第I相単回及び反復投与試験［試験番号CL-034］ （5.3.3.1-1）

治験課題名：

YM178 第 I

相試験 －YM178徐放錠の単回及び反復経口投与試験－

治験責任医師名：

治験実施医療機関：1施設

公表文献：未公表 治験期間：5カ月

治験開始日：20 年 月 日 治験終了日：20 年 月 日

開発のフェーズ：

第

I

相 目的：

健康成人男性を対象に

YM178

徐放錠（以下，YM178）の単回並びに反復経口投与時の安全性 及び薬物動態を検討する。

治験デザイン・治験方法：

1.

第一部（単回投与，ステップ

1～5）

ステップごとに，治験薬投与前日の夕食以降絶食下の被験者に，YM178（50，100，200，

300，400 mg）あるいはプラセボを水 200 mL

とともに単回経口投与した。治験期間中は，治

験スケジュールに従って，薬物動態及び安全性に関する観察，検査を実施した。

2.

第二部（反復投与，ステップ

6～7）

ステップごとに，治験薬投与日の朝食後

30

分～1時間の被験者に，YM178（100，200 mg）

あるいはプラセボを水

200 mL

とともに単回経口投与し，2日間の休薬後，更に

7

日間反復経 口投与した。治験期間中は，治験スケジュールに従って，薬物動態及び安全性に関する観察，

検査を実施した。

第一部，第二部ともに，各ステップで安全性に問題がないことを検討したうえで，次ステップ

（増量）へ移行した。更に第一部終了時には，単回投与のすべてのステップでの安全性に問題が ないことを検討したうえで，第二部へ移行した。

目標被験者数：64例

1.

第一部（単回投与，ステップ

1～5）

目標被験者数：40例（各ステップ 8例：YM178群

6

例，プラセボ群

2

例）

2.

第二部（反復投与，ステップ

6～7）

目標被験者数：24例（各ステップ 12例：YM178群

8

例，プラセボ群

4

例）

【設定根拠】

実施可能性及び比較可能性を考慮して，第一部（単回投与）の被験者数を

1

ステップ

8

例（YM178 群

6

例，プラセボ群

2

例），第二部（反復投与）の被験者数を

1

ステップ

12

例（YM178群

8

例，

プラセボ群

4

例）に設定した。

診断及び選択・除外基準：

選択基準

スクリーニング検査時，以下の基準をすべて満たす被験者を本治験の対象とした。

1.

性別：男性

2.

年齢（同意取得時）：20歳以上

45

歳未満

除外基準

スクリーニング検査及び投与前検査で，下記の基準のいずれかに抵触した被験者は本治験の対 象から除外された。

1.

スクリーニング検査前

120

日以内に，他の治験又は製造販売後臨床試験で投薬を受けた者

2.

スクリーニング検査前

90

日以内に

400 mL

の全血採血，30日以内に

200 mL

の全血採血又

は

14

日以内に成分献血を実施した者

3.

薬物を長期（28日間以上）服用中の者

4.

治験薬投与前

7

日以内に，薬剤投与を受けた者

5.

血圧・脈拍数，体温，心電図で基準範囲を逸脱する者

なお，基準範囲は，実施医療機関の基準範囲とする。

6.

臨床検査で下記基準に抵触する者

なお，各種検査の基準範囲は実施医療機関又は検査・測定機関の基準範囲とした。

(1)

血液学的検査：基準範囲の上下限の±20％を逸脱した者

ただし白血球数が基準範囲内であれば分画の個々の値は問わない。

(2)

血液生化学的検査：

・AST（GOT），ALT（GPT），クレアチニン及び血清電解質で基準範囲を逸脱した者

・上記以外の項目で基準範囲の上下限の±20％を逸脱した者

ただし，下限値の逸脱が臨床的に問題ないと考えられるもの〔AST（GOT），

ALT

（GPT），

γ-GTP，総ビリルビン，直接ビリルビン，中性脂肪，ALP，

LDH， CK，総コレステロー

ル〕は，下限を設定しない。

(3) (1)，(2)の複数の項目で，基準範囲の上下限の±10％を超えており，その関連性が臨床的

に異常と判断された者

(4)

尿検査：基準範囲を逸脱する者

(5)

その他の検査：HBs抗原，抗

HCV

抗体，梅毒検査，抗

HIV

抗原・抗体，尿中薬物検査 のいずれかで陽性であった者

7.

薬物アレルギーの既往を有する者

8.

肝疾患（ウィルス性肝炎，薬物性肝障害等）の合併又は既往を有する者

9.

心疾患（うっ血性心不全，狭心症，治療を要する不整脈等）の合併又は既往を有する者

10.

呼吸器疾患（重篤な気管支喘息，慢性気管支炎等）の合併又は既往を有する者

11.

消化器系疾患（重篤な消化性潰瘍，逆流性食道炎等)の合併又は既往を有する者（虫垂炎の 既往は除く）

12.

腎疾患（急性腎不全，糸球体腎炎，間質性腎炎等）の合併又は既往を有する者

13.

脳血管障害（脳梗塞等）の合併又は既往を有する者

14.

悪性腫瘍の合併又は既往を有する者

15.

治験参加期間中に過度の運動が避けられない者

16.

日常的な飲酒量，喫煙量が過度である者〔過度の目安；飲酒：アルコール量として

45 g/日

（ビール大ビン１本で

25 g，日本酒 1

合で

22 g

のアルコールを含有），喫煙：20本/日〕

17.

治験依頼者又は治験実施医療機関に雇用されている者

18.

その他，治験責任医師により不適当と判断された者 治験薬，投与量及び投与方法：

1.

治験薬及びロット番号

1）被験薬

YM178

錠 50 mg：05017B

YM178

錠

100 mg：05020B

YM178

錠

200 mg：05005B

2）対照薬

YM178

錠

100 mg

プラセボ：1788PA，

YM178

錠

200 mg

プラセボ：178APA

2.

投与量及び投与方法

1

）第一部（単回投与，ステップ

1

～

5

）

ステップごとに，治験薬投与前日の夕食以降絶食下の被験者に，YM178（50，100，200，

300，400 mg）あるいはプラセボを水 200 mL

とともに単回経口投与した。

2

）第二部（反復投与，ステップ

6

～

7

）

ステップごとに，治験薬投与日の朝食後

30

分～1時間の被験者に，

YM178

（100，

200 mg）

あるいはプラセボを水

200 mL

とともに単回経口投与し，

2

日間の休薬後，更に

7

日間反復経 口投与した。

第一部，第二部ともに，各ステップで安全性に問題がないことを検討したうえで，次ステップ

（増量）へ移行した。更に第一部終了時には，単回投与のすべてのステップでの安全性に問題が ないことを検討したうえで，第二部へ移行した。

評価期間：

第一部 8日 第二部 17日

評価項目，評価スケジュール及び評価基準：

1.

薬物動態：

血漿中未変化体濃度，尿中未変化体濃度から以下の薬物動態パラメータを推定し，第一部では 単回投与による用量依存性を，第二部では反復投与による蓄積性を検討した。

1）第一部（単回投与）

C

_max，t_max，AUC_inf，AUC_last，t_1/2，k_el，CL/F，V_z

/F，MRT

_inf，Ae，Ae%，CL_R

2）第二部（反復投与）

第

1

日（初回投与時） ：C_max，

t

_max，

AUC

_inf，

AUC

_last，

AUC

_24h，

t

_1/2，

k

_el，

CL/F， V

_z

/F， MRT

_inf，

Ae，Ae%，CL

_R

第

10

日（最終投与時） ：C_max，t_max，AUC_last，AUC_24h，t_1/2，k_el，CL/F，V_z

/F，PTR，MRT

_inf，

Ae，Ae%，CL

_R

2.

安全性：

自覚症状，他覚所見，12誘導心電図，バイタルサイン，臨床検査，体重等，すべての検査値の ベースラインからの変動を評価し，その変動が臨床的な意義を有すると判定された異常変動を有 害事象とすることとした。

統計手法：

1.

薬物動態の解析：

1）要約統計量の算出

血漿中未変化体濃度データ，尿中未変化体排泄データ，薬物動態パラメータの評価被験者数，

平均値，標準偏差，変動係数，最小，中央値，最大及び幾何平均をステップ別に算出した。

2）単回投与時の用量依存性の検討（第一部）

算出した薬物動態パラメータのうち，C_max及び

AUC

_infを主要評価変数，CL_Rを副次評価変 数とし，薬物動態の用量依存性を検討した。これらのパラメータの対数変換値を用量の対数 変換値に対してプロットした際の傾きとその

95%信頼区間（Confidence interval， CI）を算出

した。また，用量で補正した

C

max及び

AUC

inf（Cmax

/Dose

及び

AUC

inf

/Dose）の各ステップ

とその

90%信頼区間を算出した。

2.

安全性の解析：

有害事象については度数集計を行った。バイタルサイン，臨床検査値，体重（第二部のみ）に ついては要約統計量を算出した。

報告書の日付：20 年 月 日

1.

被験者の内訳及び解析対象集団

(1)

第一部（単回投与）

第一部への参加の同意は健康成人男性

119

例から取得した。観察期間に同意の撤回，選択基準・

除外基準を満たさない等の理由により

79

例が脱落した。

最終的に

40

例がランダム化され，ランダム化されたすべての被験者に治験薬が投与された。治 験薬が投与されたいずれの被験者も治験を完了しており，中止した被験者はいなかった（表

2.7.6.7-1）。治験薬が投与された被験者 40

例のうち，プラセボ群

10

例を除く

30

例で血漿中又は尿 中未変化体濃度が測定された。これら

30

例を薬物動態評価の解析対象集団とした。

表

2.7.6.7-1

被験者の構成

治験薬の投与状況 同意取得

被験者

脱落した 被験者

ランダム化

対象被験者 ステップ 投与群 治験薬が投与

された被験者 完了 中止

プラセボ 2 2 0

1 50 mg 6 6 0

プラセボ 2 2 0

2 100 mg 6 6 0

プラセボ 2 2 0

3 200 mg 6 6 0

プラセボ 2 2 0

4 300 mg 6 6 0

プラセボ 2 2 0

119 79 40 第一部

5 400 mg 6 6 0

例数

Source：CL-034総括報告書，表10.1

(2)

第二部（反復投与）

第二部への参加の同意は健康成人男性

66

例から取得した。観察期間に同意の撤回，選択基準・

除外基準を満たさない等の理由により

42

例が脱落した。

最終的に

24

例がランダム化され，ランダム化されたすべての被験者に治験薬が投与された。治 験薬が投与されたいずれの被験者も治験を完了しており，中止した被験者はいなかった（表

2.7.6.7-2）。治験薬が投与された被験者 24

例のうち，プラセボ群

8

例を除く

16

例で血漿中又は尿 中未変化体濃度が測定された。これら

16

例を薬物動態評価の解析対象集団とした。

表

2.7.6.7-2

被験者の構成

治験薬の投与状況 同意取得

被験者

脱落した 被験者

ランダム化

対象被験者 ステップ 投与群 治験薬が投与

された被験者 完了 中止

プラセボ 4 4 0

6 100 mg 8 8 0

プラセボ 4 4 0

66 42 24 第二部

7 200 mg 8 8 0

ドキュメント内 2.7.6 本項で使用した略号及び用語の定義一覧を表 に示す 表 略号及び用語の定義一覧 略号及び用語 定義 AE 有害事象 Ae 尿中排泄量 Ae last 時間 0 から尿中濃度定量可能最終時点までの Ae Ae% 尿中排泄率 Ae last % 時間 0 から尿 (ページ 90-99)