准教授: 堀 勝義
助 教: 宮下 浩輝，鈴木 康弘，小林 美穂
当研究分野の構成メンバーは，佐藤靖史教授，堀勝義准教授，宮下浩輝助教，鈴木康弘助教，小 林美穂博士（2011年博士研究員，2012年助教），堀江佐知子博士（2012年より博士研究員）である．
現在の主な研究
1） Vasohibinファミリーに関する研究
血管新生の調節に関わる2つのVasohibinファミリー分子，Vasohibin-1（VASH1）とVasohibin-2
（VASH2）を発見し，それらの因子の病態との関連や治療応用の可能性についての研究を，宮下浩 輝助教，鈴木康弘助教，小林美穂博士，堀江佐知子博士と共に推進している．
・ VASH1について
内因性VASH1の機能を知るためVASH1 （-/-）マウスに癌細胞を移植すると，原発がんの血管 密度と腫瘍発育が増強するばかりか，遠隔転移の増加およびリンパ管新生とリンパ節転移の増加 を認めた．
一般に血管新生抑制因子は血管内皮細胞の細胞死を促進して血管を退縮させる．ところが，
VASH1をノックダウンすると血管内皮細胞は細胞老化し，ROSなどのストレスに対する抵抗性
が減弱，逆にVASH1を過剰発現させるとROSなどのストレスに対する抵抗性が顕著に増加し，
その作用はSOD2やSIRT1の発現増加を介することが判明した．そこで，VASH1が血管障害を 防御できるかどうかをパラコート投与による急性肺傷害モデルと糖尿病性腎障害モデルで検証し たところ，VASH1はそれらによる血管障害を防御できることが示された．
・ VASH2について
VASH2の病態との関連性に関して，癌組織におけるVASH2の発現を検討したところ，肝癌や 卵巣癌において癌細胞自身がVASH2を産生していることが判明した．さらに，このVASH2の 発現をノックダウンすると癌の発育と腫瘍血管新生が顕著に低下することを明らかにした．血管
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新生促進因子の代表であるVEGFは低酸素によって誘導されるが，癌細胞におけるVASH2の発 現は構成的である．解析の結果，microRNAのうちmir-200bがVASH2の発現を抑制するが，癌 細胞ではmir-200bの発現が低下しており，その結果としてVASH2の発現が増加することを明ら かにした．
2） 腫瘍血流遮断によるがん治療の基礎的研究
コンブレタスタチン A-4（African bush willowから抽出された生薬）誘導体が，選択的かつ不可 逆的に腫瘍血流を遮断し，固形腫瘍への栄養供給を断つことにより，がんの増殖を抑制することを 示してきた．しかし，がんはしばしば腫瘍辺縁部で再発する．そして，その再発には腫瘍−宿主イ ンターフェイスの血管機能が深く関わっていることを明らかにした．現在，再発メカニズムの解明，
および再発防止の研究を進めており，動物実験で著明な治療成績を得ている．
2.
研究成果 1） 原著論文1. Yoshinaga K, Ito K, Moriya T, Nagase S, Takano T, Niikura H, Sasano H, Yaegashi N, Sato Y. Roles of intrinsic angiogenesis inhibitor, vasohibin, in cervical carcinomas. Cancer Sci. 102, 446-51, 2011.
2. Saito D, Maeshima Y, Nasu T, Yamasaki H, Tanabe K, Sugiyama H, Sonoda H, Sato Y, Makino H.
Amelioration of renal alterations in obese type 2 diabetic mice by vasohibin-1, a negative feedback regulator of angiogenesis. Am. J. Phys - Renal Physiol. 300, F873-886, 2011.
3. Wakusawa R, Abe T, Sato H, Sonoda H, Sato M, Mitsuda Y, Takakura T, Fukushima T, Onami H, Nagai N, Ishikawa Y, Nishida K, Sato Y. Suppression of Choroidal Neovascularization by Vaso-hibin-1, Vascular Endothelium-derived Angiogenic Inhibitor. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52, 3272 -3280, 2011.
4. Miyashita H, Suzuki H, Ohkuchi A, Sato Y. Mutual Balance between Vasohibin-1 and Soluble VEGFR-1 in Endothelial Cells. Pharmaceuticals 4, 1551-1577, 2011.
5. Onami H, Nagai N, Machida S, Kumasaka N, Wakusawa R, Ishikawa Y, Sonoda H, Sato Y, Abe T.
Reduction od laser-induced choroidal neovascularization by intravitreal vasohibin-1in monkey eyes.
Retina 36, 1204-1213, 2012.
6. Watanabe T, Okada Y, Hoshikawa Y, Eba S, Notsuda H, Watanabe Y, Ohishi H, Sato Y, Kondo T. A Potent Anti-angiogenic Factor, Vasohibin-1, Ameliorates Experimental Bronchiolitis Obliterans.
Transplant Proc. 44 : 1155-1157, 2012.
7. Xue X, Gao W, Sun B, Xu Y, Han B, Wang F, Zhang Y, Sun J, Wei J, Lu Z, Zhu Y, Sato Y, Sekido Y,
腫瘍循環研究分野 67 Miao Y, Kondo Y. Vasohibin 2 is transcriptionally activated and promotes angiogenesis in hepato-cellular carcinoma. Oncogene. 32, 1724-1734, 2013.
8. Miyazaki Y, Kosaka T, Mikami S, Kikuchi E, Tanaka N, Maeda T, Ishida M, Miyajima A, Nakagawa K, Okada Y, Sato Y, Oya M. The prognostic significance of vasohibin-1 expression in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma. Clin Cancer Res. 18, 4145-4153, 2012.
9. Takahashi Y, Koyanagi T, Suzuki Y, Saga Y, Kanomata N, Moriya T, Suzuki M, Sato Y. Vasohibin-2 expressed in human serous ovarian adenocarcinoma accelerates tumor growth by promoting angio-genesis. Mol. Cancer Res. 10, 1135-1146, 2012.
10. Miyashita H, Watanabe T, Hayashi H, Suzuki Y, Nakamura T, Ito S, Ono M, Hoshikawa Y, Okada Y, Kondo T, Sato Y. Angiogenesis inhibitor vasohibin-1 enhances stress resistance of endothelial cells via induction of SOD2 and SIRT1. PLoS One 7, e46459, 2012.
11. Koyanagi T, Saga Y, Takahashi Y, Suzuki Y, Suzuki M, Sato Y. Downregulation of vasohibin-2, a novel angiogenesis regulator, suppresses tumor growth by inhibiting angiogenesis in endometrial can-cer cells. Oncol Lett. 5, 1058-1062, 2013.
12. Onami H, Nagai N, Kaji H, Nishizawa M, Sato Y, Osumi N, Nakazawa T, Abe T. Transscleral sus-tained vasohibin-1 delivery by a novel device suppressed experimentally-induced choroidal neovas-cularization. PLoS One 8, e58580, 2013.
13. Yazdani S, Miki Y, Tamaki K, Ono K, Iwabuchi E, Abe K, Suzuki T, Sato Y, Kondo T, Sasano H.
Proliferation and maturation of intra-tumoral blood vessels in non-small cell lung cancer. Human Pathol. 44, 1586-1596, 2013.
14. Kanomata N, Sato Y, Miyaji Y, Nagai A, Moriya T. Vasohibin-1 is a new predictor of disease-free survival in operated renal cell carcinoma patients. J. Clin. Pathol. 66, 613-619, 2013.
15. Kosaka T, Miyazaki Y, Miyajima A, Mikami S, Hayashi Y, Tanaka N, Nagata H, Kikuchi E, Nak-agawa K, Okada Y, Sato Y, Oya M. The prognostic significance of vasohibin-1 expression in patients with prostate cancer. Br J Cancer 108, 2123-2139, 2013.
16. Ito S, Miyashita H, Suzuki Y, Kobayashi M, Satomi S, Sato Y. Enhanced cancer metastasis in mice deficient in vasohibin-1 gene. PLoS One 2013 （in press）.
2） 英文総説
1. Sato, Y. Is vasohibin-1 for more than angiogenesis inhibition? J. Biochem. 149, 229-230, 2011.
2. Sato Y. Persistent vascular normalization as an alternative goal of anti-angiogenic cancer therapy.
Cancer Sci. 102, 1253-1256, 2011.
3. Sato Y. The Vasohibin Family : Novel Regulators of Angiogenesis. Vascul Pharmacol 56, 262 -266, 2012.
4. Hori K. Starvation tactics for solid tumors : tumor blood flow interruption via a combretastatin derivative （Cderiv）, and its microcirculation mechanism. Cancer Metastasis Rev. 31, 109-122,
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2012.
5. Sato Y. The Vasohibin Family : A Novel Family for Angiogenesis Regulation. J Biochem. 153, 5-11. 2013.
6. Sato Y. Is Histone Deacetylase-9-MicroRNA-17~92 Cluster a Novel Axis for Angiogenesis Regu-lation? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 33, 445-446, 2013.
3） 英文著書
1. Ishikawa Y, Nagai N, Onami H, Kumasaka N, Wakusawa R, Sonoda H, Sato Y, Abe T. Vasohibin-1 and retinal pigment epithelium. Adv Exp Med Biol. 723, 305-310, 2012.
2. Sato Y. The Vasohibin Family : Novel Regulators of Angiogenesis. In “A Book fo Angiogenesis”
2013 （in press）.
4） 和文総説
1. 佐藤靖史: 特集: 癌の抗血管新生治療 オーバービュー．血管医学，13（1）: 7-10, 2012.
2. 佐藤靖史: Vasohibinと血管新生．医学のあゆみ，240（12）: 986-987, 2012.
5） 和文著書
1. 佐藤靖史: 血管新生阻害剤（ベバシズマブなど）．がん生物学イラストレイテッド（渋谷正 史・湯浅保仁編集）: 310-315, 2011.
2. 佐藤靖史: アンジオスタチンとエンドスタチン．Vasohibinファミリー．血管生物医学事典（日 本血管生物医学会編集，佐藤靖史・森田育男・高倉伸幸・小室一成監修）: 131-133, 336 -338, 2011.
3. 佐藤靖史: 血管新生の調節因子．再生医療シリーズ 血管再生治療─現状から未来を展望す る─（井村裕夫監修，浅原孝之編集）: 15-19, 2012.
4. 佐藤靖史: 血管新生．新臨床腫瘍学 がん薬物療法専門医のために 改定第3版（日本臨 床腫瘍学会編集）: 38-41, 2012.