著者連絡先 當別當庸子 〒 773-8502 徳島県小松島市小松島町字井利ノ口 103 徳島赤十字病院 ＊徳島赤十字病院麻酔科 受理日 2012. 4. 25. 採択日 2012. 7. 1. はじめに 低体温下での胸部大動脈手術では体外循環離脱後 の止血に難渋することがあり，これには体外循環回 路による血小板や血液凝固機序の活性化による消耗 性減少に加え，希釈による減少や低体温による機能 低下などさまざまな因子が関与している．近年，大 量出血の一因として希釈性低フィブリノゲン血症が 注目されており，離脱後の止血困難にも関与してい ると考えられている．これまで低体温下胸部大動脈 手術において体外循環離脱時のフィブリノゲン値を 調べた報告はほとんどなく，またそれを予測した報 告もない．今回，体外循環回路による血液希釈をも とに術前に離脱時フィブリノゲン値を予想し，実測 値と相関があるかを調べ，検討した． Ⅰ 対象と方法 2010 年 1 月から 2011 年 9 月までに行われた中等 度低体温下胸部大動脈手術 60 例を対象とし，後ろ 向きに調査した．術前フィブリノゲン値または離脱 前の実測値を測定していない症例や測定下限を下回 った（＜ 50mg/dl）20 症例は除外した．復温中であ る膀胱温約 32℃の時点，すなわち体外循環離脱前 の血漿フィブリノゲン値を測定した 40 例において， 体外循環回路希釈後のフィブリノゲン値を計算して 予測し，実測値と比較した．術前フィブリノゲン値 は待機的手術の場合，手術日より 3 ∼ 5 日前に測定 したもの，緊急手術では手術直前または前日のもの を使用した． 予想フィブリノゲン値の計算は，循環血液量を体 重× 70ml，輸液や体外循環回路による希釈量を 日臨麻会誌 Vol.32 No.7, 913 〜 918, 2012
低体温下胸部大動脈手術において体外循環離脱時の
フィブリノゲン値が予測できる
當別當庸子
＊加藤道久
＊井関明生
＊郷 律子
＊ ［要旨］低体温下胸部大動脈手術では体外循環離脱後の止血に難渋することがあり，一因に希釈性 低フィブリノゲン（Fbg）血症がある．今回，体外循環回路による血液希釈をもとにした以下の式を 用いて計算した予想 Fbg 値と離脱前に測定した 40 例の血漿 Fbg 値の相関関係を調べた． 予想 Fbg 値＝体重× 70 ×（100 − Ht）×術前 Fbg 値÷（100 − 23）（体重× 70 ＋ 3,200） 実 測 値 と 予 想 値（136 ± 57，138 ± 47mg/dl）の 誤 差 は 1.9 ± 25mg/dl， 相 関 係 数 R ＝ 0.9166，P＜ 0.001 と有意な相関を認めた．これにより低 Fbg 血症が予想される場合，クリオ プレシピテートを準備するなど事前対応が可能である． キーワード：フィブリノゲン値，血液希釈，体外循環，大動脈手術，低体温原著論文
3,200ml，体外循環開始後の希釈ヘマトクリット（Ht） を 23％と仮定し，以下のように総フィブリノゲン 量を体外循環中血漿総量で除して算出した． 予想フィブリノゲン値＝ 体重×70×（100Ht）×術前フィブリノゲン値 ÷（10023）（体重× 70 ＋ 3,200） 輸液や体外循環回路による希釈量 3,200mlの内訳 は①プライミングボリューム：1,400m（＝重炭酸リl ンゲル液：1,150ml＋マンニトール：200ml＋ 25％ アルブミン液：50ml），②心筋保護液：約 1,200ml， ③麻酔に伴う輸液：約 600mlとした．また，臨床工 学技士の判断により，可能であれば小回路の体外循 環回路を使用したが，その場合のプライミングボリ ュームは通常よりも 300ml少ない 1,100mlとして計 算した． 麻酔導入・維持はプロポフォール，フェンタニル， レミフェンタニル，ロクロニウムで行い，必要に応 じてセボフルランを併用した．術中管理として経食 道心エコー，肺動脈カテーテルを挿入し，中等度低 体温下循環停止後は速やかに選択的脳灌流を行っ た． 予想値と実測値に関しては線形回帰分析を行い， 相関関係を調べた．推定出血量に関しては Karkouti ら1）の論文より式を引用した．また，予想値と実測 値の誤差が特に大きかった 6 症例については，その 要因を検討するため Welch の t 検定を使用し，他の 症例と比較した． Ⅱ 結 果 対象患者 40 人の背景を表 1，表 2 に示す．1 例の み術前血小板数 3 万と低値であったが，著明な凝固 障害をきたした症例はなかった．また，術前の抗血 小板薬使用は 4 症例あり，すべて 10 日以上前に中 止していた．術式としては上行弓部置換術が最も多 く（15 例，37.5％），緊急手術 17 例（42.5％），大動脈 解離 20 例（50％）であった．なお，術中の最低体温 は 24.9 ± 1.3℃であった．術前フィブリノゲン値は 295 ± 94mg/dl，離脱前の実測値は 136 ± 57mg/dl であった．予想値は 138 ± 47mg/dlであり，実測値 との誤差は1.9±25mg/dl，最大誤差64mg/dlであり， 相関係数 0.9166，回帰式は Y ＝ 0.8196X ＋ 25.1758， P＜ 0.001 と有意な相関を認めた（図 1）．実測値が予 想値よりも 30mg/dl以上低かった症例は 6 例（15％） あり，ほかの 34 例と因子を比較したところ（表 3， 表 4），推定出血量と心筋保護液使用量が有意に多 かった（P＝ 0.045，P＝ 0.046，Welch s t-test）． 年齢（歳） 73 ± 10 男 / 女（人） 25/15 体重（kg） 61 ± 14 緊急手術（例） 17（42.5％） 術前検査値 Fbg（mg/dl） Ht（％） Plt（万） PT︲INR APTT（s） 295 ± 94（152︲540） 37 ± 5.0（28.1︲48.6） 17.1 ± 5.5（3.0︲28.4） 1.05 ± 0.12（0.94︲1.68） 33.6 ± 5.5（24.8︲54.5） 値は平均±標準偏差．Fbg：フィブリノゲン，Ht：ヘマト クリット 手術時間（分） 262 ± 87 体外循環時間（分） 144 ± 27 最低体温（℃） 24.9 ± 1.3 心筋保護液使用量（ml） 1179 ± 328 小回路使用例（人） 5（12.5％） 術式別内訳（人） 上行弓部置換＊ 上行置換 半弓部置換＊ 弓部置換 15（37.5％） 12（30％） 8（20％） 5（12.5％） 値は平均±標準偏差．＊冠動脈バイパス術や大動脈弁置換術 などの併用症例も含む．
Ⅲ 考 察 体外循環中は体外循環回路や人工肺表面と血液が 接触することにより，血小板と内因系血液凝固機序 が活性化され，凝固反応が進み，血小板と凝固因子 が消耗性に低下する2）．また体外循環回路による血 液希釈も生じ，これは自己血回収装置の使用により さらに進行する3）．近年，大量出血時の輸液や赤血 球製剤投与による希釈性凝固障害，特に低フィブリ ノゲン血症（＜ 150mg/dl）が止血困難の一因として 注目されているが，体外循環離脱後の出血にもこれ が影響していると思われる．今回，術前値から体外 循環離脱直前のフィブリノゲン値を予想し，それが 実測値とほぼ相関することが示された．つまり，体 外循環離脱時に生じるフィブリノゲン低下は，回路 接触による凝固因子の消費よりも血液希釈による影 響を強く受けているといえる．これは体外循環中の 凝固因子低下は希釈による影響が最も大きく（約 35 ％の低下），消費による低下は 1％未満であること を示した Chandler ら4）の報告とも合致する．特に 低体温下胸部大動脈手術では選択的脳灌流を併用す るため，通常の開心術よりも回路充塡量が多くなり， 希釈度合が大きくなる．希釈による影響を少なくす るには，可能な限り小回路を使用することによりフ ィブリノゲンの低下を軽減することができると思わ れる．またフィブリノゲン低下以外に，体外循環時 に使用する未分画ヘパリンによりフィブリノゲンの 活性化も抑制され，さらに低体温法の併用により凝 固因子活性や血小板機能が低下するため，離脱時の 凝固機能はさらに低下する．緊急手術の場合，術前 の抗血栓療法などの影響も考慮しなければならない が，今回は緊急手術で抗血栓療法を行っていた症例 はなく，待機手術でも 10 日以上前に中止しており その影響はなかったと思われた．急性大動脈解離で は偽腔での血栓による凝固因子の消費により，採血 時よりもさらにフィブリノゲン値や血小板が低下し ている可能性もあり，緊急手術では採血してから手 術までの時間も考慮する必要がある． また今回，実測値が予想よりも 30mg/dl以上低 かった症例は 40 例中 6 例あったが，この 6 例では推 定出血量と心筋保護液の使用量が有意に多かった （表 4）．つまり予想外の出血による凝固因子の消失 図 1 フィブリノゲンの予想値と実測値の相関図 予想値 138 ± 47mg/dlと実測値 136 ± 57mg/dlは有意に相関関係を示した （R ＝ 0.9166，P＜ 0.001）．また，実測値が予想より 30mg/dl以上低かった 症例は 6 例あった（点線内）．
または心筋保護液による希釈が生じたことによりフ ィブリノゲン値が予想より大幅に低下したと考えら れた．Chandler ら4）は，出血により体外循環中の凝 固因子は約 6％低下し，しかも出血の影響は個人差 がある（1％未満∼ 14％）と報告している．すなわち， 体外循環時間が長く心筋保護液使用量の多い症例や 大量出血例では，今回の計算式による予想値よりも 実際には低くなる可能性があるため，体外循環中に フィブリノゲン値を測定し，値を確認すべきである． また，体外循環充塡容量や心筋保護液使用量，出 血量などを施設ごとに考慮する必要があり，今回の 予想式をそのまま当てはめるのではなく，それぞれ の施設で検討が必要であると思われる． 凝固因子の中で大量出血の際に最初に止血可能域 を下回るのはフィブリノゲンである5）．フィブリノ ゲンの基準値は当院では 180 ∼ 400mg/dlであるが， 150mg/dlを下回ってくると oozing を主体とする全 身性の出血傾向が現れ，100mg/dl以下になると外 科的処置では止血不可能となり，50mg/dl以下では 血栓はほとんど形成されなくなる5）．また血小板凝 集にもフィブリノゲンが必須である．ガイドライン では，新鮮凍結血漿の投与基準はフィブリノゲン値 100mg/dl未満とされているが，大量出血時には低 フィブリノゲン血症は進行していくため，100mg/ dlを切ってからでは遅く，止血のためのフィブリノ ゲン補充治療は 150mg/dlを目安に行うのが適切で あるとする意見もある6）．新鮮凍結血漿 5 単位の投 与では，まったく出血のない場合でも血中フィブリ ノゲン値を 20 ∼ 40mg/dlほど上げるにすぎず，出 血している間は体外に失われるため，その上昇効果 はほとんど期待できない．低フィブリノゲン血症を 改善し出血を止めるためには，フィブリノゲン値を 一気に止血可能レベル（150 ∼ 200mg/dl）まで上げ ることが重要であるが，フィブリノゲン製剤や新鮮 凍結血漿の濃縮製剤であるクリオプレシピテートを 短時間に輸注することによってそれが可能となる． 誤差大（n=6） その他（n=34） P 値 年齢（歳） 77 ± 5 72 ± 10 0.107 男 / 女（人） 4/2 21/13 0.600 体重（kg） 57 ± 10 62 ± 14 0.290 緊急手術（例） 1（17％） 16（47％） 0.175 術前 Fbg 値 （mg/dl） 337 ± 92 288 ± 94 0.268 術前 Ht（％） 34 ± 4.4 38 ± 4.7 0.089 値は平均±標準偏差．Fbg：フィブリノゲン，Ht：ヘマトクリット 表 4 フィブリノゲン値の誤差大（予想値－実測値＞ 30mg/dl）の 6 症例とその他の症例の比較：術中因子 誤差大（n=6） その他（n=34） P 値 体外循環時間（分） 159 ± 29 141 ± 27 0.207 心筋保護液（ml） 1417 ± 256 1137 ± 325 0.046 推定出血量（ml） 4030 ± 589 3340 ± 987 0.045 離脱前 Fbg 値 （mg/dl） 124 ± 52 138 ± 58 0.575 値は平均±標準偏差．Fbg：フィブリノゲン
クリオプレシピテートは新鮮凍結血漿を緩徐解凍し た際に析出する沈殿物であり，高濃度のフィブリノ ゲンを含み，5 単位で 20 ∼ 30mlと容量が少ないた め（新鮮凍結血漿 5 単位は約 450ml），容量負荷をす ることなく短時間で血液中のフィブリノゲン濃度を 一気に上昇させることができる． フィブリノゲン値の測定には約 30 分を要するた め，体外循環離脱前の測定値を待ってから新鮮凍結 血漿やクリオプレシピテートを溶解するのでは離脱 後に間に合わない．当院では 2010 年より院内での クリオプレシピテートの製造・使用が開始されたが， 緊急でクリオプレシピテートを使用する場合，基本 的には AB 型のクリオプレシピテートしか準備して いない．AB 型の血液製剤は在庫が少なく貴重であ るため，大量に製造保存しておくのは現実的には困 難である．しかし低フィブリノゲン血症があらかじ め予想される場合，個人の血液型に合わせたクリオ プレシピテートの準備が可能となり，異型輸血のリ スクも減少する．クリオプレシピテートの製造には 新鮮凍結血漿を取り寄せてから少なくとも 2 日（当 院では 3 日）かかるため，待機的手術の場合は手術 日より 3 ∼ 5 日前のフィブリノゲン値から予想した フィブリノゲン値が低ければ，その時点でクリオプ レシピテートをオーダーしている．心臓血管外科医 と検討を重ねてきた結果，現在当院では，今回の計 算式を用いた予想値が 100 ∼ 120mg/dl以下であれ ばクリオプレシピテート 15 単位（フィブリノゲン約 1.9g 含有，当院検査データより）を用意し，それ以 外は新鮮凍結血漿 9 単位を用意することにしてい る．つまり術前のデータから離脱時フィブリノゲン 値を予測することで，余裕を持って必要な輸血製剤 の準備を行うことが可能となる．逆にいえば，クリ オプレシピテートを有効に使用するためには，術前 に離脱時フィブリノゲン値を予測することが有用で あると思われ，今回の予測式が役立つ．ただし体外 循環中のフィブリノゲン実測値が低い場合には術者 と相談し，クリオプレシピテートを追加で用意する こともある． クリオプレシピテートはほかの先進国では供給体 制が整っているが，日本では赤十字センターからの 供給はなく，国内ではまだ少数の限られた施設でし か製造されていない．クリオプレシピテートは新鮮 凍結血漿として保険請求が可能であり，クリオプレ シピテートを導入した結果，血液製剤使用量や ICU 滞在期間が減少したとの報告が相次いでいる6）．当 院のデータからも，クリオプレシピテートの導入に より術後赤血球濃厚液投与量が減少していた．また， 新鮮凍結血漿のみの投与症例でもフィブリノゲン値 は離脱時 90mg/dl台から術後 120 ∼ 130mg/dl台ま で上昇していたが，同量のクリオプレシピテート投 与例と比較するとその上昇率は悪く，術後の輸血量 も多い傾向にあった．どの程度の低フィブリノゲン 血症が大量出血の原因となるかは不明であるが， 100mg/dl前後の状態では新鮮凍結血漿投与だけで もある程度の上昇は期待できる．しかし，150mg/ dl以上になるまでには時間がかかり，その間 oozing が持続し輸血量が増加することを考えると，短時間 でフィブリノゲン値を上昇させるクリオプレシピテ ートを使用する方が効果的であり効率的である．ま た，当院でクリオプレシピテート導入のきっかけと なった止血困難症例は，術中フィブリノゲン値が 50mg/dlを 下 回 っ て い た こ と か ら， 少 な く と も 50mg/dl以下になると新鮮凍結血漿だけでは対応が 困難となり大量出血につながると思われる． 一方，フィブリノゲン製剤は備蓄が容易で使用の 際に解凍する必要がなく，ウイルス不活化処理され 感染の危険も少なくなり，フィブリノゲン含有量も 安定しているなどの点からクリオプレシピテートよ りも有用であると思われるが，日本では手術中の低 フィブリノゲン血症に対する使用が保険適応ではな いため，その対策は新鮮凍結血漿またはクリオプレ シピテートの使用しかない．クリオプレシピテート の供給体制の充実またはフィブリノゲン製剤の保険 適応の拡大により，輸血量の削減や術中出血死の減
結 語 今回，術前フィブリノゲン値と術前ヘマトクリッ ト値，体重から離脱時のフィブリノゲン値が予測可 能であった．術前に離脱時フィブリノゲン値を予測 することによってクリオプレシピテートなど適切な 輸血製剤の準備が可能である． 参考文献 1） Karkouti K, McCluskey SA, Syed S, et al.：The influ- ence of perioperative coagulation status on postopera- tive blood loss in complex cardiac surgery：a prospec-tive observational study. Anesth Analg 110：1533-1540, 2010 249 3） Nyhan D, Johns RA：心臓手術の麻酔，ミラー麻酔科学． Miller RD 編，武田純三監修．メディカル・サイエンス・ インターナショナル，東京，2007，1523-1570 4） Chandler WL：Effect of hemodilution, blood loss, and consumption on hemostatic factor levels during cardio-pulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 19： 459-467, 2005 5） 山本晃士：大量出血（希釈性凝固障害）時における止血 のための輸血療法─フィブリノゲン値のチェックと補 充を忘れるべからず─．医学のあゆみ 224：205-209， 2008 6） 山本晃士，西脇公俊，加藤千秋ほか：術中大量出血を 防ぐための新たな輸血治療─クリオプレシピテートお よびフィブリノゲン濃縮製剤投与効果の検討─．日本 輸血細胞治療学会誌 56：36-42，2010
Prediction of Plasma Fibrinogen Concentration Just before Weaning from Cardiopulmonary Bypass with Hypothermic Circulatory Arrest
in Patients Undergoing Thoracic Aortic Surgery Yoko TOBETTO, Michihisa KATO, Akio ISEKI, Ritsuko GO Department of Anesthesiology, Tokushima Red Cross Hospital It is often difficult to maintain hemostasis after cardiopulmonary bypass（CPB）with hypothermic circulatory arrest in patients undergoing thoracic aortic surgery. One reason is low plasma fibrinogen concentration（Fbg）, possibly due to dilution. We predicted Fbg just before weaning from CPB based on preoperative concentration and hemodilution, and analyzed the correlation with the actual values we measured. The difference between predicted and actual Fbg was 1.9 ± 25 mg/dl , and the correla-tion was statistically significant（correlation coefficient, 0.9166；P < 0.001）. This result indicates that hemodilution is a possible reason to decrease Fbg after hypothermic CPB. If the predicted Fbg is low, we could prepare for cryoprecipitate beforehand. Key Words : Fibrinogen level, Hemodilution, Cardiopulmonary bypass, Aortic surgery, Hypothermic The Journal of Japan Society for Clinical Anesthesia Vol.32 No.7, 2012
