• 1
日投与量：0.5，1，3
及び6 DU
群：プラセボ錠×1，ロット番号370233 9
及び12 DU
群：プラセボ錠×2，ロット番号517222
•
投与方法：1
日1
回，ALK HDM錠を舌下に置き，1分間保持した後，飲み込む。7)
投与期間各被験者に
28
日間投与することとし，各投与群は約14
日間隔で順次投与を開始された。8)
評価基準1.
免疫学的評価Der far及びDer pteのアレルゲン特異的
IgE
抗体及び血清中IgE-アレルゲン結合の阻害
成分を基に免疫学的データを評価した。
2.
安全性有害事象，安全性に関する臨床検査，バイタルサイン，体重，口腔内検査，FEV1，PEF 及び身体的所見を基に安全性を評価した。
2.7.6.3.2
統計手法本試験の解析には，無作為化されたすべての被験者からなる
FAS
を用いた。人口統計学的特性，その他のベースライン特性，有害事象の発現，持続期間及び消失，並びに免疫学的データ（ベー スラインからの絶対変化量を含む）を投与群別に要約し，被験者数，平均値，標準偏差，中央値，
第
1
四分位数，第3
四分位数，最小値及び最大値を示した。安全性に関する臨床検査値をシフトテーブル並びに割合及び数値により要約した。
既往歴（アレルギー/喘息を含む）は被験者数及び合計被験者数に対する割合で示し，投与群及 び
MedDRA
のPT
別に要約した。喘息治療薬及び併用薬の使用歴は，WHOの医薬品コード及び 投与群別に要約した。免疫学的データは，ベースラインから事後検査までの変化について，共分散分析（ANCOVA）
を用いて治験薬投与群とプラセボ群の統計学的有意差を検定した。
有害事象については，MedDRAの
SOC
及びPT
に従って投与群別に要約し，件数及び割合，重 症度，重篤度，転帰，治験薬との因果関係，及び治験薬投与量の変更の有無を示した。治験薬投 与開始後に発現した主な有害事象についても，詳細を要約した。2.7.6.3.3
治験対象集団の人口統計学的特性投与群間で男女比及び民族起源に軽微なバラツキがみられた。実薬群の平均年齢は
7.9～10.6
歳 であったことから，平均身長及び平均体重にもバラツキがみられた。試験結果に影響を与えるも のではないと考えられた。人口統計学的データを以下に示す（表 2.7.6.3-2）。表 2.7.6.3-2 治験対象集団の人口統計学的特性
投与量 FAS
プラセボ 合計
（18例）
0.5 DU
（9例）
1 DU
（9例）
3 DU
（9例）
6 DU
（9例）
9 DU
（9例）
12 DU
（9例）
実薬 合計
（54例）
性別，例数（%）
女性 4 (22) 4 (44) 4 (44) 2 (22) 3 (33) 3 (33) 2 (22) 18 (34) 男性 14 (78) 5 (56) 5 (56) 7 (78) 6 (67) 6 (67) 7 (78) 36 (68) 年齢（歳）
平均（SD） 9.6 (2.3) 7.9 (2.9) 8.2 (2.2) 8.6 (2.6) 9.4 (2.4) 9.1 (2.0) 10.6 (2.7) 9.0 身長（cm）
平均（SD） 140 (12.9) 129 (14.3) 137 (14.7) 134 (14.8) 140 (11.3) 140 (15.7) 149 (15.3) 138.2 体重（kg）
平均（SD） 40 (12.2) 28 (8.4) 38 (15.5) 37 (12.6) 36 (9.6) 39 (14.1) 41 (12.5) 36.5 民族起源，例数（%）
コーカシア 15 (83) 9 (100) 8 (89) 7 (78) 8 (89) 9 (100) 9 (100) 50 (92) アフリカ 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (11) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (2) ヒスパニック 3 (17) 0 (0) 1 (11) 1 (11) 1 (11) 0 (0) 0 (0) 3 (6)
2.7.6.3.4
免疫学的評価の結果•
すべての実薬群で，Der far及びDer pteのアレルゲン特異的IgE
抗体量がベースラインから統 計学的に有意に増加したが，プラセボ群では統計学的に有意な増加は認められなかった。ベー スラインからの変化の差は，1～12 DU群でプラセボ群との間に統計学的有意差がみられた。• 3 DU
以上を投与された被験者では，Der far及びDer pteのアレルゲン特異的IgE
抗体の産生が プラトーとなった。• 3～12 DU
群では，Der far特異的IgE
抗体のアレルゲンへの結合を阻害するIgE
遮断因子濃度 はベースラインから統計学的に有意に上昇したが，プラセボ群，0.5
及び1 DU
群では統計学的 に有意な上昇は認められなかった。ベースラインからの変化の差は，3～12 DU 群でプラセボ 群との間に統計学的有意差がみられた。• Der far
特異的IgE
抗体-アレルゲン結合阻害の誘導は，3 DU以上でプラトーとなった。• この結果は，
Der pte特異的IgE-アレルゲン結合の阻害についてはそれほど明らかではなかった。
Der pte特異的
IgE
抗体-アレルゲン結合阻害の誘導は認められたものの，一貫した統計学的有意性はみられなかった。
• これらの結果から， ALK HDM
錠1～12 DU
群では，投与開始から28
日以内にDer far及びDer pte2.7.6.3.5
安全性の結果•
治験薬投与開始後に重篤な有害事象，死亡及び全身性反応は認められず，有害事象による治験 中止もなかった。•
本試験では，治験薬投与開始後，72
例中68
例に921件の有害事象が認められ，うち719
件（78%）は副作用と判定され，そのうち
691
件が実薬群であった。• 3～12 DU
群では大部分（77.8～100%）の被験者で副作用が認められたが，プラセボ群，0.5及 び1 DU
群で副作用が認められた被験者の割合（22.2～33.3%）は低かった。被験者1
例当たり の副作用件数は，プラセボ，0.5及び1 DU
群（0.6～1.6件/例）に比べて3～12 DU
群（15.4～21.9
件/例）で明らかに多かった。•
副作用で最も多く報告されたものは，胃腸管系及び呼吸器系の副作用で，口腔そう痒症，咽喉 刺激感及び口腔浮腫であった。これらはいずれも，ほとんどが3～12 DU
群で報告されたもの であった。口腔浮腫及び咽喉刺激感はプラセボ群では報告されなかった。•
実薬群で認められた副作用の大部分（84.7%）は軽度であった。中等度の副作用が認められた のは3～9 DU
群のみであった。副作用のうち唯一高度であったのは3 DU
群で報告された口腔（舌下）そう痒症で，持続期間は
10
分であった。•
安全性に関する臨床検査，バイタルサイン，身体的所見，肺機能及び体重に臨床上問題となる 異常は認められなかった。•
口腔内検査での異常所見（主に軽度）は実薬群のみに認められ，3～12 DU
群が中心であった。これらの所見の大部分は
1
時間以内に消失し，次の治験薬服用時に再度出現した。•
以上の結果より，軽度又は中等度のHDM
アレルギー性小児喘息患者にALK HDM
錠0.5～12 DU
を投与したときに発現する有害事象は主に軽度の局所反応（口腔及び咽喉）で，数分から 数時間で消失することが示唆された。2.7.6.3.6
結論HDM
アレルギー性喘息（アレルギー性鼻炎の合併の有無を問わない）小児患者（5～14歳）にALK HDM
錠0.5～12 DU
を1
日1
回，28日間投与したところ，忍容性は良好であり，1～12 DU 群では免疫学的な反応が認められた。自己服用の際の至適有効量を検討するため，今後さらに臨床試験を進める上で，ALK HDM錠 は，12 DUまで安全に投与できると考えられる。
2.7.6.3.7
追加した付表付表 2.7.6.3-1
MT-03
試験の概要治験デザイン 無作為化，プラセボ対照，二重盲検，反復投与，用量漸増，4施設共同 被験者 5～14歳のHDMアレルギー性喘息患者（アレルギー性鼻炎合併の有無は不問）
被験薬 ALK HDM錠
投与期間 28日間
投与量（投与例数） 0.5 DU
（9例）
1 DU
（9例）
3 DU
（9例）
6 DU
（9例）
9 DU
（9例）
12 DU
（9例）
実薬合計
（54例）
プラセボ
（18例）
投与を完了した被験者数 9 9 9 9 9 9 54 18
投与方法 1日1回，ALK HDM錠を舌下に置き，1分間保持した後，飲み込む。
安全性評価基準 有害事象，臨床検査，バイタルサイン，体重，口腔内検査，肺機能検査（FEV1， PEF），身体的所見
その他の調査 免疫学的検査：
Der far及びDer pte特異的IgE，血清中IgE遮断因子の検討
付表 2.7.6.3-2 海外の小児
HDM
アレルギー性喘息患者を対象としたMT-03
試験の 主な被験者背景プラセボ
（18例）
0.5 DU
（9例）
1 DU
（9例）
3 DU
（9例）
6 DU
（9例）
9 DU
（9例）
12 DU
（9例）
実薬合計
（54例）
性別 男性 14 5 5 7 6 6 7 36
女性 4 4 4 2 3 3 2 18
年齢（歳） Mean 9.6 7.9 8.2 8.6 9.4 9.1 10.6 9.0
SD 2.3 2.9 2.2 2.6 2.4 2.0 2.7 －
身長（cm） Mean 140 129 137 134 140 140 149 138
SD 12.9 14.3 14.7 14.8 11.3 15.7 15.3 － 体重（kg） Mean 40 28 38 37 36 39 41 37
SD 12.2 8.4 15.5 12.6 9.6 14.1 12.5 － 引用元：CTD 5.3.3.2-3のPanel 7-3
付表 2.7.6.3-3
MT-03
試験における有害事象及び副作用の発現状況有害事象 副作用
E N % E N %
投与群
プラセボ（18例） 75 17 94.4 28 4 22.2
0.5 DU（9例） 54 8 88.9 5 3 33.3
1 DU（9例） 41 9 100.0 11 3 33.3
3 DU（9例） 194 8 88.9 149 8 88.9
6 DU（9例） 199 9 100.0 190 9 100.0
9 DU（9例） 153 8 88.9 139 7 77.8
12 DU（9例） 205 9 100.0 197 9 100.0
実薬合計（54例） 846 51 94.4 691 39 72.2 E：発現件数，N：発現例数，%：発現率
付表 2.7.6.3-4
MT-03
試験の実薬群で発現率が高かった上位3
つの副作用順位 実薬合計（54例）
副作用名（PT） 発現件数 発現例数 発現率（%）
1
口腔そう痒症263 29 53.7
2
咽喉刺激感151 19 35.2
3
口腔浮腫 9615 27.8
引用元：CTD 5.3.3.2-3のPanel 10-3
付表 2.7.6.3-5
MT-03
試験における重症度別副作用の発現状況 副作用の重症度軽度 中等度 高度