TCRCS
4) TCRCS
2.7.3.6 付録
2.7.3
に添付する付録の図表はない。2.7.4
臨床的安全性2.7.4.1
医薬品への曝露2.7.4.1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述2.7.4.1.1.1
安全性評価に用いた試験HDM
アレルギー性鼻炎患者を対象として国内で実施した試験1
試験（203-3-2試験）を評価資 料，HDM
アレルギー性鼻炎患者を対象として海外で実施した試験1
試験（MT-06試験）を参考資 料として本項に含めた。また，本申請は，HDM
アレルギー性喘息を適応症とするものではないが，アレルギー性鼻炎患者はアレルギー性喘息を合併する場合が多いこと13)を勘案し，本剤の安全性 を評価する上で参考になると考え，
HDM
アレルギー性喘息患者を対象として国内で実施した試験1
試験（203-3-1試験）及びHDM
アレルギー性喘息患者を対象として海外で実施した試験2
試験（MT-04試験，
MT-02
試験）も参考資料に含め，本剤の安全性を評価した。本申請資料に含めた計5
試験の概略を表 2.7.4.1-1に示した。203-3-2
試験は，12～64
歳のHDM
アレルギー性鼻炎患者946
名を対象として，国内で実施した 無作為化プラセボ対照二重盲検試験であった。203-3-2
試験では，プラセボを対照として，TO-203
舌下錠（6 DU，12 DU）を 1
日1
回，舌下に52
週間投与したときの有効性及び安全性を検討した。MT-06
試験は，18～66歳のHDM
アレルギー性鼻炎患者（HDMアレルギー性喘息の合併の有 無は不問）992 名を対象として，海外で実施した無作為化プラセボ対照二重盲検試験であった。MT-06
試験では，プラセボを対照として，ALK HDM錠（6 DU，12 DU）を1
日1
回，舌下投与 で約12
ヵ月間投与したときの有効性及び安全性を検討した。203-3-1
試験は，18～64歳のHDM
アレルギー性喘息患者（HDMアレルギー性鼻炎合併の有無 は不問）824 名を対象として，国内で実施した無作為化プラセボ対照二重盲検試験であった。203-3-1
試験では，プラセボを対照として，TO-203舌下錠（6 DU，12 DU）を1
日1
回，舌下に 最長19
ヵ月間投与したときの有効性及び安全性を検討した。MT-04
試験は，17～83歳のHDM
アレルギー性喘息患者（軽度から高度のHDM
アレルギー性 鼻炎を少なくとも1
年間合併）834
名を対象として，海外で実施した無作為化プラセボ対照二重 盲検試験であった。MT-04試験では，プラセボを対照として，ALK HDM
錠（6 DU，12 DU）を1
日1
回，舌下に最長18
ヵ月間投与したときの有効性及び安全性を検討した。MT-02
試験は，14～74歳のHDM
アレルギー性喘息患者（軽度から高度のHDM
アレルギー性 鼻炎を少なくとも1
年間合併）604 名を対象として，海外で実施した無作為化プラセボ対照二重 盲検試験であった。MT-02
試験では，プラセボを対照として，ALK HDM
錠（1 DU，3 DU， 6 DU）
を
1
日1
回，舌下に約12
ヵ月間投与したときの有効性及び安全性を検討した。表 2.7.4.1-1 安全性評価に用いた臨床試験の概略 資料分類
添付資料 番号
治験実 施計画 書番号
治験の種類
目的 実施国 対象 デザイン 投与量
被験者数
投与 期間
評価資料 5.3.5.1-1
203-3-2
検証試験 有効性 安全性
日本
12～64 歳のHDM ア レルギー性鼻炎患者 HDM特異的IgE： Class 3以上
無作為化 プラセボ対照
二重盲検 多施設共同 並行群間比較
プラセボ：319 6 DU：313 12 DU：314
52週間
参考資料 5.3.5.1-2
MT-06
検証試験 有効性 安全性
オーストリア ボスニア・ヘ ルツェゴビナ クロアチア
チェコ デンマーク
フランス ドイツ ラトビア ポーランド ルーマニア
セルビア ウクライナ
18～66 歳のHDM ア レルギー性鼻炎患者 HDM特異的IgE： Class 2以上
無作為化 プラセボ対照
二重盲検 多施設共同 並行群間比較
プラセボ：338 6 DU：336 12 DU：318
約12ヵ 月間
参考資料
5.3.5.4-1
203-3-1
その他の 臨床試験
安全性
日本
18～64 歳のHDM ア レルギー性喘息患者 HDM特異的IgE：
Class 3以上
無作為化 プラセボ対照
二重盲検 多施設共同 並行群間比較
プラセボ：274 6 DU：274 12 DU：276
最長19 ヵ月間
参考資料 5.3.5.4-2
MT-04
その他の 臨床試験
安全性
オーストリア ドイツ デンマーク
スペイン フランス イギリス クロアチア リトアニア
ラトビア オランダ ポーランド
セルビア スロバキア
17～83 歳のHDM ア レルギー性喘息患者 HDM特異的IgE： Class 2以上
無作為化 プラセボ対照
二重盲検 多施設共同 並行群間比較
プラセボ：277 6 DU：275 12 DU：282
最長18 ヵ月間
参考資料 5.3.5.4-3
MT-02
その他の 臨床試験
安全性
デンマーク ドイツ イタリア スペイン イギリス スウェーデン
フランス ポーランド
14～74 歳のHDM ア レルギー性喘息患者 HDM特異的IgE：
Class 2以上
無作為化 プラセボ対照
二重盲検 多施設共同 並行群間比較
プラセボ：143 1 DU：146 3 DU：159 6 DU：156
約12ヵ 月間
価項目の調査が実施された症例」とした。
安全性の評価項目は，自覚症状・他覚所見，臨床検査（血液学的検査，血液生化学的検査），
バイタルサイン（血圧，脈拍数），身体的所見などであった。
治験薬を投与された際に起こる，あらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候（臨床検 査値の異常を含む），症状，又は病気を，治験薬との因果関係の有無にかかわらず，有害事 象とした。
有害事象の調査期間は治験薬投与開始から最終観察日の観察終了時までとした。
有害事象には以下のものを含めた。なお，原疾患の悪化に伴う症状の悪化については，有 害事象とはしなかった。
•
自覚症状，他覚所見で新たな異常が発現した場合•
臨床検査，バイタルサイン等で臨床上問題となる変動が発現した場合•
治験薬投与開始前から認められていた症状，臨床検査，バイタルサインでの異常が増悪 し，何らかの処置を行った場合，あるいはこれらの症状又は異常の増悪が医学的に悪化 であると判断された場合有害事象は，被験者別，
PT
別，SOC
別，発現頻度順に集計し評価した。有害事象の重篤度 は，重篤又は非重篤に分類した。また，有害事象の重症度を，軽度，中等度，高度の3
段階 に分類し，重症度別に有害事象を集計し評価した。有害事象と治験薬との因果関係は，「関連あり」，「関連あるかもしれない」，「関連な し」の
3
段階で評価し，「関連なし」以外の有害事象を副作用とした。有害事象及び副作用は，それぞれの項目について投与群別に集計し，本剤の安全性を評価 した。なお，安全性データに対しては統計学的な解析は行わなかった。
2)
海外試験MT-06
試験における安全性評価のための解析対象集団は203-3-2
試験と同様にFAS
であり，MT-06
試験の安全性評価項目についても203-3-2
試験とほぼ同様であった。また，有害事象の定義及び有害事象には含めない事象（スクリーニング時に既に認められ ていた症状や原疾患の悪化に伴う症状の悪化など）についても
203-3-2
試験とほぼ同様であっ た。重篤な有害事象の定義は
203-3-2
試験と同様であった。有害事象の重症度の定義，有害事象 に対する治験薬との因果関係の判定基準については，以下の「(3) 国内試験と海外試験の比較」の項に示した。
なお，
203-3-2
試験とMT-06
試験では，安全性データの表示に若干の違いがあることから，MT-06
試験の治験総括報告書の本文やappendix
に記載されたデータを元に，203-3-2
試験と同 様な表示となるよう表を作成し，本申請資料CTD 2.7.6
の末尾に付表として追加し，国内試(2) HDM
アレルギー性喘息患者を対象とした試験1) 国内試験
203-3-1
試験における安全性評価のための解析対象集団，安全性の評価項目，有害事象の定 義，調査期間は203-3-2
試験と同様であった。なお，203-3-1試験では，有効性の評価期間に 発現した喘息（悪化）は有害事象には取り上げなかった。有害事象の分類，集計方法は203-3-2
試験と同様であった。2)
海外試験MT-04
試験，MT-02試験における安全性評価のための解析対象集団及び安全性の評価項目 は203-3-1
試験とほぼ同様であった。また，有害事象の定義及び有害事象には含めない事象（スクリーニング時に既に認められ ていた症状や原疾患の悪化に伴う症状の悪化など）についても国内試験とほぼ同様であった。
なお，MT-04試験においても，203-3-1試験と同様に，有効性の評価期間に発現した喘息（悪 化）は有害事象には取り上げなかった。
重篤な有害事象の定義は
203-3-1
試験と同様であった。有害事象の重症度の定義，有害事象 に対する治験薬との因果関係の判定基準については，以下の「（3）国内試験と海外試験の比 較」の項に示した。なお，MT-04試験及び
MT-02
試験の安全性データについても，203-3-1 試験と同様な表示 となるよう表を作成し，本申請資料CTD 2.7.6
の末尾に付表として追加し，国内試験結果と 海外試験結果の比較を容易にした。(3) 国内試験と海外試験の比較
有害事象の重症度は，軽度，中等度，高度の
3
段階に分類し，重症度別に有害事象を集計し 評価した。それぞれの臨床試験における有害事象の重症度の定義を表 2.7.4.1-2に示した。軽度及び中等度の基準は，国内試験，海外試験でほぼ同様と考えられたが，高度の基準は，
海外試験に比べ，国内試験で若干厳しいと考えられた。
表 2.7.4.1-2 有害事象の重症度の定義 重症度 国内試験
（203-3-2試験，203-3-1試験）
海外試験
（MT-06試験，MT-04試験，MT-02試験）
軽度 日常生活動作に支障なし
症 状 が 一 過 性 で 日 常 生 活 動 作 に 支 障 な し
（
transient symptoms, no interference with the subject’s daily activities.）
中等度 日常生活動作を低下させた，
あるいは影響を及ぼした
症状が顕著で日常生活動作に中程度の支障有り
（marked symptoms, moderate interference with the
subject’s daily activities.）
高度 日常生活動作を不能にした，
あるいは死亡した
日 常 生 活 動 作 に 相 当 の 支 障 が 有 り 耐 え 難 い
（considerable interference with the subject’s daily
activities, unacceptable.）
引用元：CTD5.3.5.1-1の9.5.1.4.5項，CTD5.3.5.1-2の5.12.1項，CTD5.3.5.4-1の9.5.1.4.5項，CTD5.3.5.4-2の 5.13.1項，CTD5.3.5.4-3の5.9.1.2項
有害事象と治験薬との因果関係は，
MT-06
試験，MT-04
試験については「possible」，「unlikely」の
2
段階，MT-02試験については「probable」，「possible」，「unlikely」の3
段階で評価し，いずれも「unlikely」以外の事象を副作用とした。なお，因果関係が「不明（unknown）」なも のは副作用として集計した。
因果関係の判定基準を表 2.7.4.1-3 に示した。海外試験（MT-06 試験，MT-04 試験，MT-02 試験）に比べ，国内試験（203-3-2試験，
203-3-1
試験）でより詳細な判定基準が定められたが，副作用の判定基準に大きな差はないと考えた。