目次
2.7.6 個々の試験のまとめ
試験名［試験番号］ CTD No. 頁 2.7.6.1 絶対バイオアベイラビリティ試験［CL-033］ 5.3.1.1-1 4 2.7.6.2 食事の影響試験1［CL-064］ 5.3.1.1-2 14 2.7.6.3 食事の影響試験2［CL-078］ 5.3.1.1-3 24 2.7.6.4 食事の影響試験（米国）［CL-041］ 5.3.1.1-4 43 2.7.6.5 OCAS 製剤選択試験［CL-030］ 5.3.1.2-1 58 2.7.6.6 In vitro-in vivo 相関（IVIVC）試験［CL-076］ 5.3.1.3-1 69 2.7.6.7 第I 相単回及び反復投与試験［CL-034］ 5.3.3.1-1 90 2.7.6.8 用量比例性試験［CL-066］ 5.3.3.1-2 104 2.7.6.9 単回投与及び食事の影響試験（IR カプセル）［CL-001］ 5.3.3.1-3 113 2.7.6.10 反復投与試験（IR カプセル）［CL-002］ 5.3.3.1-4 124 2.7.6.11 マスバランス試験［CL-007］ 5.3.3.1-5 136 2.7.6.12 反復投与，性差及び高齢者試験［CL-031］ 5.3.3.1-7 144 2.7.6.13 性差及び高齢者試験［CL-072］ 5.3.3.3-1 156 2.7.6.14 腎機能障害患者における薬物動態試験［CL-038］ 5.3.3.3-2 184 2.7.6.15 肝機能障害患者における薬物動態試験［CL-039］ 5.3.3.3-3 204 2.7.6.16 薬物相互作用試験（ケトコナゾール）［CL-036］ 5.3.3.4-1 221 2.7.6.17 薬物相互作用試験（リファンピシン）［CL-070］ 5.3.3.4-2 228 2.7.6.18 薬物相互作用試験（ワルファリン）［CL-040］ 5.3.3.4-3 238 2.7.6.19 薬物相互作用試験（メトプロロールとIR カプセル）［CL-005］ 5.3.3.4-4 248 2.7.6.20 薬物相互作用試験（デシプラミン）［CL-058］ 5.3.3.4-5 261 2.7.6.21 薬物相互作用試験（ジゴキシン）［CL-059］ 5.3.3.4-6 275 2.7.6.22 薬物相互作用試験（メトホルミンとIR カプセル）［CL-006］ 5.3.3.4-7 287 2.7.6.23 薬物相互作用試験（経口避妊薬）［CL-068］ 5.3.3.4-8 301 2.7.6.24 QT/QTc 評価試験［CL-037］ 5.3.4.1-1 313 2.7.6.25 尿流動態試験［CL-060］ 5.3.4.2-1 330 2.7.6.26 第II 相試験［CL-045］ 5.3.5.1-1 342 2.7.6.27 第III 相試験［CL-048］ 5.3.5.1-2 359 2.7.6.28 長期投与試験［CL-051］ 5.3.5.2-1 377 2.7.6.29 欧州第III 相試験［CL-046］ 5.3.5.1-3（参） 393 2.7.6.30 米国第III 相試験［CL-047］ 5.3.5.1-4（参） 411 2.7.6.31 欧州後期第II 相試験［CL-044］ 5.3.5.1-5（参） 430 2.7.6.32 海外長期投与試験［CL-049］ 5.3.5.1-6（参） 445 2.7.6.33 QT/QTc 評価試験 2［CL-077］ 5.3.4.1-2（参） 4682.7.6 個々の試験のまとめ
本項で使用した略号及び用語の定義一覧を表2.7.6-1 に示す。 表2.7.6-1 略号及び用語の定義一覧 略号及び用語 定義 AE 有害事象 Ae 尿中排泄量 Aelast 時間0 から尿中濃度定量可能最終時点までの Ae Ae% 尿中排泄率 Aelast% 時間0 から尿中濃度定量可能最終時点までの Ae% Aet% 時間0 から投与後 t 時間までの Ae%ALT alanine aminotransferase：アラニン・アミノトランスフェラーゼ
（GPT（glutamic pyruvic transaminase：グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナー ゼ））
AST aspartate aminotransferase：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
（GOT（glutamic oxaloacetic transaminase：グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミ ナーゼ））
ANCOVA 共分散分析
ANOVA 分散分析
AUC 血漿中未変化体濃度－時間曲線下面積
AUCinf 時間0 から無限時間まで外挿した AUC
AUClast 時間0 から血漿中濃度定量可能最終時点までの AUC
AUCt 時間0 から時間 t までの血漿中濃度-時間曲線下面積 BMI 体型指数 CL/F 経口クリアランス CLR 腎クリアランス Cmax 最高血漿中濃度 CV 変動係数 CYP チトクロムP450 ddQTcI 個体別補正因子を使って心拍数で補正したQT（QTcI）間隔の同じ時刻のベースラ インからの変化量の実薬投与時とプラセボ投与時との差 ECG 心電図 EM extensive metabolizer：ある薬物代謝酵素において，高い代謝能を有するヒト FAS full analysis set：最大の解析対象集団
GCP 医薬品の臨床試験の実施の基準 GMP 医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準 HAV A 型肝炎ウイルス HBsAg B 型肝炎ウイルス表面抗原 HCV C 型肝炎ウイルス HIV 1/2 ヒト免疫不全ウイルス1/2 ICH 日米EU 医薬品規制調和国際会議 IM intermediate metabolizer：ある薬物代謝酵素において，代謝能が中程度のヒト IV
略号及び用語 定義 NA 適用せず ND 実施せず PK 薬物動態 PM poor metabolizer：ある薬物代謝酵素において，代謝能が欠損又は著しく低いヒト PO 経口
PPS per protocol set：治験実施計画書に適合した対象集団 PT Preferred Term：MedDRA の基本語
OAB overactive bladder：過活動膀胱
OCAS Oral Controlled Absorption System：持続吸収型経口徐放システム QOL quality of life：生活の質
QOL スコア キング健康調査票によるQOL スコアのドメインスコア（特に断らない場合） QTc corrected QT：補正 QT QTcB Bazett 式により補正した QTc QTcF Fridericia 式により補正した QTc QTcI 個体別補正因子を使って補正したQT（=QT/PRβ） QTcIf 被験者ごとに最適化された固定数式を用い心拍数で補正したQT SAF safety analysis set：安全性解析対象集団
SD 標準偏差
SE 標準誤差
SOC System Organ Class：器官別大分類
tlag 吸収ラグタイム tmax 最高血漿中濃度到達時間 t½ 消失半減期 UM ultrarapid metabolizer：ある薬物代謝酵素において，代謝能が著しく高いヒト Vz/F 経口投与時の消失相における分布容積 YM178 ミラベグロン 平均切迫性尿失 禁回数 24 時間あたりの平均切迫性尿失禁回数（特に断らない場合） 平均尿意切迫感 回数 24 時間あたりの平均尿意切迫感回数（特に断らない場合） 平均尿失禁回数 24 時間あたりの平均尿失禁回数（特に断らない場合） 平均排尿回数 24 時間あたりの平均排尿回数（特に断らない場合） 平均排尿量 1 回あたりの平均排尿量（特に断らない場合）
2.7.6.1 絶対バイオアベイラビリティ試験［試験番号CL-033］
（5.3.1.1-1）
治験課題名： 健康男性を対象に，YM178 OCAS-M 錠の絶対バイオアベイラビリティを検討する単回投与，非 盲検，無作為化，2 期のクロスオーバー試験 治験責任医師名： 治験実施医療機関：1 施設 公表文献：未公表 治験期間：1 カ月 治験開始日：20 年 月 日 治験終了日：20 年 月 日 開発のフェーズ： 第I 相 目的： 主要目的 YM178 OCAS-M 錠のバイオアベイラビリティを検討する。 副次的目的 YM178 OCAS-M 錠の安全性及び忍容性を検討する。 治験デザイン・治験方法： 本試験は，健康男性を対象に，YM178 OCAS-M 錠の絶対バイオアベイラビリティを検討する単 回投与，非盲検，無作為化，2 期クロスオーバー薬物動態試験である。被験者を A 群と B 群の 2 つの群に分けた。各群は6 例の被験者から成り，第 1 期に OCAS-M 錠を経口投与する 3 例と注射 用製剤を投与する3 例に無作為割付した。第 2 期では，被験者は第 1 期の投与製剤と別の製剤を 投与された。 目標被験者数：12 例 【設定根拠】 被験者数は現行のガイドラインに基づき設定した。この種類の試験としては標準的な被験者数 であると考えられる。 診断及び選択・除外基準： 選択基準 以下の基準をすべて満たす場合，本試験の対象とした。 1. 18～55 歳の健康な男性 2. 体重：60.0～100.0 kg，BMI：18.0～30.0 kg/m2 3. 文書による同意が得られた者 除外基準 以下の基準のいずれかに該当する場合，本試験の対象としなかった。 1. βアドレナリン受容体作動薬又は製剤中に含まれる成分に対する過敏症を有する者，若しく は疑いのある者 2. クレアチニンが 150 μmol/L を超える，AST，ALT 又は LDH が正常域上限の 2 倍を超える， γ-GTP が正常域上限の 3 倍を超える，あるいは血清ビリルビンの異常により，血清クレアチ ニン又は肝酵素の臨床上問題となる上昇が認められる者 3. 臨床上問題となる喘息，湿疹，他アレルギー症状又は重度の薬物過敏症の既往を有する者疾患，皮膚疾患，精神障害，代謝異常等の既往を有する者 7. 試験前の身体所見，心電図，臨床検査において，治験責任医師により臨床上問題となる異 常がみられるとされた者 8. QTcB 間隔が>430 msec（2 回測定の QTcB 平均値>430 msec）の者 9. 試験前来院時において，臥位で 5 分間安静後に測定した脈拍数に異常所見（脈拍数が<40 又 は>90 bpm）が認められる者 10. 試験前来院時において，臥位で 5 分間安静後に測定した血圧に異常所見（収縮期血圧が<95 又は>160 mmHg，拡張期血圧が<40 又は>90 mmHg）が認められる者 11. スクリーニング時の起立性検査が陽性の者：めまい，立ちくらみ等の発現，2 分間の立位後 の収縮期血圧が>20 mmHg 低下，脈拍数が≥20 bpm 増加 12. 施設への入院前 4 週間に，パラセタモール（ただし 3 g/日以内）以外の処方薬若しくは OTC 薬を定期的に使用していた者，あるいは，施設への入院前2 週間に，このような薬物を少 しでも使用した者 13. これまでに薬物乱用歴がある者，若しくは施設への入院前 3 カ月以内に乱用薬物を使用し たことがある者 14. 施設への入院前 3 カ月間に，1 日 10 本を超える紙巻きタバコ（又はそれに相応する量のタ バコ）の喫煙歴のある者 15. 施設への入院前 3 カ月間に，アルコール量が週 21 ユニットを超える飲酒歴のある者（1 ユ ニット=ビール 270 mL，蒸留酒 40 mL 又はワイン 125 mL） 16. 施設への入院前 3 カ月間に 400 mL を超える血液又は血液製剤の献血歴のある者又は本試験 開始前4 週間以内に血漿交換を行った者 17. 血清学的検査において，HBs 抗原，抗 HAV 抗体，抗 HCV 抗体又は抗 HIV 1/2 抗体が陽性で あった者 18. 理由を問わず，治験責任医師が本試験の終了が期待できないと判断する者 19. 本試験への登録予定日前 3 カ月間に他の臨床試験に参加したことがある者，若しくは登録 予定日前12 カ月間に 3 試験を超える他の臨床試験に参加したことがある者 20. 本試験を安全に終了することに支障をきたすような臨床症状を有すると治験責任医師が判 断する者 21. 治験依頼者又は本試験に関与する CRO の社員 治験薬，投与量及び投与方法： 1．治験薬及びロット番号 YM178 OCAS-M 錠 ロット番号：05071A*（錠剤）06018000036（ブリスター）（50 mg） 05073A*（錠剤）06018000037（ブリスター）（100 mg） YM178 注射用製剤 ロット番号：06028000067（アンプル）（2 mg/mL） 2．投与量及び投与方法
A 群：YM178 OCAS-M 50 mg の単回経口投与と YM178 15 mg の単回静脈内投与 B 群：YM178 OCAS-M 150 mg の単回経口投与と YM178 50 mg の単回静脈内投与 YM178 OCAS-M 錠は 240 mL の水とともに経口投与。
100 mL の YM178 注射用製剤は 2 時間にわたって，漸増の注入速度で点滴静脈内投与。 いずれも空腹時に投与した。
評価期間
被験者は第1 期に 6 日間，第 2 期に 5 日間入院した。2 期の間に，少なくとも 14 日間のウォッ
シュアウト期間を設けた。第2 期の退院後 7～14 日以内に事後検査を行った。
評価項目，評価スケジュール及び評価基準： 薬物動態：
静脈内投与時の血漿中薬物濃度：t1/2，tmax，Cmax，AUCinf，AUClast，CL，Vz，Vss 経口投与時の血漿中薬物濃度：t1/2，tmax，Cmax，AUCinf，AUClast，CL/F，Vz/F，F 静脈内投与時及び経口投与時の尿中薬物濃度：Aelast，Aelast%，Aeinf，Aeinf%，CLR 安全性： 有害事象の種類，程度，発現率 バイタルサイン（血圧及び脈拍数） 12 誘導心電図 身体所見 臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査） 統計手法： 連続変数については，要約統計量，すなわち算出対象の被験者数（n），平均値，SD，CV，中央 値，最小値，最大値を算出した。カテゴリーデータについては，頻度と割合を示した。カテゴリー ごとの割合は，欠測データがない被験者数を100%として算出した。 統計的な比較は両側検定で行い，有意水準は特に明記しない限りα=0.05 とした。 報告書の日付：20 年 月 日
1. 被験者の内訳及び解析対象集団 本試験の被験者の内訳を 表2.7.6.1-1 に示した。 無作為化された12 例全例が試験を完了した。治験薬を投与された 12 例全例が安全性及び薬物 動態解析対象集団となった。 表 2.7.6.1-1 被験者の内訳 被験者数 スクリーニング例 27 スクリーニング後に無作為化された被験者 12 スクリーニング検査で不適合となった被験者 15 試験中止例 0 試験完了例 12 Source：CL-033 総括報告書，Table 2 2. 被験者背景 被験者背景を 表2.7.6.1-2 に示した。 A 群の 1 例が黒人であった以外は，いずれの被験者も白人であった。 表 2.7.6.1-2 被験者背景 A 群 B 群 被験者番号 1001～1006 2001～2006 投与方法 15 mg 静脈内投与／ 50 mg OCAS-M 経口投与 50 mg 静脈内投与／ 150 mg OCAS-M 経口投与 n 6 6 平均値 38 25 年齢（歳） 最小値，最大値 20, 55 19, 31 平均値 87 76 体重（kg） 最小値，最大値 67, 97 56, 93 平均値 181 184 身長（cm） 最小値，最大値 170, 189 174, 191 平均値 26.4 22.5 BMI（kg/m2） 最小値，最大値 23.2, 28.1 18.5, 25.5 Source：CL-033 総括報告書，Table 3 3. 治験薬の曝露 12 例全例が試験を完了し，無作為化された投与方法に従い投与された。 4. 薬物動態 (1) 血漿 YM178 単回静脈内投与及び経口投与後のYM178 の血漿中PKパラメータを 表 2.7.6.1-3 に， YM178 の血漿中濃度の推移（平均値）を 図 2.7.6.1-1 及び 図 2.7.6.1-2 に示した。 YM178 15 mg（A 群）又は 50 mg（B 群）を 2 時間かけて静脈内投与したとき，血漿中薬物濃度
に最高濃度へ達し，tmaxの平均値は1.92 時間であった。B 群では全例で投与開始後 2 時間に最高
濃度となった。点滴終了後，血漿中薬物濃度の急速な減少がみられ，点滴終了の約14 時間後から，
緩やかに消失相へと推移した。AUCinfの平均値は投与量に比例して増加した。A 群，B 群で CL
の平均値はそれぞれ67.3 L/h 及び 60.8 L/h，Vzの平均値はそれぞれ2836 L 及び 2700 L であり，Vss はA 群（1606 L）が B 群（1473 L）より高かった。 YM178 の経口投与後，血漿中薬物濃度の平均値は用量にかかわらず，約 4 時間後に Cmaxに達し た。CmaxとAUC は用量比を超えて増加した。投与量及び投与経路にかかわらず，t1/2の平均値は 31～36 時間であった。A 群では血漿中薬物濃度が定量限界以下の測定時点が多かったため，t1/2 を評価することは困難であった。OCAS-M 錠の絶対バイオアベイラビリティ（F）は投与量に依存 し，50 mg の 24.3%から 150 mg では 45.2%に増加した。被験者ごとの AUCinfを算出することはで きなかったが，静脈内投与及び経口投与後にYM178 が定量可能であった最大の間隔での AUC を 用いてF を算出した。F は投与量に伴って増加したため，CL/F と Vz/F は見かけ上，50 mg より 150 mg の方が小さかった。 表 2.7.6.1-3 YM178 単回静脈内投与及び経口投与後の YM178 の血漿中 PK パラメータ：薬物 動態解析対象集団 群 投与方法 統計量 tmax
(h) (ng/mL)Cmax (ng·h/mL)AUClast (ng·h/mL)AUCinf (h) t1/2 (%) F CL/F† (L/h) V(L) z/F† V(L)ss 15 mg 静脈内 投与 平均値 SD N 1.92 0.20 6 78.8 14.6 6 173 36 6 230 49 4 30.9 10.9 4 NA 67.3 16.1 4 2836 470 4 1606 427 4 A 群 50 mg 経口 投与 平均値 SD N 4.33 1.21 6 18.2 6.8 6 157 71 6 225 97 5 35.9 11.6 5 24.3 8.7 6 283 190 5 12152 2161 5 NA 50 mg 静脈内 投与 平均値 SD N 2.00 0.00 6 278 46 6 749 125 6 839 135 6 30.6 5.3 6 NA 60.8 9.2 6 2700 694 6 1473 406 6 B 群 150 mg 経口 投与 平均値 SD N 4.17 0.75 6 160 67 6 1035 433 6 1176 469 6 30.7 4.7 6 45.2 12.8 6 143 50 6 6507 3076 6 NA † 静脈内投与では，F=1 と定義し，CL/F 及び Vz/F は実際には CL 及び Vzとなる。 Source：CL-033 総括報告書，Table 4
図 2.7.6.1-1 YM178 15 mg の単回静脈内投与及び YM178 OCAS-M 錠 50 mg の単回経口投与 後（A 群）の YM178 血漿中濃度推移：薬物動態解析対象集団
平均値
Source：CL-033 総括報告書，Figure 2
図 2.7.6.1-2 YM178 50 mg の単回静脈内投与及び YM178 OCAS-M 錠 150 mg の単回経口投 与後（B 群）の YM178 血漿中濃度推移：薬物動態解析対象集団 平均値 Source：CL-033 総括報告書，Figure 3 (2) 尿 YM178 単回静脈内投与及び経口投与後のYM178 の尿中PKパラメータ（平均値）を 表 2.7.6.1-4 に示した。 静脈内投与後の尿中排泄量（Aeinf）はA 群及び B 群でそれぞれ 3.33 mg，13.4 mg，尿中排泄率
（Aeinf%）はそれぞれ 22.2%，26.9%であった。経口投与後の AeinfはA 群及び B 群でそれぞれ 2.98 mg，
16.0 mg，Aeinf%はそれぞれ 5.96%，10.6%であった。投与量及び投与経路にかかわらず，CLRの平
均値は約15 L/h であった。尿中 PK パラメータの被験者間のばらつきは，静脈内投与時に比べ経
口投与時の方が大きかった。AeinfとAeinf%の被験者間のばらつきは，経口投与の群では 25～48%
の範囲であり，静脈内投与の群では9～17%の範囲であった。なお，CLRの被験者間のばらつきは，
静脈内投与と経口投与の群で同様であった。
表 2.7.6.1-4 YM178 単回静脈内投与及び経口投与後の YM178 の尿中 PK パラメータ：薬物動 態解析対象集団 群 投与方法 統計量 Aelast (mg) Aelast% (%) Aeinf (mg) Aeinf% (%) CLR (L/h) 15 mg 静脈内投与 平均値 SD CV 最小値，最大値 中央値 n 2.89 0.40 14% 2.2, 3.3 3.00 6 19.3 2.6 14% 15, 22 20.0 6 3.33 0.56 17% 2.5, 3.7 3.51 4 22.2 3.7 17% 17, 25 23.4 4 15.8 3.9 25% 11, 21 14.2 6 A 群 50 mg 経口投与 平均値 SD CV 最小値，最大値 中央値 n 2.34 0.87 37% 1.3, 3.6 2.38 6 4.67 1.73 37% 2.6, 7.2 4.75 6 2.98 1.42 48% 1.3, 4.7 3.19 5 5.96 2.85 48% 2.6, 9.3 6.38 5 14.1 3.1 22% 8.3, 17.3 14.9 6 50 mg 静脈内投与 平均値 SD CV 最小値，最大値 中央値 n 12.0 0.9 8% 11, 13 12.0 6 24.0 1.8 8% 21, 26 24.0 6 13.4 1.2 9% 12, 15 13.3 6 26.9 2.3 9% 24, 30 26.7 6 16.4 2.9 18% 12, 19 16.9 6 B 群 150 mg 経口投与 平均値 SD CV 最小値，最大値 中央値 n 14.0 3.8 27% 8, 18 15.7 6 9.33 2.55 27% 5.6, 12.0 10.5 6 16.0 3.9 25% 10, 20 17.5 6 10.6 2.6 25% 7, 14 11.6 6 14.3 3.2 22% 10, 19 14.1 6 Source：CL-033 総括報告書，Table 5 5. 安全性 治験薬との関連性が否定できない有害事象（「関連あるかもしれない」，「多分（おそらく）あり」 と判定された有害事象）を以下では「副作用」と定義した。 本試験中に死亡例，重篤な有害事象，他の重要な有害事象はなかった。治験薬投与期間中，12 例に計38 件の有害事象がみられた。その内訳は，静脈内投与期間中に 15 mg群では 5 例に 13 件， 50 mg群では 6 例に 9 件，経口投与期間中に 50 mg群では 4 例に 9 件，150 mg群では 5 例に 7 件で あった（表2.7.6.1-5）。すべての有害事象は試験終了時までに消失し，投与中止に至った有害事象 はなかった。 試験期間中によくみられた有害事象は，頭痛，腹部不快感及び鼓腸であった（表2.7.6.1-6）。重 度の有害事象はなく，ほとんどの有害事象は軽度であった。4 件の有害事象が中等度と判断され た。38 件の有害事象のうち 5 件が副作用と判定された。
表 2.7.6.1-5 有害事象の発現状況：安全性解析対象集団 A 群 B 群 15 mg 静脈内投与 50 mg 経口投与 50 mg 静脈内投与 150 mg 経口投与 有害事象発現例数† （割合） 5 (83.3%) 4 (66.7%) 6 (100%) 5 (83.3%) 有害事象発現件数 13 9 9 7 副作用発現例数‡ （割合） 2 (33.3%) 1 (16.7%) 1 (16.7%) 0 副作用発現件数 3 1 1 0 重篤な有害事象 発現例数（割合） 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 死亡例 0 0 0 0 † 1 件以上の有害事象が発現した被験者を１例として集計した。 ‡ 副作用は，治験薬との関連性が「関連あるかもしれない」，「多分（おそらく）あり」と判定された有害事象と した。 Source：CL-033 総括報告書，Table 11 表 2.7.6.1-6 有害事象の要約：安全性解析対象集団 A 群 B 群 MedDRA/J version 8.1 基本語（PT） 15 mg 静脈内投与 50 mg 経口投与 50 mg 静脈内投与 150 mg 経口投与 傾眠 1 (16.6%) 1 (16.6%) – – 注意力障害 – – 1 (16.6%) – 疲労／無力症 – – 2 (33.3%) – 浮動性めまい 1 (16.6%) 1 (16.6%) – 頭痛 – – 1 (16.6%) 3 (50.0%) 皮膚刺激 – 1 (16.6%) – – カテーテル留置部位 関連反応 – 1 (16.6%) – – 外傷性血腫 – – 1 (16.6%) – 腹部不快感／腹痛 3 (50.0%) – – – 嘔吐 2 (33.3%) – – – 鼓腸 3 (50.0%) 2 (33.3%) – – 変色便 1 (16.6%) 1 (16.6%) – – 腸雑音異常 – 1 (16.6%) – – 下痢 2 (33.3%) 1 (16.6%) – – 消化不良 – – – 1 (16.6%) 動悸 – – 1 (16.6%) – 鼻炎 – – – 1 (16.6%) 胸痛／胸部不快感 – – 1 (16.6%) 1 (16.6%) 側腹部痛 – – 1 (16.6%) – Source：CL-033 総括報告書，Table 12 試験期間中の臨床検査値に一定の傾向又は臨床的に重要な変動はみられず，治験責任医師によ り有害事象と判断された臨床検査の異常値はなかった。肝酵素（ALT 及び AST）の軽度の上昇が
みられたが，第1 期の入院時には正常値に回復した。この被験者では，事後検査で ALT も上昇し たが，わずかな上昇であり，治験責任医師により臨床上問題はないと判断された。
試験期間中に臨床的に意味のあるバイタルサインの異常値はみられなかった。第1 期の Day 2
にYM178 OCAS-M 錠 150 mg を経口投与された 1 例に動悸が発現した。本被験者は YM178 50 mg
を静脈内投与された第2 期の Day 1 にも治験薬投与後約 1 時間に動悸（軽度の副作用と判定）が みられた。動悸は発現から約8 時間後に消失した。本被験者の治験薬投与前の収縮期／拡張期血 圧は96/56 mmHg，脈拍は 50 bpm，投与後 1 時間の収縮期／拡張期血圧は 87/52 mmHg，脈拍は 57 bpm であった。 A 群及び B 群の経口投与時（それぞれ 50 mg 及び 150 mg）において，脈拍数のベースラインか らの平均増加量を比較すると，150 mg 群の方が投与後 4 時間から 8 時間までわずかに高かったが， 用量に依存した明確な増加傾向は認められなかった。被験者ごとにみると，経口投与時の脈拍数 の最大増加値は50 mg 群では 18 bpm（投与 6 時間後），150 mg 群では 18 bpm（投与 5 時間後）で あった。A 群及び B 群の静脈内投与時（15 mg 及び 50 mg）において，脈拍数の平均増加量を比較 すると，投与後8 時間まで 2 群間で差は認められず，投与後 10，12 及び 24 時間では 15 mg 群の 方が50 mg 群に比べわずかに大きかった。被験者ごとにみると，静脈内投与時の脈拍数の最大増 加値は15 mg 群では 27 bpm（投与 12 時間後），50 mg 群では 23 bpm（投与 7 時間後）であった。 収縮期血圧のベースラインからの平均変化量は経口投与時及び静脈内投与時とも同程度であっ た。収縮期血圧のベースラインからの最大増加量の平均値は，YM178 OCAS-M 錠 50 mg 投与後 2 時間で9.3 mmHg，YM178 15 mg 静脈投与後 4 時間で 15.3 mmHg，YM178 OCAS-M 錠 150 mg 投
与後6 時間で 8.5 mmHg，YM178 50 mg 静脈投与後 4 時間で 3.3 mmHg であった。また，拡張期血
圧のベースラインからの平均変化量も経口投与時及び静脈内投与時とも同程度であった。拡張期 血圧のベースラインからの最大増加量の平均値は，YM178 OCAS-M 錠 50 mg 投与後 4 時間で 7.8 mmHg，YM178 15 mg 静脈投与後 4 時間で 7.5 mmHg，YM178 OCAS-M 錠 150 mg 投与後 30 分 で6.3 mmHg，YM178 50 mg 静脈投与後 1 時間で 4.8 mmHg であった。 心電図検査では，治験責任医師により臨床的に問題と考えられる異常はみられなかった。 6. 結論 ● YM178 OCAS-M 錠を空腹時に単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは用量 に依存し，50 mg 投与時では 24.3%，150 mg 投与時では 45.2%であった。このことにより， 50 mg から 150 mg に増量したときの用量比を超える Cmax及びAUC の増加が説明できると考 えられる。
● YM178 OCAS-M 錠 50 mg 及び 150 mg を単回経口投与したとき，並びに YM178 15 mg 及び 50 mg を単回静脈内投与したときの忍容性は全被験者で良好であった。最もよくみられた有 害事象は，鼓腸，腹部不快感及び頭痛であった。静脈内投与では，経口投与と比較して有害 事象がやや多く発現した。経口投与用製剤及び静脈内投与用製剤のいずれも，安全性データ （臨床検査値，バイタルサイン，心電図検査）に問題となる所見はみられなかった。
2.7.6.2 食事の影響試験 1［試験番号CL-064］
（5.3.1.1-2）
治験課題名： YM178 薬物動態試験 －YM178 徐放錠の薬物動態に及ぼす食事の影響の検討－ 治験責任医師名： 治験実施医療機関：1 施設 公表文献：未公表 治験期間：約2 カ月 治験開始日：20 年 月 日 治験終了日：20 年 月 日 開発のフェーズ： 第I 相 目的： 非高齢健康成人男性を対象に2×2 クロスオーバー法にて YM178 徐放錠 50 mg 投与時の薬物動 態に及ぼす食事の影響を検討する。 治験デザイン・治験方法： 本治験は，非高齢健康成人男性を対象に，非盲検無作為2×2 クロスオーバーデザイン（単回投 与）として，各治験薬投与期間にYM178 OCAS 錠 50 mg を空腹時又は食後に経口投与した。第 1 期治験薬投与後，12 日以上の休薬期間を経過した後に，第 2 期治験薬投与を行った。なお，治験 薬を投与する直前の食事は高脂肪食（900 kcal 以上，かつ，総エネルギーに対する脂質のエネルギー の占める割合は35%以上）とした。 目標被験者数：24 例 【設定根拠】 YM178OCAS 錠の薬物動態に及ぼす食事の影響の検討に十分と考えられる被験者数として， 実施可能性も考慮し，24 例を総被験者数として設定した。 診断及び選択・除外基準： 選択基準 以下の基準をすべて満たす場合，本試験の対象とした。 1. 性別：男性 2. 年齢（同意取得時）：20 歳以上 45 歳未満 3. 体重（スクリーニング検査時）：50.0 kg 以上 80.0 kg 未満 4. BMI（スクリーニング検査時）：17.6 以上 26.4 未満 5. スクリーニング検査及び第 1 期入院から投与直前までに得られた診察（自覚症状，他覚所 見），全ての検査の結果から治験責任医師又は治験分担医師が健康であると判断できる者 6. 被験者本人から文書による同意が得られている者 除外基準 以下の基準のいずれかに抵触する場合，本試験の対象としなかった。 1. スクリーニング検査前 120 日以内に，他の治験又は製造販売後臨床試験において投薬を受 けた者 2. スクリーニング検査前 90 日以内に 400 mL の全血採血，30 日以内に 200 mL の全血採血又 は14 日以内に成分献血を実施した者 3. 第 1 期入院日前 7 日以内に，薬剤投与を受けた者又は薬剤投与予定のある者 4. スクリーニング検査時及び第 1 期入院時（治験薬投与日前日）の血圧，脈拍数，体温，12なお，各種検査の基準範囲は実施医療機関又は検査・測定機関の基準範囲とする。 ①血液学的検査： 基準範囲の上下限の±20%を逸脱する者 ただし，白血球数が基準値内であれば分画個々の値は問わない。 ②血液生化学検査： ・AST，ALT，クレアチニン（Cre）及び血清電解質は，基準範囲を逸脱する者 ・上記以外の項目は，基準範囲の上下限の±20%を逸脱する者 ただし，下限値の逸脱が臨床的に問題はないと考えられるもの（AST，ALT，γ-GTP， 総ビリルビン（T-Bil），ALP，LDH，CK，総コレステロール（T-Cho），尿素窒素（BUN）， Cre，尿酸（UA））は，下限を設定しない。 ③尿検査： ・各定性検査項目で基準範囲を逸脱するもの ・尿中薬物検査（ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，バルビツー ル酸類，モルヒネ系麻薬，フェンシクリジン類，三環系抗うつ剤）に陽性を認めた 者 ④免疫学的検査： HBs 抗原，抗 HCV 抗体，梅毒検査，抗 HIV 抗原・抗体が陽性であった者 6. 薬物アレルギーの既往を有する者 7. 第 1 期入院前 7 日以内に上部消化器症状（悪心，嘔吐，胃痛等）を発現した者 8. 肝疾患（ウイルス性肝炎，薬物性肝障害等）の合併又は既往を有する者 9. 心疾患（うっ血性心不全，狭心症，治療を要する不整脈等）の合併又は既往を有する者 10. 呼吸器疾患（重篤な気管支喘息，慢性気管支炎等）の合併又は既往を有する者（ただし， 小児期の喘息の既往は除く） 11. 消化器系疾患（重篤な消化性潰瘍，逆流性食道炎等）の合併又は既往を有する者（ただし， 虫垂炎の既往は除く） 12. 腎疾患（急性腎不全，糸球体腎炎，間質性腎炎等）の合併又は既往を有する者（ただし， 結石の既往は除く） 13. 脳血管障害（脳梗塞等）の合併又は既往を有する者 14. 悪性腫瘍の合併又は既往を有する者 15. β受容体刺激薬に対する薬物過敏症を有する者 16. 日常的な飲酒量，喫煙量が過度である者 （過度の目安；飲酒：アルコール量として45 g/日（ビール大ビン 1 本で 25 g，日本酒 1 合 で22 g のアルコールを含有），喫煙：20 本/日） 17. YM178 の投与歴のある者 18. 治験依頼者，本治験に関係する CRO 又は実施医療機関に雇用されている者 19. その他，治験責任医師又は治験分担医師により不適当と判断された者
治験薬，投与量及び投与方法： 1．治験薬及びロット番号 YM178 OCAS 錠 50 mg 錠 ロット番号：08053F 2．投与量及び投与方法 空腹時又は食後に経口投与した。第1 期治験薬投与後，12 日間以上の休薬期間（第 1 期投与日 の翌日～第2 期投与日の前日）を経過した後に，第 2 期の投与を行った。 第1 期 第2 期 空腹時投与先行群（n=12） 空腹時 YM178 OCAS 錠 50 mg 食後 YM178 OCAS 錠 50 mg 食後投与先行群（n=12） 食後 YM178 OCAS 錠 50 mg 空腹時 YM178 OCAS 錠 50 mg 評価期間：2 群 2 期のクロスオーバー 評価項目，評価スケジュール及び評価基準： 薬物動態の評価 YM178 血漿中未変化体濃度は，投与前並びに投与後 0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，14， 24，36，48 及び 72 時間（退院時）に測定された。 安全性の評価 ● 有害事象 ● 臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査） ● バイタルサイン（腋窩体温，臥位血圧，臥位脈拍数） ● 12 誘導心電図 統計手法： 薬物動態
YM178 血漿中未変化体濃度に基づき，薬物動態パラメータ（Cmax，tmax，tlag，AUCinf，AUClast， kel，t1/2，CL/F，Vz/F ，MRTinf）を算出した。YM178 血漿中未変化体濃度及び薬物動態パラメー タについて，投与群別に要約統計量（N，Mean，SD，CV，Min，Median，Max 及び GM）を算出
した。YM178 の薬物動態に対する食事の影響を検討するため，Cmax及び AUClastを主要評価項目
として空腹時投与に対する食後投与のGMR 並びにその 90%CI を算出した。 安全性 有害事象及び治験薬との関連性が否定できない有害事象の例数と割合を算出した。有害事象の コード化には，器官別大分類別（MedDRA：SOC コード）及び基本語（MedDRA：PT コード）を 用いた。臨床検査値及びバイタルサインの要約統計量を算出し，被験者ごとにケースプロットを 作成した。 報告書の日付：20 年 月 日
1. 被験者の内訳及び解析対象集団 本試験における被験者の内訳を 図2.7.6.2-1 に示した。文書同意取得例 107 例のうち，24 例が無 作為化（登録）された。全例に治験薬が投与され，23 例が試験を完了した［1 例は第 2 期（空腹 時投与）に有害事象（頭痛，発熱，下痢）のため試験中止となった］。 24 例全例が，安全性及び薬物動態解析対象集団となった。 同意取得例 n = 107 無作為化（登録）された症例 n = 24 観察期脱落例 n = 83† 空腹時投与先行群 n = 12 食後投与先行群 n = 12 治験薬投与例 n = 24 未投与例 n = 0 空腹時投与先行群 n = 12 食後投与先行群 n = 12 完了例 n = 23 中止例 n = 1 空腹時投与先行群 n = 12 空腹時投与先行群 n = 0 食後投与先行群 n = 11 食後投与先行群 n = 1 図 2.7.6.2-1 被験者の内訳 † 主な観察期脱落理由； 不適格例（選択基準・除外基準を満たさなかった）：n = 50 好ましくない医療上のできごと：n = 1 同意の撤回：n=1 その他（被験者充足のため）：n = 28 その他（定員に達したため投与不可）：n = 3 Source：CL-064 総括報告書，Figure 4 2. 被験者背景 本試験の対象集団は非高齢健康成人男性であり，同意取得時の年齢（平均値±SD）は 26.4 ± 6.36 歳であった。2 例の被験者ではそれぞれアレルギー性鼻炎を併発したが，本試験への登録は可能 と判断された。 3. 治験薬の曝露 すべての被験者で第1 期，第 2 期それぞれにおいて 50 mg の治験薬が単回投与された。
4. 薬物動態
YM178 の空腹時及び食後投与時の血漿中濃度推移（平均値）を 図 2.7.6.2-2（平均値±SD，均等
目盛表示）及び 図2.7.6.2-3（平均値±SD，片対数表示）に示した。血中濃度データから算出した
YM178 のPKパラメータのまとめを 表 2.7.6.2-1 に示した。
YM178 OCAS 錠の 50 mg を単回傾向投与した時の血漿中濃度は投与後 4 時間付近で最大値に到
達し，その後時間経過とともに二相性に減少した。食事の存在下において，Cmax及びAUClastの平
均値は減少したが，CL/F 及び Vz/F は増加した。また，tmaxの平均値は，空腹時投与では3.5 時間 であったのが，食後では4.7 時間と遅延した。一方で，t1/2は空腹時又は食後で同程度であった。 図 2.7.6.2-2 YM178 の空腹時及び食後投与時の血漿中濃度推移（均等目盛表示）：薬物動態解析 対象集団 平均値 V40207 は全治療期間を終了せず，要約統計量の算出から除外された。 Source：CL-064 総括報告書，Figure 5 Mean ± SD Fasting (n=23) Fed (n=23)
図 2.7.6.2-3 YM178 の空腹時及び食後投与時の血漿中濃度推移（片対数表示）：薬物動態解析対 象集団 平均値 V40207 は全治療期間を終了せず，要約統計量の算出から除外された。 Source：CL-064 総括報告書，Figure 6 Mean ± SD Fasting (n=23) Fed (n=23)
表 2.7.6.2-1 YM178 の PK パラメータのまとめ：薬物動態解析対象集団 PK パラメータ 食事条件 n 平均値 ± SD 最小値, 最大値 中央値 GM CV (%) 空腹時 23 29.40 ± 23.79 5.56, 110.48 26.88 22.20 80.91 Cmax (ng/mL) 食後 23 10.28 ± 6.19 3.28, 25.15 8.62 8.64 60.24 空腹時 23 214.91 ± 105.50 70.11, 451.01 217.37 189.60 49.09 AUClast (ng·h/mL) 食後 23 100.96 ± 31.51 31.65, 176.17 105.03 95.65 31.21 空腹時 23 246.82 ± 117.97 82.74, 512.75 256.27 218.97 47.80 AUCinf (ng·h/mL) 食後 23 122.13 ± 35.26 44.59, 211.29 130.35 116.77 28.87 空腹時 23 28.1 ± 3.3 22.3, 34.8 28.1 28.0 11.79 t1/2 (h) 食後 23 30.7 ± 4.6 24.0, 40.7 30.7 30.4 14.89 空腹時 23 3.5 ± 0.9 2.0, 5.0 4.0 3.4 25.50 tmax (h) 食後 23 4.7 ± 1.5 2.0, 8.0 5.0 4.4 32.15 空腹時 23† 0.1 ± 0.2 0.0, 0.5 0.0 0.5 194.00 tlag (h) 食後 23‡ 1.0 ±0.6 0.0, 2.0 1.0 0.9 58.79 空腹時 23 0.0250 ± 0.0029 0.0199, 0.0311 0.0247 0.0248 11.64 kel (1/h) 食後 23 0.0231 ± 0.0035 0.0171, 0.0288 0.0226 0.0228 15.12 空腹時 23 260.66 ± 143.36 97.51, 604.29 195.11 228.34 55.00 CL/F (L/h) 食後 23 452.50 ± 178.19 236.64, 1121.33 383.59 428.20 39.38 空腹時 23 10651.87 ± 6196.43 3693.75, 28269.29 8066.06 9208.54 58.17 Vz /F (L) 食後 23 20111.85 ± 8405.59 10674.11, 48360.23 17003.40 18770.83 41.79 空腹時 23 32.61 ± 4.63 24.05, 46.74 31.80 32.31 14.20 MRTinf (h) 食後 23 39.77 ± 5.86 28.80, 53.44 39.23 39.36 14.74 V40207 は全治療期間を終了せず，要約統計量の算出から除外された。 † GM の算出に用いた例数は 5 であった。 ‡ GM の算出に用いた例数は 22 であった。 Source：CL-064 総括報告書，Table 4
PKパラメータのGMR及び 90%信頼区間を 表 2.7.6.2-2 に示した。Cmax及びAUClastを主要評価項
目として，薬物動態に及ぼす食事の影響を検討した。Cmaxの幾何平均比（GMR，食後/空腹時）は
0.389（90%信頼区間：0.275～0.552），AUClastのGMRは 0.504（90%信頼区間：0.412～0.616）であっ
た。Cmax及びAUClastの空腹時に対する食後投与のGMRの 90%信頼区間は，いずれも生物学的同等
性の目安である0.80～1.25 の範囲から外れており，本剤の吸収は食事の影響を受けるものと考え られた。 表 2.7.6.2-2 食後又は空腹時投与後の PK パラメータの比較：薬物動態解析対象集団 PK パラメータ GMR（食後／空腹時） 90%信頼区間 下限 90%信頼区間 上限 Cmax (ng/mL) 0.389 0.275 0.552 AUClast (ng·h/mL) 0.504 0.412 0.616 AUCinf (ng·h/mL) 0.532 0.441 0.643 t1/2 (h) 1.085 1.033 1.140 V40207 は全治療期間を終了せず，比較対象から除外された。
5. 安全性 食事条件別の有害事象発現状況の要約を 表2.7.6.2-3 に示した。全試験期間を通じて，有害事象 は10/24 例（41.7%）に 17 件発現し，このうち，副作用は 7/24 例（29.2%）に 10 件発現した。有 害事象は，空腹時投与では9/24 例（37.5%）に 13 件，食後投与では 3/24 例（12.5%）に 4 件であっ た。このうち副作用は，空腹時投与では6/24 例（25.0%）に 9 件，食後投与では 1/24 例（4.2%） に1 件であり，有害事象及び副作用とも空腹時投与時の発現が多かった。 有害事象及び副作用の発現率を 表2.7.6.2-4 に示した。2 例以上の被験者に認められた有害事象 は，異常便，下痢，鼻咽頭炎，血中クレアチンホスホキナーゼ増加，頭痛及び血管迷走神経性失 神であった。その他の有害事象は各1 例であり，耳鳴，発熱，C-反応性蛋白増加，筋痛及び鼻閉 であった。ほとんどの有害事象は軽度であり，重度と判定された有害事象はなかった。中等度と 判定された有害事象のうち，血管迷走神経性失神は治験薬投与後2 例に認められたが，一連の症 状は採血直後に出現し，6 分後又は約 30 分後にそれぞれ消失したことから，採血操作によるもの と考えられ，被験薬との関連性は否定された。 5 件の副作用は，試験期間中に消失しなかった。空腹時投与（食後投与先行群，第 2 期）の 1 例にみられた3 件の重篤な有害事象（頭痛，発熱及び下痢）及びC-反応性蛋白増加は追跡調査で 消失を確認した。重篤な有害事象はいずれも「中等度」で「関連あるかもしれない」と判定され， 事後検査時点での転帰は未回復であったが，いずれも追跡調査にて，発現日の翌日又は翌々日に 回復した（表2.7.6.2-5）。また，耳鳴は追跡調査期間の終了時も持続していたが，発現 1～2 カ月 後に実施された検査で異常は認められなかった。耳鳴の症状は依然持続していたものの，被験者 の日常活動に支障ない程度であったため，その後も経過観察とした。追跡調査は発現約6 カ月後 に被験者との連絡が取れなくなったために中止され，本事象の転帰は不明である。 空腹時投与時，食後投与時ともに，臨床的に問題と考えられる臨床検査値異常変動やバイタル サイン又は心電図所見において臨床的に重要な異常はみられなかった。 表 2.7.6.2-3 治療期間中に発現した有害事象の要約：安全性解析対象集団 有害事象 副作用† 空腹時 食後 空腹時 食後 投与時期 発現例数 発現件数 発現例数 発現件数 発現例数 発現件数 発現例数 発現件数 全期間 9/24(37.5%) 13 3/24(12.5%) 4 6/24(25.0%) 9 1/24(4.2%) 1 第1 期 3/12(25.0%) 3 3/12(25.0%) 4 3/12(25.0%) 3 1/12(8.3%) 1 第2 期 6/12(50.0%) 10 0/12(0.0%) 0 3/12(25.0%) 6 0/12(0.0%) 0 † 治験薬との関連性が「おそらく関連あり」又は「関連あるかもしれない」と判定された有害事象 Source：CL-064 総括報告書，Table 6
表 2.7.6.2-4 治療期間中に発現した有害事象及び副作用の発現率：安全性解析対象集団 有害事象 副作用† MedDRA/J Version 10.0 器官別大分類（SOC） 基本語（PT） 空腹時 (n = 24) 食後 (n = 24) 空腹時 (n = 24) 食後 (n = 24) 耳及び迷路障害 1(4.2%) 0(0.0%) 1(4.2%) 0(0.0%) 耳鳴 1(4.2%) 0(0.0%) 1(4.2%) 0(0.0%) 胃腸障害 3(12.5%) 1(4.2%) 3(12.5%) 1(4.2%) 異常便 1(4.2%) 1(4.2%) 1(4.2%) 1(4.2%) 下痢 2(8.3%) 0(0.0%) 2(8.3%) 0(0.0%) 全身障害及び投与局所様態 1(4.2%) 0(0.0%) 1(4.2%) 0(0.0%) 発熱 1(4.2%) 0(0.0%) 1(4.2%) 0(0.0%) 感染症及び寄生虫症 1(4.2%) 1(4.2%) 1(4.2%) 0(0.0%) 鼻咽頭炎 1(4.2%) 1(4.2%) 1(4.2%) 0(0.0%) 臨床検査 3(12.5%) 0(0.0%) 1(4.2%) 0(0.0%) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 2(8.3%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) C－反応性蛋白増加 1(4.2%) 0(0.0%) 1(4.2%) 0(0.0%) 筋骨格系及び結合組織障害 1(4.2%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 筋痛 1(4.2%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 神経系障害 3(12.5%) 1(4.2%) 2(8.3%) 0(0.0%) 頭痛 2(8.3%) 0(0.0%) 2(8.3%) 0(0.0%) 血管迷走神経性失神 1(4.2%) 1(4.2%) 0(0.0%) 0(0.0%) 呼吸器，胸郭及び縦隔障害 0(0.0%) 1(4.2%) 0(0.0%) 0(0.0%) 鼻閉 0(0.0%) 1(4.2%) 0(0.0%) 0(0.0%) † 治験薬との関連性が「おそらく関連あり」又は「関連あるかもしれない」と判定された有害事象 Source：CL-064 総括報告書，Table 7 表 2.7.6.2-5 重篤な有害事象：安全性解析対象集団 投与日時† 有害事象 被験者番号 投与群 第1 期 第 2 期 記載用語 MedDRA(PT)‡ 発現日時† (食事条件) 消失日時† (食事条件) 程度 処置 転帰 治験薬との 関連性 頭痛 頭痛§ 20081021 T18:30 (空腹時) –¶ 中等度 非薬物療法 未回復¶ 関連あるか もしれない 発熱 発熱§ 20081021 T19:27 (空腹時) –¶ 中等度 非薬物療法 未回復¶ 関連あるか もしれない V40207 食後投与先行群 20081007 T09:18 20081021 T09:18 水様便 下痢§ 20081022 T03:30 (空腹時) –¶ 中等度 なし 未回復¶ 関連あるか もしれない † 年月日（日時），T は食事時刻（時分） ‡ MedDRA/J Version 10.0 § 重篤な有害事象（入院又は入院期間の延長） ¶ 治療期間中（本被験者では中止時，すなわち第 2 期の 1 日目）には未回復であったが，いずれも追跡調査にて回復した Source：CL-064 総括報告書，Table 9 6. 結論
有害事象の発現率及び発現件数は，YM178 を食後投与した被験者と比較して，空腹時投与した
被験者で高かった。これは，Cmax及びAUClastの結果にもみられたように，空腹時投与下の被験者
でYM178 の暴露が大きいことにも起因すると考えられた。空腹時投与下の 1 例では，治験薬と関 連あるかもしれないと判定された3 件の重篤な有害事象（頭痛，発熱及び下痢）を発現したもの の，これら有害事象はいずれも適切な処置により発症後2 日以内に消失した。重篤な有害事象を 除き，本試験期間中に発現した有害事象の大半は，軽度の事象であり経過観察中に消失した。 YM178 OCAS 錠 50 mg の単回経口投与（2×2 クロスオーバー試験）では，空腹時又は食後投与と もに忍容性は良好と考えられた。
2.7.6.3 食事の影響試験 2［試験番号 178-CL-078］
（5.3.1.1-3）
治験課題名： YM178 の薬物動態試験 －非高齢健康男女被験者における YM178 徐放錠の薬物動態に及ぼす 食事の影響の検討－ 治験責任医師名： 治験実施医療機関：4 施設 他 公表文献：未公表 治験期間：2 カ月 治験開始日：2009 年 7 月 2 日 治験終了日：2009 年 9 月 2 日 開発のフェーズ： 第I 相 目的： 非高齢健康成人を対象に，YM178 徐放錠（以下，YM178）50 mg 又は 100 mg の投与したとき の薬物動態に及ぼす食事の影響を6 群 3 用法 3 時期のクロスオーバー法にて検討する。 治験デザイン・治験方法： YM178 の薬物動態に及ぼす食事の影響を検討するため，YM178 50 mg 又は 100 mg の投与群ご とに非高齢健康成人を割り当て，用量ごとに同一被験者による非盲検無作為化6 群 3 用法 3 時期 のクロスオーバー試験として実施した。食事は通常食（約450 kcal）と高脂肪食（約 960 kcal）の 2 種類とし，食後投与の場合，食事を 20 分以内に終了し，食後 10 分以内に治験薬を投与した。 第2 期及び第 3 期の治験薬投与は，前時期での治験薬投与後 12 日以上の休薬期間をおいて行った。 目標被験者数：72 例 【設定根拠】 YM178 の薬物動態に及ぼす食事の影響の検討に十分と考えられる被験者数として，実施可能性 も考慮し，72 例を総被験者数として設定した。 診断及び選択･除外基準： 選択基準 以下の基準をすべて満たす場合，本治験の対象とした。 1. 年齢（同意取得時）：20 歳以上 55 歳未満 2. 体重（スクリーニング検査時） 男性：50.0 kg 以上 80.0 kg 未満 女性：40.0 kg 以上 70.0 kg 未満 3. BMI（スクリーニング検査時）：17.6 以上 26.4 未満 4. スクリーニング検査及び第 1 期入院日（治験薬投与日前日）から投与直前までに得られた 診察（自覚症状，他覚症状），すべての検査の結果から治験責任医師又は治験分担医師が 健康であると判断できる者 5. 被験者本人から文書による同意が得られている者 除外基準 以下の基準のいずれかに抵触する場合，本治験の対象としなかった。 1. スクリーニング検査前 120 日間に，他の治験又は製造販売後臨床試験において投薬を受けた 者 2. スクリーニング検査前 90 日間に 400 mL の全血採血を実施した者，30 日間に 200 mL の全誘導心電図のいずれかで下記基準を逸脱する者 項目 許容範囲 収縮期血圧：90 mmHg 以上 140 mmHg 以下 臥位血圧 拡張期血圧：40 mmHg 以上 90 mmHg 以下 臥位脈拍数 40 bpm 以上 100 bpm 以下 腋窩体温 35.0°C 以上 37.3°C 以下 12 誘導心電図 正常あるいは臨床的に重要でない異常（例：洞性不整脈，非特異的ST 上昇等） 5. スクリーニング検査時及び第 1 期入院時（治験薬投与日前日）の臨床検査で下記基準のいず れかに抵触する者 なお，各種検査の基準範囲は実施医療機関又は検査・測定機関の基準範囲とする。 ①血液学的検査： 基準範囲の上下限の±20％を逸脱する者 ただし，白血球数が基準値内であれば分画個々の値は問わない。 ②血液生化学検査： ・AST，ALT，クレアチニン（Cre）及び血清電解質は，基準範囲を逸脱する者 ・上記以外の項目は，基準範囲の上下限の±20％を逸脱する者 ただし，下限値の逸脱が臨床的に問題はないと考えられるもの（AST，ALT，γ-GTP， 総ビリルビン（T-Bil），ALP，LDH，CK，総コレステロール（T-Cho），中性脂肪（TG）， 尿素窒素（BUN），Cre，尿酸（UA））は下限を設定しない。 ③尿検査： 各定性検査項目で基準範囲を逸脱する者（ただし，女性被験者において，スクリーニング 検査時あるいは第1 期入院日（治験薬投与日前日）に月経中である者は，潜血が陽性であっ ても本治験への参加を可とする） ④尿中薬物検査： ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，バルビツール酸類，モルヒネ 系麻薬，フェンシクリジン類，三環系抗うつ剤の各検査で陽性となった者 ⑤免疫学的検査： HBs 抗原，抗 HCV 抗体，梅毒，HIV 抗原・抗体の各検査において陽性となった者 ⑥妊娠検査： 閉経前及び閉経後2 年を経ていない女性被験者において，スクリーニング検査時及び第 1 期入院日（治験薬投与日前日）の妊娠検査において陽性となった者 6. 女性被験者については，授乳中の女性，妊婦，妊娠している可能性のある者又は本試験期間 中に妊娠を希望する者 7. 薬物アレルギーの既往を有する者 8. 第 1 期入院日（治験薬投与日前日）の前 7 日以内に上部消化器症状（悪心，嘔吐，胃痛等） を発現した者 9. 肝疾患（ウイルス性肝炎，薬物性肝障害等）の合併又は既往を有する者 10. 心疾患（うっ血性心不全，狭心症，治療を要する不整脈等）の合併又は既往を有する者 11. 呼吸器疾患（重篤な気管支喘息，慢性気管支炎等）の合併又は既往を有する者（ただし，小 児期の喘息の既往は除く） 12. 消化器系疾患（重篤な消化性潰瘍，逆流性食道炎等）の合併又は既往を有する者（ただし， 虫垂炎の既往は除く） 13. 腎疾患（急性腎不全，糸球体腎炎，間質性腎炎等）の合併又は既往を有する者（ただし，結 石の既往は除く） 14. 脳血管障害（脳梗塞等）の合併又は既往を有する者
15. 悪性腫瘍の合併又は既往を有する者 16. β 受容体刺激薬に対する薬物過敏症を有する者 17. 治験期間中に過度な運動を中止することが出来ない者 18. 日常的な飲酒量，喫煙量が過度である者 （過度の目安；飲酒：アルコール量として平均45 g／日（ビール大ビン 1 本で 25 g，日本酒 1 合で 22 g のアルコールを含有），喫煙：平均 20 本／日） 19. YM178 の投与歴のある者 20. 治験依頼者，本治験に関係する CRO 又は実施医療機関に雇用されている者 21. その他，治験責任医師又は治験分担医師により不適当と判断された者 治験薬，投与量及び投与方法： 1. 治験薬 YM178 OCAS 錠 50 mg（ロット番号：08157B） 2. 投与量及び投与方法 被験者は第1，2 及び 3 期の第 1 日目朝の投与前の前夜からの 14 時間は絶食とした。空腹時投 与期間中，投与後4 時間以上は継続して絶食とした。各被験者は YM178 50 mg 又は 100 mg を 水150 mL とともに，通常食，高脂肪食後又は空腹時に単回投与された。 評価期間： 各時期において単回投与 評価項目，評価スケジュール及び評価基準： 1. 薬物動態の評価 ● 血漿中未変化体濃度 採血時期：各時期の投与前並びに投与後0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，10，12，14，24， 36，48，72 及び 96 時間（退院時） ● 尿中未変化体濃度 蓄尿時期：各時期の投与前12 時間～投与直前，投与後 0～12，12～24，24～48，48～72 及び72～96 時間（退院時） 2. 安全性の評価 ● 有害事象（MedDRA version 10.0 を用いてコード化） ● バイタルサイン（腋下体温，臥位血圧，臥位脈拍数） ● 臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査） ● 身体所見 ● 12 誘導心電図 統計手法： 1. 薬物動態 ● 解析対象集団：薬物動態解析対象集団（PKAS） 治験薬が1 回以上投与され，かつ 1 時点以上で血漿中又は尿中未変化体濃度が測定された （採取された）被験者を薬物動態解析対象集団とした。 ● 薬物動態パラメータ：ノンコンパートメント法を用いて血漿中薬物動態パラメータ（Cmax，
tmax，tlag，AUCinf，AUClast，kel，t1/2，CL/F，Vz/F，MRTinf），及び尿中薬物動態パラメータ（Aelast，
Aelast%，CLR）を算出した。定量限界以下の血漿中及び尿中YM178 濃度は 0 とみなした。
● 血漿中未変化体濃度及び薬物動態パラメータの要約統計量を算出した
● 食事の影響の検討：最小二乗平均値（LSM）比（食後投与／空腹時投与，食後の場合は通
2. 安全性 ● 解析対象集団：安全性解析対象集団（SAF） 治験薬が1 回以上投与された被験者を安全性解析対象集団とした。 ● 有害事象及び副作用の発現率を算出した。有害事象は医薬品規制用語集（MedDRA version 10.0）を用いコード化し，器官別大分類（SOC）及び基本語（PT）別に度数集計を行った。 ● 臨床検査値及びバイタルサインの実測値の要約統計量を算出した。 ● 12 誘導心電図について，クロス表を作成した。 報告書の日付：20 年 月 日
1．被験者の内訳及び解析対象集団 文書同意取得例170 例のうち，72 例が本試験に登録された。各 36 例の被験者がYM178 50 mg 群又は100 mg群に無作為化され，すべての被験者が第 1～3 期でそれぞれ異なる投与条件下（空 腹時，通常食後，高脂肪食後）でYM178 を単回経口投与された。70 例が試験を完了し，2 例が自 己都合によりそれぞれ第1 期及び第 2 期に試験を中止した（図 2.7.6.3-1）。 72 例全例が安全性及び薬物動態解析対象集団（それぞれ SAF，PKAS）として採用された。 同意取得例 n = 170 無作為化されなかった被験者 n =98† 無作為化された被験者 n =72 第1 期 YM178 50 mg 空腹下投与 通常食後投与 高脂肪食後投与 n = 12 n = 12 n = 12 YM178 100 mg 空腹下投与 通常食後投与 高脂肪食後投与 n = 12 n = 12 n = 12 次期へ移行しな かった被験者 n = 1 第2 期 YM178 50 mg 空腹下投与 通常食後投与 高脂肪食後投与 n = 12 n = 12 n = 12 YM178 100 mg 空腹下投与 通常食後投与 高脂肪食後投与 n = 12 n = 11 n = 12 次期へ移行しな かった被験者 n = 1 第3 期 YM178 50 mg 空腹下投与 通常食後投与 高脂肪食後投与 n = 12 n = 12 n = 11 YM178 100 mg 空腹下投与 通常食後投与 高脂肪食後投与 n = 11 n = 12 n = 12 図 2.7.6.3-1 被験者の内訳 † 無作為化前の主な中止理由は以下の通り 選択又は除外基準を満たしていない：n = 57 好ましくない医療上のできごと：n = 5
2．被験者背景 YM178 50 mg群及び 100 mg群の被験者の人口統計学的及び他の基準値の特性に明らかな違いは 認められなかった（表2.7.6.3-1）。 表 2.7.6.3-1 人口統計学及び基準値の特性：安全性及び薬物動態解析対象集団 背景因子 カテゴリー YM178 50 mg n=36 YM178 100 mg n=36 男性 18 (50.0%) 18 (50.0%) 性別 女性 18 (50.0%) 18 (50.0%) 年齢（歳） 平均値± SD 最小, 最大 中央値 Q1, Q3 33.3 ± 9.05 20, 53 30.5 27.0, 40.0 32.4 ± 8.72 20, 53 29.5 27.0, 40.0 身長（cm） 平均値± SD 最小, 最大 中央値 Q1, Q3 165.41 ± 7.557 148.2, 179.4 164.80 160.45, 171.60 165.11 ± 8.816 145.5, 183.4 167.15 157.80, 170.95 体重（kg） 平均値± SD 最小, 最大 中央値 Q1, Q3 57.92 ± 7.954 46.2, 74.0 56.65 51.45, 63.90 59.89 ± 8.324 40.9, 74.0 61.20 54.10, 65.65 BMI（kg/m2） 平均値± SD 最小, 最大 中央値 Q1, Q3 21.13 ± 2.165 18.1, 26.1 20.50 19.50, 22.75 21.88 ± 1.896 17.6, 25.8 22.15 20.35, 22.85 なし 27 (75.0%) 28 (77.8%) 既往歴† あり 9 (25.0%) 8 (22.2%) なし 22 (61.1%) 30 (83.3%) 合併症‡ あり 14 (38.9%) 6 (16.7%) なし 16 (44.4%) 21 (58.3%) 喫煙した 11 (30.6%) 6 (16.7%) 喫煙歴 現在も喫煙 9 (25.0%) 9 (25.0%) なし 7 (19.4%) 11 (30.6%) 断酒した 4 (11.1%) 2 (5.6%) 飲酒歴 現在も飲酒 25 (69.4%) 23 (63.9%) なし 36 (100.0%) 36 (100.0%) 前治療（薬剤） あり 0 (0.0%) 0 (0.0%) なし 36 (100.0%) 36 (100.0%) 前治療（療法） あり 0 (0.0%) 0 (0.0%) † 同意取得時前に消失した疾患 ‡ 同意取得時も継続していた疾患 Source：CL-078 総括報告書，Table 4
3．治験薬の曝露 YM178 50 mg 群，YM178 100 mg 群とも，それぞれ 36 例中 35 例が 3 種類の食事条件下（空腹， 通常食及び高脂肪食）でYM178 が単回投与された。YM178 50 mg 群では 1 例が第 2 期の単回投 与後，仕事の都合により治験薬投与を中止し，YM178 100 mg 群の 1 例は第 1 期の単回投与後，親 族の葬儀参列のため治験薬投与を中止した。 4．薬物動態 (1) 血漿中薬物動態 YM178 50 mg及び 100 mgを通常食後及び高脂肪食後に単回投与したとき，空腹時投与に比べ血 漿中YM178 濃度は低く推移した（図 2.7.6.3-2，図 2.7.6.3-3）。血漿中YM178 濃度は被験者間で大 きなばらつきがみられた。 通常食及び高脂肪食後にYM178 50 mg及び 100 mgを単回投与したとき，全身曝露の指標である
Cmax,，AUClast，AUCinfの平均値はいずれも空腹時投与のそれに比べ低くなっており，減少の程度
は通常食後の方が高脂肪食後より大きかった（表2.7.6.3-2，表 2.7.6.3-3）。体重で補正したCmax,，
AUClast，AUCinfの平均値についても上記の結果と同様であった。すべての食事条件において，Cmax,，
AUClast，AUCinfは被験者間で大きなばらつきがみられた。
YM178 の投与量にかかわりなく，通常食後及び高脂肪食後の tmax，tlagの平均値はいずれも空腹
(A) Linear scale Plasma Concentr ation ( ng/nL) Time (h) 0.00 25.00 50.00 75.00 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Mean±SD Fasted
Fed (Normal meal) Fed (High-fat meal)
Mean±SD Fasted
Fed (Normal meal) Fed (High-fat meal)
(B) Semi-Log scale Plasma Concentr ation ( ng/nL) Time (h) 0.001 0.010 0.100 1.000 10.000 100.000 0 12 24 36 48 60 72 84 96 図 2.7.6.3-2 空腹時及び食後（通常食，高脂肪食）に YM178 50 mg を単回投与後の 血漿中 YM178 濃度推移：薬物動態解析対象集団 n=35 Source：CL-078 総括報告書，Figure 5 Pl asma C once nt rat io n ( ng/ m L ) Pl asma C once nt rat io n ( ng/ m L )
(A) Linear scale Plasma Concentr ation ( ng/nL) Time (h) 0.00 50.00 100.00 150.00 25.00 75.00 125.00 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Mean±SD Fasted
Fed (Normal meal) Fed (High-fat meal)
Mean±SD Fasted
Fed (Normal meal) Fed (High-fat meal)
(B) Semi-Log scale Plasma Concentr ation ( ng/nL) Time (h) 0.001 0.010 0.100 1.000 10.000 100.000 1000.000 0 12 24 36 48 60 72 84 96 図 2.7.6.3-3 空腹時及び食後（通常食，高脂肪食）に YM178 100 mg を単回投与後の 血漿中 YM178 濃度推移：薬物動態解析対象集団 Pl asma C once nt rat io n ( ng/ m L ) Pl asma C once nt rat io n ( ng/ m L )
表 2.7.6.3-2 YM178 50 mg 単回投与後の血漿中 PK パラメータ：薬物動態解析対象集団 投与条件 PK パラメータ 要約統計量 空腹時投与 n = 35 通常食後投与 n = 35 高脂肪食後投与 n = 35 Cmax (ng/mL) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 35.37 (29.91) 84.56 25.73 9.22, 154.47 27.92 13.40 (12.26) 91.49 6.95 2.48, 48.23 9.50 16.31 (10.74) 65.85 14.12 4.35, 43.56 13.24 AUClast (ng･h/mL) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 330.45 (133.85) 40.50 293.92 142.49, 735.41 305.91 158.09 (75.67) 47.87 138.96 49.77, 426.64 142.68 222.38 (81.31) 36.57 227.55 93.18, 405.23 207.65 AUCinf (ng･h/mL) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 387.13 (153.15) 39.56 405.54 167.85, 804.44 358.69 195.60 (90.05) 46.04 171.29 75.29, 482.83 177.35 272.50 (98.66) 36.20 271.02 112.68, 500.33 255.43 tmax (h) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 3.55 (1.20) 33.78 3.00 1.00, 7.00 3.34 4.89 (1.35) 27.54 5.00 2.00, 8.00 4.68 4.91 (1.42) 28.93 5.00 2.00, 8.00 4.69 tlag (h) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 0.07 (0.18) 248.53 0.00 0.00, 0.50 0.50 0.85 (0.40) 47.07 1.00 0.00, 2.02 0.80 0.64 (0.52) 81.06 0.50 0.00, 2.00 0.79 t1/2 (h) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 39.9 (8.5) 21.18 38.0 24.6, 65.6 39.1 43.4 (14.1) 32.47 39.8 25.9, 104.1 41.8 43.7 (8.9) 20.36 42.4 29.3, 65.1 42.9 CL/F (L/h) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 150.45 (59.48) 39.53 123.29 62.16, 297.88 139.39 310.13 (136.67) 44.07 291.90 103.56, 664.12 281.94 209.48 (81.39) 38.85 184.49 99.93, 443.72 195.75 Source：CL-078 総括報告書，Table 5
表 2.7.6.3-3 YM178 100 mg 投与後の血漿中 PK パラメータ：薬物動態解析対象集団 投与条件 PK パラメータ 要約統計量 空腹時投与 n = 35 通常食後投与 n = 35 高脂肪食後投与 n = 35 Cmax (ng/mL) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 103.29 (57.17) 55.35 86.73 19.41, 254.68 88.59 42.86 (35.30) 82.37 30.27 5.89, 184.16 31.83 52.31 (28.09) 53.70 47.04 15.95, 140.55 45.53 AUClast (ng･h/mL) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 841.16 (316.15) 37.59 868.19 267.42, 1743.93 781.78 431.53 (210.07) 48.68 417.77 105.62, 1014.03 381.72 589.78 (192.96) 32.72 555.80 201.33, 989.10 557.75 AUCinf (ng･h/mL) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 944.53 (351.88) 37.25 944.18 322.88, 1973.82 879.83 506.16 (250.25) 49.44 480.43 121.84, 1245.64 446.98 674.36 (214.35) 31.79 632.92 252.05, 1168.94 640.19 tmax (h) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 3.57 (1.04) 29.03 4.00 1.00, 5.00 3.39 5.32 (1.18) 22.25 5.02 2.00, 8.00 5.17 5.63 (1.68) 29.88 5.00 3.00, 10.00 5.40 tlag (h) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 0.03 (0.12) 412.13 0.00 0.00, 0.50 0.50 0.44 (0.38) 85.60 0.50 0.00, 1.00 0.64 0.23 (0.33) 143.65 0.00 0.00, 1.00 0.59 t1/2 (h) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 36.3 (6.6) 18.23 35.90 22.4, 55.7 35.7 37.1 (10.2) 27.46 33.6 26.4, 71.1 36.0 35.6 (6.8) 19.16 35.0 24.3, 52.1 35.0 CL/F (L/h) 平均値(SD) %CV 中央値 最小, 最大 GM 122.98 (53.54) 43.54 105.91 50.66, 309.71 113.66 256.87 (149.74) 58.30 208.15 80.28, 820.75 223.73 165.43 (61.46) 37.15 158.00 85.55, 396.74 156.20 Source：CL-078 総括報告書，Table 6
食事の影響を検討するため，食後のCmax,，AUClast，AUCinfを空腹時のそれと比較し（食後／空
腹時），統計解析を行った。
高脂肪食後にYM178 50 mgを単回投与したときのCmax,，AUClast，AUCinfの幾何平均比（食後／
AUCinfの幾何平均比はそれぞれ0.342（90%信頼区間：0.263，0.443），0.467（90%信頼区間：0.413， 0.528）及び 0.494（90%信頼区間：0.440，0.555）であり，空腹時投与に比べ，Cmax,は約66%，AUClast は約53%，AUCinfは約51%低かった。高脂肪食後，通常食後ともCmax,，AUClast，AUCinfの幾何平
均比の90%信頼区間はいずれも同等性の判定基準とした 0.80～1.25 の範囲を下回った
（表2.7.6.3-4）。
高脂肪食後にYM178 100 mg を投与したときの Cmax,，AUClast及びAUCinfの幾何平均比（食後／
空腹時）は，それぞれ0.514（90%信頼区間：0.414，0.639），0.715（90%信頼区間：0.646，0.791）
及び0.728（90%信頼区間：0.659，0.805）であり，空腹時投与に比べ，Cmaxは約49%，AUClastは AUCinfは約27%低かった。通常食後に YM178 100 mg を投与したときの Cmax，AUClast及びAUCinf の幾何平均比はそれぞれ0.357（90%信頼区間：0.288，0.444），0.488（90%信頼区間：0.440，0.540） 及び0.507（90%信頼区間：0.459，0.560）であり，空腹時投与に比べ，Cmaxは約64%，AUClasは 約51%，AUCinfは約49%低かった。
YM178 100 mg投与群のCmax,，AUClast及びAUCinfの幾何平均比（GMR）の 90%信頼区間はほぼい
ずれも同等性の判定基準とした0.80～1.25 の範囲を下回った（表 2.7.6.3-5）。 表 2.7.6.3-4 食後又は空腹時に YM178 50 mg を単回投与後の血漿中 PK パラメータの比較 ：薬物動態解析対象集団 90% 信頼区間† PK パラメータ 比較 n GMR† 下限 上限 通常食／空腹時 35 0.342 0.263 0.443 Cmax 高脂肪食／空腹時 35 0.474 0.366 0.615 通常食／空腹時 35 0.467 0.413 0.528 AUClast 高脂肪食／空腹時 35 0.679 0.601 0.767 通常食／空腹時 35 0.494 0.440 0.555 AUCinf 高脂肪食／空腹時 35 0.712 0.634 0.800 † 比（食後／空腹時）の自然対数値をもとのスケールに戻し，GMR と 90%信頼区間を表示した。 Source：CL-078 総括報告書，Table 7 表 2.7.6.3-5 食後又は空腹時に YM178 100 mg を単回投与後の血漿中 PK パラメータの比較 ：薬物動態解析対象集団 90% 信頼区間 PK パラメータ 比較 n GMR 下限 上限 通常食／空腹時 35 0.357 0.288 0.444 Cmax 高脂肪食／空腹時 35 0.514 0.414 0.639 通常食／空腹時 35 0.488 0.44 0.54 AUClast 高脂肪食／空腹時 35 0.715 0.646 0.791 通常食／空腹時 35 0.507 0.459 0.560 AUCinf 高脂肪食／空腹時 35 0.728 0.659 0.805 † 比（食後／空腹時）の自然対数値をもとのスケールに戻し，GMR と 90%信頼区間を表示した。 Source：CL-078 総括報告書，Table 8
