US 公表文献：未公表
本試験は非盲検無作為化並行投与群間 3 期 6群クロスオーバー試験で， YM178 50 mg又は 100 mg を空腹時及び食後に単回投与し， YM178 の薬物動態に及ぼす食事の影響を検討した。食事（朝食）
2.7.6.4 食事の影響試験（米国） ［試験番号CL-041］（5.3.1.1-4）
治験課題名：
YM178
単回経口投与時の薬物動態に及ぼす食事の影響を検討するための第Ⅰ相，非盲検，無作為化，3期クロスオーバー試験 治験責任医師名：
治験実施医療機関：1施設
US
除外基準
以下の基準のいずれかに該当する場合，本試験の対象としなかった。
1. YM178
又は他のβ3作動薬又は使用する製剤中に含まれる成分に対し過敏症を有する者，又は疑いのある者
2.
スクリーニング検査時又は第1
期のDay −1
の検査において，心拍数の補正済みのQT
間隔 が男性では430 ms，女性では 450 ms
を超えた者3.
スクリーニング検査時又は第1
期前日の肝機能検査（アラニン・アミノトランスフェラー ゼ［ALT］，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［AST］又はビリルビン）で，正常 域上限を超えた者4.
精神疾患，重篤で活動的又は再発性の感染症又は内科的疾患又は障害の既往又は合併を有 し，治験責任医師の判断により，治験参加者から除外された者5.
基底細胞癌又は第一段階の扁平上皮細胞癌以外の癌の既往を有し，その癌が治験薬初回投 与前5
年以上の間寛解していない者6.
治験薬投与前56
日間に450 mL
以上の血液を献血又は失血した被験者，又は治験薬投与前7
日間以内に血漿を提供した者7.
第1
期のDay −1
の前14
日間以内に医療用医薬品の投与を受けた者，又は受ける予定であった者（第
1
期のDay −1
の前30
日間以内にデポ製剤等の長時間作用型治療を受けた者）8.
第1
期のDay −1
の前14
日間以内に補完代替医薬品（経口避妊薬及び週4
日以内，2000 mg
／日までのアセトアミノフェンの随時使用を除く）を含む一般用医薬品の投与を受けた者
9.
第1
期のDay −1（入院日）の前 48
時間以内にアルコール，キサンチン誘導物含有食品又飲料（お茶又はチョコレート等），グレープフルーツジュース，グレープフルーツ含有製品，
又はダイダイ（苦みのあるマーマレード等）を摂取した者
10.
スクリーニングの前6
カ月間にタバコ及びニコチン含有製品を使用した者11.
スクリーニングの前2
年間に毎週5
ユニット以上のアルコール飲料（1ユニットは，12オ ンスのビール，4オンスのワイン，又は1
オンスの蒸留酒に相当）を摂取した者，又は薬物 乱用，薬物中毒又はアルコール依存症の既往がある者12.
他の臨床試験に参加中の者，又は本試験の治験薬初回投与前の30
日又は半減期の10
倍の いずれか長い方の期間内に治験薬の投与を受けていた又は受けた者13.
スクリーニング検査時に肝炎又は抗HIV 1/2
抗体の両方又はいずれかに感染していた者，又 は抗HAV
抗体，HBs抗原，抗HCV
抗体が陽性であった者治験薬，投与量及び投与方法：
1
．治験薬及びロット番号YM178 50 mg：ロット番号：K0700248 YM178 100 mg：ロット番号：L0700011 2．投与量及び投与方法
被験者は，低脂肪又は高脂肪の朝食摂食前
10
時間以上は絶食とした。各被験者に，YM17850 mg
又は100 mg
を朝食開始30
分後に240 mL
の水とともに単回投与し，その後4
時間絶食とし た。評価期間：3期
6
群クロスオーバー試験評価項目，評価スケジュール及び評価基準：
薬物動態の評価
● 血漿中
YM178
濃度をもとに，ノンコンパートメント法を用いて以下の薬物動態パラメータを算出した。
AUC
inf，AUClast，Cmax，tmax，tlag，kel，t1/2，CL/F，MRTinf，Vz/F，関連因子，投与量と体
重で調整したAUC
inf,，AUC
last，Cmax● 尿中
YM178
濃度をもとに，以下の薬物動態パラメータを算出した。Ae
last，Aelast%，CL
R 安全性の評価● 有害事象（MedDRA version 9.1でコード化）
● 臨床検査（血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査）
● バイタルサイン
● 理学的検査
●
12
誘導心電図 統計手法：YM178
の薬物動態に及ぼす食事の影響を全症例及び男女別に検討するため，AUCinf，AUClast 及びC
maxの幾何平均値の比（高脂肪食後投与/空腹時投与，低脂肪食後投与/空腹時投与，及び高 脂肪食後投与/低脂肪食後投与）で90%信頼区間を算出するために，2
つの片側t
検定法を用いた。投与順，投与期間，及び投与状況を固定（母数）効果，被験者を変量効果とした混合効果モデル を用いた。
AUC
inf，AUC
last及びC
maxに関して，対数変換されたデータを基にした幾何平均値比での90%信
頼区間が
80.0%から 125.0%の範囲内にある場合，食事の影響が無いと結論した。
報告書の日付：20 年 月 日
1.
被験者の内訳及び解析対象集団被験者の内訳について，無作為化された症例，完了例，又は中止例他を投与順別に 図
2.7.6.4-1
（50 mg群）及び 図
2.7.6.4-2（100 mg群）に示した。
YM178 50 mg
群では，無作為化された38
例のうち35
例の被験者が試験を完了し，38
例全例が 安全性解析対象集団（SAF）に，36例が薬物動態解析対象集団（PKAS）に採用された。100 mg 群では，無作為化された38
例のうち29
例の被験者が試験を完了し，38例全例が安全性解析対象 集団（SAF）に，36例が薬物動態解析対象集団（PKAS）に採用された。無作為化された症例 n=38 男性 n=19 女性 n=19
投与順ACB n=6
投与順BAC n=8
投与順CBA n=6
投与順BCA n=6
投与順CAB n=6
投与順ABC n=6 完了例：6
中止例：0
完了例：6 中止例：2 同意撤回例：1
その他：1
完了例：5 中止例：1 プロトコル違反例：1
完了例：6 中止例：0
完了例：6 中止例：0
完了例：6 中止例：0
図
2.7.6.4-1
被験者の内訳（50 mg
群）投与A：50 mg，空腹時単回投与
投与B：50 mg，低脂肪朝食（約450 cal）後単回投与 投与C：50 mg，高脂肪朝食（約1000 cal）後単回投与 その他：施設内規違反
Source：CL-041総括報告書，Figure 1
無作為化された症例 n=38 男性 n=20 女性 n=18
投与順ACB n=6
投与順BAC n=7
投与順CBA n=7
投与順BCA n=6
投与順CAB n=6
投与順ABC n=6
完了例：4 中止例：2 有害事象発現例：1 プロトコル違反例：1
完了例：6 中止例：1 同意撤回例：1
完了例：4 中止例：3 同意撤回例：1 追跡不能例：1 プロトコル違反例：1
完了例：5 中止例：1 同意撤回例：1
完了例：5 中止例：1 プロトコル違反例：1
完了例：5 中止例：1 有害事象発現例：1
図
2.7.6.4-2
被験者の内訳（100 mg群）投与A：100 mg，空腹時単回投与
投与B：100 mg，低脂肪朝食（約450 cal）後単回投与 投与C：100 mg，高脂肪朝食（約1000 cal）後単回投与 Source：CL-041総括報告書，Figure 2
2.
被験者背景人口統計学的及び他の基準値の特性を 表
2.7.6.4-1
に示した。表
2.7.6.4-1
人口統計学的及び基準値の特性パラメータ 項目
50 mg
(n=38) 100 mg (n=38)
男性
19 (50.0) 20 (52.6)
性別，
n (%)
女性
19 (50.0) 18 (47.4)
白人
29 (76.3) 24 (63.2)
黒人
4 (10.5) 10 (26.3)
アジア人
2 (5.3) 1 (2.6)
アメリカインディアン先住民又は
アラスカ先住民
1 (2.6) 1 (2.6)
人種，n (%)ハワイ先住民又は他の太平洋諸島民
2 (5.3) 1 (2.6)
ヒスパニック又はラテン系6 (15.8) 2 (5.3)
民族，n (%)
非ヒスパニック又は非ラテン系
32 (84.2) 36 (94.7)
平均値±標準偏差32.1 ± 10.46 30.9 ± 10.61
中央値
30.5 27.0
年齢（歳）
（最小値，最大値） (19，53) (18，53) 平均値±標準偏差
77.31 ± 12.908 74.46 ± 12.433
中央値
77.15 73.35
スクリーニング検査時 体重
（kg） （最小値，最大値） (55.2，103.6) (51.4，111.9) 平均値±標準偏差
171.4 ± 8.59 171.4 ± 8.77
中央値
171.0 172.0
身長（cm）
（最小値，最大値） (156，188) (154，191) 平均値±標準偏差
26.24 ± 3.365 25.25 ± 2.979
中央値
26.60 25.20
BMI
（体型指数）（kg/m2）
（最小値，最大値）
(19.9
，31.2
）(20.6
，30.7)
*10/*10 0 2 (5.3)
*10/GD 1 (2.6) 0
*10/WT 4 (10.5) 2 (5.3)
*17/WT 1 (2.6) 2 (5.3)
*3/*4 1 (2.6) 0
*3/*5 0 1 (2.6)
*3/WT 2 (5.3) 1 (2.6)
*4/*10 1 (2.6) 0
*4/*4 1 (2.6) 1 (2.6)
*4/*5 0 1 (2.6)
*4/*6 0 1 (2.6)
*4/WT 5 (13.2) 9 (23.7)
*5/WT 1 (2.6) 3 (7.9)
GD 4 (10.5) 2 (5.3)
WT/WT 17 (44.7) 12 (31.6)
CYP2D6
遺伝子型，n(%)
Missing 0 1 (2.6)
EM 31 (81.6) 29 (76.3)
IM 1 (2.6) 2 (5.3)
PM 2 (5.3) 4 (10.5)
UM 4 (10.5) 2 (5.3)
CYP2D6
表現型，n (%)欠損
0 1 (2.6)
3.
治験薬の曝露50 mg
群では，38
例中35
例が3
つの投与条件（空腹時投与，高脂肪食後投与及び低脂肪食後投与）のすべてで
YM178
が単回経口投与された。38例の被験者のうち，空腹時投与は35
例，低脂 肪食後投与は38
例，高脂肪食後投与は36
例であった。100 mg
群では，38例中29
例が3
つの投与条件のすべてでYM178
が単回経口投与された。38 例の被験者のうち，空腹時投与及び低脂肪食後投与は各32
例，高脂肪食後投与は35
例であった。4.
薬物動態50 mg群の血漿中濃度の推移（平均値）を 図 2.7.6.4-3，血漿中及び尿中YM178
の薬物動態パラ メータのまとめをそれぞれ 表2.7.6.4-2
及び 表2.7.6.4-3
に示した。同様に100 mg群の平均血漿中
濃度の推移（平均値）を 図2.7.6.4-4，各薬物動態パラメータのまとめをそれぞれ 表 2.7.6.4-4
及び 表2.7.6.4-5
に示した。50 mg及び100 mg群の薬物動態パラメータに及ぼす食事の影響の統計解析
結果をそれぞれ 表2.7.6.4-6
及び 表2.7.6.4-7
に示した。高脂肪食後に
YM178 50 mg
を単回投与したときのAUC
inf及びC
maxの最小二乗平均値は，空腹 時投与と比較して，それぞれ17%
（90%信頼区間：74.16，93.42）及び 45%
（90%信頼区間：43.69，
68.65）減少し，YM178 100 mg
単回投与後ではそれぞれ18%（90%信頼区間：72.61，93.51）及び 39%（90%信頼区間：47.76，78.67）減少した。高脂肪食後の t
lagの平均値は，空腹時投与と比較し て，YM178 50 mg及び100 mg
の単回投与後でそれぞれ0.54
及び0.31
時間遅延し，tmaxの平均値 はそれぞれ0.80
及び1.94
時間遅延した。YM178のように長期にわたり投与される薬物の場合，この程度の
t
lag及びt
maxの遅延は臨床的に問題でないと考えられた。血漿中YM178
の曝露量の減 少を反映して，YM178 50 mg
及び100 mg
投与後のAe
last%の平均値の減少率も 14%以下であった。
CL
Rの平均値は3
つの投与条件（高脂肪食後，低脂肪食後及び空腹時投与）の間で差は認められ なかった。低脂肪食後に
YM178 50 mg
を単回投与したときのAUC
inf及びC
maxの最小二乗平均値は，空腹 時投与と比較して，それぞれ51%
（90%信頼区間：43.32，54.67）及び 75%
（90%信頼区間：19.89，
31.33）減少し， YM178 100 mg
単回投与後ではそれぞれ47%（90%信頼区間：46.75，60.53），64%
（90%信頼区間：28.15，46.84）減少した。高脂肪食後と同様に，tlag及び
t
maxの平均値は空腹時投 与に比べ遅延がみられたが，臨床的に問題ではないと考えられた。血漿中YM178
の曝露量の減少 を反映し，YM178 50 mg及び100 mg
投与後のAe
last%の平均値はそれぞれ 48%，45%減少した。
これらの結果から，空腹時投与と比較して，低脂肪食後及び高脂肪食後に