113 あるかも 127 回復
重篤な有害事象及び投与中止の原因となった喘息を除く
*1 治験薬投与開始日をDay 1として起算
*2 あり：関連あり，あるかも：関連あるかもしれない，なし：関連なし 引用元：CTD 5.3.5.1-1の表12.3-3
2.
海外試験MT-06
試験で投与中止の原因となった有害事象の発現状況を表 2.7.4.2-28に示した。MT-06
試験では，投与中止の原因となった有害事象がプラセボ群に7
例（2%）8
件，6 DU
群に10
例（3%）14
件，12 DU
群に13
例（4%）28
件，計30
例（3%）50
件発現した。Kaplan-Meier
プロットによる解析の結果，投与中止の原因となった有害事象の発現率は，プラセボ群に 比べ，6 DU群及び12 DU
群で高く，また投与中止に至るまでの時間が速かった。投与中止の原因となった有害事象のうち，治験薬との因果関係が否定されなかった事象
（投与中止の原因となった副作用）を表 2.7.4.2-29に示した。
MT-06
試験で投与中止の原因となった副作用は，プラセボ群に1
例1
件，6 DU
群に9
例13
件，12 DU
群に12
例27
件発現した。これらのうち，重症度が高度のものが，6 DU群に1
例1
件（喘息），12 DU 群に2
例3
件（咽喉刺激感，口腔浮腫，口腔内痛）発現した。MT-06
試験で投与中止の原因となった副作用のうち重篤なものはなかった。表 2.7.4.2-28
MT-06
試験で投与中止の原因となった有害事象の発現状況 有害事象名（PT）
プラセボ
（338例）
6 DU
（336例）
12 DU
（318例）
実薬合計
（654例）
合計
（992例）
E N % E N % E N % E N % E N %
合計 8 7 2 14 10 3 28 13 4 42 23 4 50 30 3 心筋梗塞 1 1 <1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 <1
頻脈 0 0 0 1 1 <1 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 眼瞼浮腫 1 1 <1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 上腹部痛 0 0 0 1 1 <1 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 消化不良 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 2 2 <1 2 2 <1 嚥下障害 0 0 0 1 1 <1 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 歯肉浮腫 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 歯肉痛 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 口唇浮腫 0 0 0 1 1 <1 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 口唇腫脹 0 0 0 1 1 <1 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 悪心 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 口腔浮腫 0 0 0 0 0 0 2 2 <1 2 2 <1 2 2 <1 口腔内痛 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 口腔そう痒症 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 2 2 <1 2 2 <1 口の錯感覚 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 口内炎 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 2 2 <1 3 3 <1 舌腫脹 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 2 2 <1 2 2 <1 舌浮腫 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 疲労 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 口腔カンジダ症 0 0 0 1 1 <1 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 副鼻腔炎 1 1 <1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 ウイルス感染 1 1 <1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 下肢骨折 1 1 <1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 非ホジキンリンパ腫 1 1 <1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 失声症 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 味覚異常 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 頭痛 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 傾眠 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 うつ病 1 1 <1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 喘息 0 0 0 1 1 <1 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 発声障害 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 呼吸困難 0 0 0 2 2 <1 1 1 <1 3 3 <1 3 3 <1 鼻出血 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 鼻閉塞 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 アレルギー性鼻炎 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 鼻漏 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 咽喉刺激感 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 2 2 <1 2 2 <1 多汗症 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 そう痒症 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 発疹 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 蕁麻疹 0 0 0 0 0 0 1 1 <1 1 1 <1 1 1 <1 E：発現件数，N：発現例数，%：発現率
引用元：CTD 2.7.6の付表2.7.6.5-8
表 2.7.4.2-29
MT-06
試験で投与中止の原因となった副作用 被験者識別コード 年齢/性別 投与群 副作用名（PT） 重症度 重篤度
2 /男 プラセボ 口内炎 中等度 非重篤
4 /女 6 DU 喘息 高度 非重篤
3 /女 6 DU 消化不良 中等度 非重篤
2 /女 6 DU 呼吸困難 中等度 非重篤
嚥下障害 中等度 非重篤
3 /男 6 DU 口内炎 中等度 非重篤
4 /女 6 DU 口唇腫脹 中等度 非重篤
6 /男 6 DU 上腹部痛 中等度 非重篤
咽喉刺激感 軽度 非重篤
3 /男 6 DU 口腔そう痒症 軽度 非重篤
舌腫脹 軽度 非重篤
2 /女 6 DU 口唇浮腫 軽度 非重篤
口腔カンジダ症 軽度 非重篤
2 /女 6 DU 呼吸困難 軽度 非重篤
1 /男 12 DU 咽喉刺激感 高度 非重篤
3 /女 12 DU 口腔浮腫 高度 非重篤
口腔内痛 高度 非重篤
4 /男 12 DU
舌腫脹 中等度 非重篤 口の錯感覚 中等度 非重篤 呼吸困難 中等度 非重篤 多汗症 中等度 非重篤
5 /女 12 DU 発声障害 中等度 非重篤
失声症 中等度 非重篤
4 /女 12 DU じん麻疹 中等度 非重篤
3 /女 12 DU
悪心 中等度 非重篤 発疹 中等度 非重篤 そう痒症 中等度 非重篤
3 /男 12 DU
口腔浮腫 中等度 非重篤 舌浮腫 中等度 非重篤 口腔そう痒症 中等度 非重篤 アレルギー性鼻炎 中等度 非重篤
3 /女 12 DU 歯肉浮腫 中等度 非重篤
歯肉痛 中等度 非重篤
2 /女 12 DU
鼻出血 軽度 非重篤
頭痛 軽度 非重篤
鼻閉塞 軽度 非重篤
鼻漏 軽度 非重篤
疲労 軽度 非重篤
2 /男 12 DU 味覚異常 軽度 非重篤
2 /女 12 DU 口内炎 軽度 非重篤
2 /男 12 DU 傾眠 軽度 非重篤
引用元：CTD 2.7.6 2.7.6.5-9