US 公表文献：未公表
さらに 2 例の被験者（ともに 100 mg群）が，それぞれ第二度房室ブロック，高血圧を発現のため 治験薬投与の中止に至った。これらの特に注目すべき有害事象は，100 mg群のみでみられた。失
2.7.6.5 OCAS製剤選択試験［試験番号CL-030］ （5.3.1.2-1）
治験課題名：
健康成人を対象に，3種の
YM178
徐放（OCAS）製剤を空腹時及び食後に投与したときの薬物 動態プロファイルをYM178
即放（IR）製剤を空腹時に投与したときと比較するための探索的，非 盲検，3群クロスオーバー試験治験責任医師名：
治験実施医療機関：1施設
公表文献：未公表 治験期間：3カ月
治験開始日：20 年 月 日 治験終了日：20 年 月 日
開発のフェーズ：
第
I
相 目的：主要目的：
3
種のYM178 OCAS
製剤を空腹時及び食後に投与したときの薬物動態をYM178 IR
錠を空腹時 に投与したときと比較する。副次的目的：
OCAS
製剤及びIR
錠の安全性並びに忍容性を探索する。治験デザイン・治験方法：
本試験は，探索的，非盲検，3群クロスオーバー，反復投与の薬物動態試験である。スクリー ニング検査に合致した被験者は，初回投与前日の午後に治験実施施設に入院した。A，B及び
C
群に各12
例を割り付け，以下の製剤を投与した。A
群：OCAS-Fast（OCAS-F）及びIR B
群：OCAS-Slow（OCAS-S）及びIR C
群：OCAS-Medium（OCAS-M）及びIR
各被験者は
1
期11
日間からなる3
期の試験期間中は施設に入院し，各投与期の間に少なくとも7
日間のウォッシュアウト期間を設けた。各投与期において各群の治験薬が8
日間投与された。各投与期における投与条件は，
(1)
食後に各OCAS
製剤（200 mg，1
日1
回）を単独で8
日間投与，(2)
空腹時に各OCAS
製剤（200 mg，1
日1
回）を単独で8
日間投与，(3)
空腹時にIR
錠（100 mg，1
日2
回）を単独で8
日間投与であった。各投与期における投与順序は無作為化した。各期にYM178
解析用の血液検体を採取した。スクリーニング時並びに試験期間中に，血圧，脈拍数，心電図，臨床検査，有害事象及び併用薬を記録した。本試験は第
3
期の退院後7～14
日以内の事後検査に より完了とした。目標被験者数：36例
【設定根拠】
本試験は探索的試験であり，正式な被験者数の算出は行っていない。全投与期を完了する被験 者を各群
10
例確保するため，各群に12
例を割り付けた。3群クロスオーバー試験により，異な る投与条件で各YM178 OCAS
製剤とIR
錠の主な薬物動態パラメータ（Cmax及びAUC）の比を検
討するため，少なくとも10
例が必要と考えた。診断及び選択・除外基準：
選択基準
除外基準
以下の基準のいずれかに該当する場合，本試験の対象としなかった。
1.
βアドレナリン受容体作動薬又は製剤成分に対し過敏性を有する者，若しくは疑いのある者2.
クレアチニンが150 μmol/L
を超える，AST，ALT又はLDH
が正常域上限の2
倍を超える，γ-GTPが正常域上限の
3
倍を超える，あるいは血清ビリルビンの異常により，血清クレアチニン又は肝酵素の臨床上問題となる上昇が認められる者
3.
臨床上問題となる喘息，湿疹，他アレルギー症状又は重度の薬物過敏症の既往を有する者4.
施設への入院前4
週以内の臨床上問題となる上部消化管症状（悪心，嘔吐，腹部不快感又は不調，胸焼け）の既往を有する者
5.
臨床上問題となる消化管疾患，心血管疾患，呼吸器疾患，腎・肝機能障害，神経疾患，皮 膚疾患，精神障害，代謝異常の合併又は既往を有する者6.
試験前の身体所見，心電図，臨床検査において，治験責任医師により臨床上問題となる異 常がみられるとされた者7.
スクリーニング時にQTcB
間隔が>430 msの者（2回測定の平均値）8.
試験前来院時に，臥位で5
分間安静後に測定した脈拍数に異常所見（<40 bpm又は>90 bpm）を有する者
9.
試験前の来院で，臥位で5
分間安静後に測定した血圧に異常所見（収縮期血圧<95 mmHg又 は>160 mmHg）を有する者10.
施設への入院前4
週間に処方薬又はOTC
薬を定期的に使用していた（3 g/日までのパラセ タモールを除く），あるいは入院前2
週間にこのような薬剤を少しでも使用した者11.
これまでに薬物乱用歴がある者，若しくは施設への入院前3
カ月間に乱用薬物を使用した 者12.
施設への入院前3
カ月間に，1日10
本を超える（又はそれに相応する量のタバコ）喫煙歴 のある者13.
施設への入院前3
カ月間に，アルコール量が週21
ユニットを超える（1ユニット=ビール270 mL，蒸留酒 40 mL
又はワイン125 mL）飲酒歴のある者
14.
施設への入院前3
カ月間に400 mL
を超える血液又は血液製剤の献血歴のある者又は本試験 開始前4
週間以内に血漿交換を行った者15.
血清学的検査においてHBs
抗原，抗HAV
抗体，抗HCV
抗体又は抗HIV 1/2
抗体が陽性で あった者16.
理由を問わず，治験責任医師が本試験の終了が期待できないと判断した者17.
本試験への登録予定日の前3
カ月間に他の臨床試験に参加したことがある者，若しくは登 録予定日の前12
カ月間に3
試験を超える他の臨床試験に参加したことがある者18.
本試験を安全に終了することに支障をきたすような臨床症状を有すると治験責任医師が判 断した者19. FDA
の標準高脂肪朝食を摂取する意思のない者20.
治験依頼者又は本試験に関与するCRO
の社員 治験薬，投与量及び投与方法：1
．治験薬及びロット番号YM178 OCAS-S 200 mg
錠ロット番号：04128000302（錠剤），04128000308（ブリスター）
YM178 OCAS-M 200 mg
錠ロット番号：05038000117（錠剤），05038000127（ブリスター）
YM178 OCAS-F 200 mg
錠ロット番号：04128000301（錠剤），04128000307（ブリスター）
YM178 IR 100 mg
錠ロット番号：04018000008（錠剤），04118000271（ブリスター）
2
．投与量及び投与方法A
群：YM178 OCAS-F 200 mgの8
日間経口投与とYM178 IR 100 mg
の8
日間経口投与B
群：YM178 OCAS-S 200 mgの8
日間経口投与とYM178 IR 100 mg
の8
日間経口投与C
群：YM178 OCAS-M 200 mgの8
日間経口投与とYM178 IR 100 mg
の8
日間経口投与YM178 OCAS-F，S，M
錠は，1日1
回240 mL
の水とともに食後及び空腹時経口投与。YM178 IR
錠は，1日2
回240 mL
の水とともに経口投与（朝は空腹時投与）。評価期間
各被験者は
1
期11
日間（8日間の投与日を含む）からなる3
期の試験期間中を通して施設に滞 在し，ウォッシュアウト期間を各投与期間の間に少なくとも7
日間設けた。評価項目，評価スケジュール及び評価基準：
薬物動態：
IR
及びOCAS
投与期のDay 1：AUC
12h，Cmax，tmaxIR
及びOCAS
投与期のDay 6，Day 7
及びDay 8：C
troughOCAS
投与期のDay 8：AUC
24h，Cmax，Ctrough，tmax，PTRIR
投与期のDay 8
：AUC
12h，AUC
12–24h，AUC
24h，PTR
12h，PTR
12–24h，PTR
24h，C
max τ1，C
max τ2，t
max τ1，t
max τ2，Ctrough τ1，Ctrough τ2安全性：
有害事象
バイタルサイン（拡張期及び収縮期血圧並びに脈拍数）
心電図
臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査）
統計手法：
対数変換した
AUC
24h（Day 8）及びC
max（Day 8）を薬剤，時期及び投与順序を固定効果とし，投与順序でネストされた被験者を変量効果とした混合モデルで，ANOVAに従って解析した。自 由度の分母には，一般的な
Satterthwaite
の近似を適用した。OCAS/IR比の平均値を対応する90%
信頼区間とともに推定した。
報告書の日付：20 年 月 日
1.
被験者の内訳及び解析対象集団被験者の内訳を 図
2.7.6.5-1
に示した。36
例の被験者が無作為化され，このうちA
群及びC
の各1
例（計2
例）が試験を中止した。A 群の1
例は，第3
期（OCAS-F錠の空腹時投与期）のDay 4
に有害事象［末梢性ニューロパチー（尺骨神経障害）］のために中止し，C群の
1
例は第2
期（IR錠空腹時投与期）のDay 1
に治験実 施計画書からの逸脱（カンナビノイド試験陽性）により試験を中止した。治験薬を1
回以上投与 した全例を安全性解析対象集団とし，安全性データとともに人口統計学及び被験者背景に用いた。薬物動態解析対象集団は，少なくとも各投与期の最終投与後の
AUC
及びC
max値が得られており，薬物動態データに影響を及ぼすような治験実施計画書からの逸脱がない被験者とした。
スクリーニングから の脱落例
n=20
不参加 n=14 登録例
n=70
無作為化例 n=36
A群
OCAS-F 200mg 1日1回
（11日間）食後 n=12
A群
OCAS-F 200mg 1日1回
（11日間）空腹時 n=12
中止例 n=1 理由：有害事象
A群 IR 100mg 1日2回
（11日間）空腹時 n=11
完了例 n=11
完了例 n=12
B群
OCAS-S 200mg 1日1回
（11日間）食後 n=12
C群
OCAS-M 200mg 1日1回
（11日間）食後 n=12
B群 IR 100mg 1日2回
（11日間）空腹時 n=12
C群 IR 100mg 1日2回
（11日間）空腹時 n=11 B群
OCAS-S 200mg 1日1回
（11日間）空腹時 n=12
C群
OCAS-M 200mg 1日1回
（11日間）空腹時 n=11 中止例
n=1
理由：プロトコール逸脱
完了例 n=11 スクリーニングから
の脱落例 n=20
不参加 n=14 登録例
n=70
無作為化例 n=36
A群
OCAS-F 200mg 1日1回
（11日間）食後 n=12
A群
OCAS-F 200mg 1日1回
（11日間）空腹時 n=12
中止例 n=1 理由：有害事象
A群 IR 100mg 1日2回
（11日間）空腹時 n=11
完了例 n=11
完了例 n=12
B群
OCAS-S 200mg 1日1回
（11日間）食後 n=12
C群
OCAS-M 200mg 1日1回
（11日間）食後 n=12
B群 IR 100mg 1日2回
（11日間）空腹時 n=12
C群 IR 100mg 1日2回
（11日間）空腹時 n=11 B群
OCAS-S 200mg 1日1回
（11日間）空腹時 n=12
C群
OCAS-M 200mg 1日1回
（11日間）空腹時 n=11 中止例
n=1
理由：プロトコール逸脱
完了例 n=11
図
2.7.6.5-1
被験者の内訳 Source：CL-030総括報告書，Figure 1被験者はすべて男性で，A群では
11
例（91.7%）が白人，1例（8.3%）が黒人，B群では9
例（75.0%）が白人，1例（8.3%）が黒人，2例（16.7%）がその他（白人とアジア系の混血及び南 アメリカとアジア系の混血各
1
例），C群では10
例（83.3%）が白人，1例（8.3%）が黒人，1例（8.3%）がその他（インド人）であった。
表
2.7.6.5-1
被験者背景OCAS-F / IR n=12
OCAS-M / IR n=12
OCAS-S / IR n=12
平均値 34.8 34.7 35.1
SD 12.3 12.6 9.4
中央値 34.5 33.5 35.0
年齢 (歳)
最小値, 最大値 20, 55 18, 54 20, 52
平均値 79.25 78.99 78.75
SD 9.96 11.66 8.30
中央値 78.75 79.05 79.30
体重 (kg)
最小値, 最大値 64.4, 95.5 59.6, 100.3 63.8, 91.8
平均値 178.7 180.1 179.9
SD 7.2 11.6 6.4
中央値 176.5 182.5 181.5
身長 (cm)
最小値, 最大値 171, 195 161, 202 166, 188
平均値 24.83 24.36 24.31
SD 2.75 2.79 2.03
中央値 25.55 24.85 24.80
BMI (kg/m2)
最小値, 最大値 19.9, 28.8 19.3, 28.6 20.8, 27.4 Source：CL-030総括報告書，Table 2
3.
治験薬の曝露36
例中34
例が，各投与期において，割り付けられたOCAS
製剤（200 mg 1日1
回8
日間）の 食後単独投与，各OCAS
製剤（200 mg 1日1
回8
日間）の空腹時単独投与及びIR
錠（100 mg 1 日2
回8
日間）の空腹時単独投与を受けた。投与順は各群内で無作為に割り付けた。A群の1
例 は，第1～2
期でOCAS-F
錠の食後投与及びIR
の空腹時投与を終了し，第3
期（OCAS-Fの空腹 時投与期）のDay 4
に試験を中止した。C群の1
例は，第1
期のOCAS-M
錠の食後投与を終え，第
2
期（IRの空腹時投与期）のDay 1
に試験を中止したため，OCAS-M錠の空腹時投与は受けな かった。4.
薬物動態本試験の主目的は，3種の
YM178 OCAS
製剤（1日1
回投与）を空腹時及び食後投与したとき の薬物動態をYM178 IR
錠（1日2
回投与）を空腹時投与したときのそれと比較することであった。比較結果に基づき，ひとつの