US 公表文献：未公表
さらに 2 例の被験者（ともに 100 mg群）が，それぞれ第二度房室ブロック，高血圧を発現のため 治験薬投与の中止に至った。これらの特に注目すべき有害事象は，100 mg群のみでみられた。失
2.7.6.6 In vitro-in vivo 相関（IVIVC）試験［試験番号CL-076］（5.3.1.3-1）
治験課題名：
放出速度が異なる
YM178 OCAS
製剤の静注用製剤に対する薬物動態の検討を目的とした健康 被験者を対象とする第I
相，非盲検，無作為化，並行群間試験治験責任医師名：
治験実施医療機関：1施設
US
公表文献：未公表治験期間：約
2.5
カ月治験開始日：2009年 月 日 治験終了日：2009年
7
月13
日開発のフェーズ：
第
I
相 目的：主要目的
放出速度が異なる
3
種のYM178 OCAS
経口製剤を3
用量（25，50
又は100 mg）で経口投与（PO）
したときの薬物動態プロファイルを，YM178を
3
用量（7.5，15又は30 mg）で静脈内投与（IV）
したときと比較する。
副次的目的
● 放出速度が異なる
3
種のYM178 OCAS
経口製剤を3
用量（25，50又は100 mg）で投与し
たときの安全性及び忍容性を検討する。●
YM178
の3
用量（7.5，15又は30 mg）を静脈内投与したときの安全性及び忍容性を検討す
る。治験デザイン・治験方法：
本試験は，無作為に割り付けた
3
つの投与群から成る単回投与，無作為化，非盲検，5期クロ スオーバー試験であった。本試験は3
群並行試験で，90例の健康被験者を対象とした。放出速度が異なる
3
種のYM178 OCAS
錠（それぞれ目標の放出速度，緩やかな放出速度，速い放出速度を有する製剤）に加え，前記とは異なるロットの目標の放出速度を有する製剤（識別不能性の検証 のため）及び静注用製剤をそれぞれ各
3
用量で投与した。各被験者は
YM178 OCAS
製剤の3
用量（25，50又は100 mg）の 1
つに割り当てられ，更に6
種の投与順の1
つに無作為化された。各被験者は5
つの投与期すべてで治験薬を投与された。各 期の間には10
日間以上のウォッシュアウト期を設けた。投与群にかかわらず，第
1
期にはYM178
が静脈内投与（投与A）され，この投与 A
を対照と した。すなわち，YM178経口製剤25，50
又は100 mg
群に割り当てられた被験者に対し，それぞ れ7.5，15
又は30 mg
のYM178
が120
分間かけて単回静脈内投与された。第2
期～第4
期では，無作為に
3
種のYM178 OCAS
錠（投与B =
速い放出速度，投与C =
目標の放出速度，投与E =
緩 やかな放出速度）のいずれかが単回投与された。目標の放出速度を有するロットの異なるYM178
OCAS
錠（投与E）は，投与順の中では無作為化せず，いずれの投与群においても最終の第 5
期に投与した。
各投与群とも男女がそれぞれ
40%
（2例）以上になるように組み入れ，6
種の投与順に無作為化 した。適格と判断された被験者は各投与期のDay −1
に施設に入院し，Day 5に退院した（計25
泊の入院）。早期中止例が発生した場合には，評価に必要な被験者数を確保するため，依頼者（ア ステラス製薬）の判断で補充できることとした。目標被験者数：90例
【設定根拠】
正式な統計解析を実施するには
90
例の被験者数が必要であった。投与例数は90
例とし，このれる平均値の標準誤差（SE）に基づき算出した。すなわち，健康人を対象とした単回投与試験
［CL-036］（添付資料
5.3.3.4-1）及び反復投与試験［CL-037］（添付資料 5.3.4.1-1）では，C
max及 びAUC
の変動係数（CV）はそれぞれ51～60%，41～44%と推定された。平均値の SE
が約10%
以下になるには，
24
例（CVの1/5
と予想した場合）の被験者数が必要であった。脱落率を約20%
とすると，必要な被験者数は各投与群で
30
例と算出された。診断及び選択・除外基準：
選択基準
以下の基準をすべて満たす場合，本試験の対象とした。
1.
試験に関連する手続きの実施（該当する場合には，禁止療法の中止を含む）に先立ち，IRB が承認した同意文書，並びに，薬事規制（例えば，米国の施設ではHIPAA）に基づくプラ
イバシー規定に本人又は代諾者の同意が得られた者2.
スクリーニング時に18～55
歳の健康な男性及び女性3.
スクリーニング時に体重45 kg
以上，BMI 20.0～32.0 kg/m2の者4.
スクリーニング時の12
誘導心電図所見が正常な者又は異常であっても治験責任医師により 臨床上問題ないと判断された者5.
閉経後（定義：スクリーニング時に最終月経から2
年以上経過）の女性，スクリーニング の1
カ月以上前に不妊手術を受けた女性又は有効な避妊法を実行し，試験期間中に有効な 避妊法の実行を続ける女性。授乳中でなく，スクリーニング時及び各期のDay −1
の妊娠検 査結果が陰性である女性6.
スクリーニング時及び各期のDay −1
の薬物及びアルコール中毒スクリーニング検査で陰性 の者7.
静脈内投与が両腕で容易な者8.
治験実施計画書を遵守でき，試験を完了できると考えられる者 除外基準以下の基準のいずれかに該当する場合，本試験の対象としなかった。
1. YM178
又は他のβ3作動薬あるいは製剤中に含まれる成分に対し過敏性を有する者，若しくは疑いのある者
2.
スクリーニング時又は第1
期のDay −1
に心拍数で補正したQT
間隔が男性で>430 ms，女性 で>450 msの者3.
スクリーニング時又は第1
期のDay −1
に肝機能検査（ALT，AST又はビリルビン）で正常 値の上限を超える異常を認めた者4.
治験責任医師により，治験への参加の妨げとなる精神疾患，重症の活動性又は再発性感染 症，肝炎，その他医学的状態／疾患若しくはその既往を有すると判断された者5.
治験薬初回投与前の少なくとも5
年間に寛解期にない癌（基底細胞癌又はステージ1
の扁 平上皮癌を除く）の既往を有する者6.
治験薬投与前の56
日間に450 mL
以上の失血又は献血をした者，若しくは治験薬投与前7
日間に血漿献血をした者7.
第1
期Day −1
の前14
日以内（デポ製剤のような長時間作用型薬剤の場合は第1
期Day −1
の前30
日以内）に処方薬を投薬された者又は投薬される予定の者。第1
期Day −1
の前14
日以内に補助療法及び代替療法を含むOTC
薬（経口避妊薬及び週4
日を超えない2000 mg/d
までのアセトアミノフェンの一時使用を除く）を服用した者8.
第1
期Day −1（施設への入院日）の前 48
時間以内に，アルコール，キサンチン含有の食品あるいは薬物乱用歴，麻薬中毒又はアルコール依存歴を有する者（1ユニット=ビール
12
オ ンス，ワイン4
オンス，蒸留酒1
オンス）11.
初回投与前の30
日間又は当該薬剤の半減期 × 10倍のいずれか長い方に，他の臨床試験に 参加し治験薬の投与を受けている者，若しくは治験薬の投与を受けていた者12.
スクリーニング時に肝炎又はヒト免疫不全ウイルスであるHIV-1
又はHIV-2
に感染してい た者，若しくは抗HAV
抗体，HBs抗原，抗HCV
抗体が陽性であった者治験薬，投与量及び投与方法：
1．治験薬及びロット番号 YM178 OCAS
錠YM178経口OCAS錠 ロット番号
緩やかな放出速度を有する25 mg製剤 08175A
目標の放出速度を有する25 mg製剤 バルク：F0800460／Fisherでの製造ロット番号：25310.2 速い放出速度を有する25 mg製剤 08174A
目標の放出速度を有する25 mg製剤 バルク：E0800025 緩やかな放出速度を有する50 mg製剤 08177A
目標の放出速度を有する50 mg製剤 バルク：K0700248／Fisherでの製造ロット番号：21773.3 速い放出速度を有する50 mg製剤 08176A
目標の放出速度を有する50 mg製剤 バルク：L0700018／Fisherでの製造ロット番号：21773.5 緩やかな放出速度を有する100 mg製剤 08179A
目標の放出速度を有する100 mg製剤 バルク：L0700011／Fisherでの製造ロット番号：21773.4 速い放出速度を有する100 mg製剤 08178A
目標の放出速度を有する100 mg製剤 バルク：A0800040／Fisherでの製造ロット番号：21773.6
YM178
注射用製剤ロット番号：08164A
2．投与量及び投与方法
第
1
期のDay 1
の朝，生理食塩水で希釈したYM178
注射用製剤を7.5， 15
又は30 mg
の用量で，約
120
分かけて静脈内投与した（50 mL/h）。投与前には10
時間以上，投与後には5
時間以上絶食 した。第
2
期～第5
期のDay 1
の朝にYM178 OCAS
錠25，50
又は100 mg
を240 mL
の水とともに経 口投与した。投与前には10
時間以上，投与後は5
時間以上絶食した。評価期間
適格と判断された被験者は，各期とも
Day −1
に施設に入院し，Day 5
に退院した（計25
泊の入 院）。スクリーニング期間は21
日間以内とし，第1
期～第5
期の投与期間はいずれも5
日間，連 続する各投与期の間に10
日間以上のウォッシュアウト期間を設けた。全体の試験期間は約2
カ月 であった。評価項目，評価スケジュール及び評価基準：
薬物動態：
ノンコンパートメント法を用い，単回投与後の下記の薬物動態パラメータを
YM178
の血漿中濃 度及び尿中濃度をもとに算出した。静脈内投与の血漿：Cmax，AUCinf，AUClast，CLtot，Vz，Vss，t1/2，tmax
経口投与の血漿：Cmax，AUCinf，AUClast，CL/F，Vz
/F，t
lag，F，t1/2，tmax，rel F（目標の放出速 度を有する第III
相試験用ロットの製剤に対する緩やかな放出速度を有する製剤及び速い放出 速度を有する製剤のバイオアベイラビリティの相対比と定義）安全性：
有害事象，臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査），バイタルサイン，身体所見，
12
誘導心電図 統計手法：薬物動態解析対象集団に採用された全被験者で，各薬物動態の評価日に，
PK
パラメータをノン コンパートメント解析を用いて，YM178の血漿中薬物濃度－時間のデータから算出した。検体採 取時間を含む算出には，実際の検体採取時間を用いた。静注用製剤及び各経口投与製剤について，投与量で補正した
AUC
inf，投与量で補正したC
max，CL
R，Aelast%，F
の全データ（静脈内投与では7.5～30 mg，経口投与では 25～100 mg）を用い，
パワーモデルにより，被験者全体と男女別に用量依存性について検討した。95%信頼区間を算出 した。全投与量範囲（静脈内投与：7.5～30 mg，経口投与：25～100 mg）において
95%信頼区間
が0
を含まない場合，静注製剤の7.5 mg
と15 mg，各経口製剤の 25 mg
と50 mg，静注製剤の 15 mg
と30 mg，各経口製剤の 50 mg
と100 mg
の薬物動態パラメータの間で信頼限界法による一対比較 を行った。用量依存性の解析は，薬物動態解析対象集団を対象にして，静注製剤と4
種類の経口 製剤（速い放出速度を有する製剤，目標の放出速度を有する第III
相試験用ロットの製剤，緩やか な放出速度を有する製剤，目標の放出速度を有するその他のロットの製剤）について行った。報告書の日付：20 年 月 日