東京大学大学院医学系研究科皮膚科学
総 説
皮膚の炎症における細胞接着分子の役割
門 野 岳 史The role of adhesion molecules in cutaneous in‰ammation
Takafumi KADONODepartment of Dermatology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo (Received August 6, 2010)
summary
Adhesion molecules are critical for leukocytes migration to the skin. Leukocytes must ˆrst be captured or tethered from the ‰owing blood allowing them to roll along the skin vessels. Leukocytes are activated by chemoattractants, which results in ˆrm adhesion and arrest and ultimately transendothelial migration into the tissue. Selectin family which consists of Lselectin, Pselectin, Eselectin is critical for capture and rolling. Deˆciency of these molecules leads to the diminution of cutaneous in‰ammation. Firm adhesion is governed byb2 integrin and a4 integrin. Inhibition of b2 inte-grin and its ligand ICAM1 also reduce cutaneous in‰ammation. Similarly, blocking of a4 inteinte-grin and its ligand VCAM1 alleviate in‰ammation of the skin. Transmigration and diapedesis are mediated by various molecules such as PECAM1, CD99, and JAM, whose inhibition also leads to amelioration of skin in‰ammation. Manipulating adhesion molecules might lead to novel therapy to treat dermatitis by controlling leukocytes migration into cutaneous sites of in-‰ammation.
Key words―selectin; integrin; ICAM1; VCAM1
抄 録
血球細胞はまず皮膚の血管内皮細胞によって捕獲（capture）され，血管に沿って転がり（rolling），固着する （ˆrm adhesion）．その後，血管内皮細胞を通り抜け（transmigration），血管外へと遊出し（diapedesis），皮膚へと 浸潤する．これらの過程には様々な細胞接着分子が重要であり，例えば capture および rolling はセレクチンファミ リーによって主に制御される．セレクチンファミリーは Lselectin, Pselectin, Eselectin よりなり，これらの分 子の阻害により皮膚の炎症が減弱する．Firm adhesion にはインテグリンファミリーが重要であり，その主なもの として b2 integrin とそのリガンドである ICAM1 および a4 integrin とそのリガンドである VCAM1 がある．こ れらの分子の阻害によっても皮膚の炎症は減弱する．Transmigration および diapedesis に関与する分子に関しても， PECAM1, CD99, JAM の阻害により皮膚の炎症が改善した報告がみられている．今後，これら様々な細胞接着 因子を抑えることにより，皮膚の炎症を制御することが期待される． は じ め に 皮膚の炎症には様々な種類が存在する．皮膚の 感染における炎症では，多様な病原体に対して宿 主が病原体由来の様々な分子すなわち pathogen associated molecule patterns (PAMPs）などを認識 し，免疫応答を起こすことにより生じる．また外傷 や熱傷などといった物理的損傷においてもサイトカ インや損傷を受けた組織から産生される danger associated molecular patterns (DAMPs）などにより
炎症が惹起される1)．これらの炎症は基本的には宿 主が自分自身を守り，自らを再生するために生じる と考えられる．一方，こうした免疫応答が過剰に働 き，炎症が必要以上に生じることが様々な皮膚疾患 に繋がる．アトピー性皮膚炎や尋常性乾癬が代表的 な疾患であるが，他にも円形性脱毛症，尋常性白 班，自己免疫性水疱症といった多様な皮膚疾患の要 因となる2)．そしてこの皮膚の炎症が起こるために は，様々な血球細胞が主に血液中から皮膚へと浸潤 することが不可欠であり，血球細胞の移動，浸潤は 細胞接着因子およびケモカインにより主に制御され ている3)．
図 1 血球細胞が血管内から皮膚へ移行する模式図 血管内の血球細胞はまず主としてセレクチンファミリーと そのリガンドとの相互作用により，血管内皮細胞に捕獲され （capture)，転がる（rolling)．血球細胞は血管にそって転が りながら次第に減速した後，ケモカインによって活性化され た b2 integrin や a4 integrin によ っ て 血管 内 皮に 固 着 する （ˆrm adhesion)．その後血球細胞はケモカインの濃度勾配に 従って血管を通り抜け（transmigration)，皮膚へと移動する （diapedesis)． 表 1 主な細胞接着因子とそのリガンド 血球側 血管内皮側 Capture, Rolling
Lselectin Sialyl Lewis X を持つ糖蛋白 (CD3, GlyCAM1, podocalyx-in など) PSGL1 Pselectin Sialyl Lewis X を持つ糖蛋白 (PSGL1, ESL1 など) Eselectin Firm Adhesion LFA1 ICAM1 Mac1 ICAM1 a4/b1 integrin VCAM1 a4/b7 integrin MAdCAM1, VCAM1 Transmigration
PECAM1 PECAM1 LFA1, Mac1 ICAM2 JAMA, LFA1 JAMA
a4/b1 integrin JAMB JAMC, Mac1 JAMC
I. 血球細胞が血管内から皮膚へ移行する機序 1. Capture および Rolling 血球細胞が血管内から皮膚に浸潤するためには複 数のステップを経ることが必要である．血球細胞は 流血内を自由に流れているため，最初のステップと してこの血球細胞が血管内皮細胞と相互作用し， 減速する必要がある．この過程は捕獲（capture） と呼ばれ，引き続いて血球細胞は血管内皮細胞に 沿 っ て 転 が る （ rolling ）（ 図 1 ）． こ の capture お よび rolling のス テ ップ に 最も 関 わっ て いる の が セ レ ク チ ン フ ァ ミ リ ー で あ る ． セ レ ク チ ン フ ァ ミリーは Lselectin (CD62L), Pselectin (CD62P), Eselectin (CD62E）の 3 種類からなる．Lselectin は T 細胞，B 細胞，一部の NK 細胞，好中球，単 球，好酸球，これらの骨髄前駆細胞に発現している． T 細胞に関してはナイーブな T 細胞には一様に発 現するものの，活性化した T 細胞の多くではその 発現が消失することが知られている4)．Pselectin は 血 小 板 の a 顆 粒 に 加 え て ， 血 管 内 皮 細 胞 の WeibelParade 体に存在し，TNFa などの刺激に より，数分で細胞表面に移動し発現する．Eselec-tin は Pselecより，数分で細胞表面に移動し発現する．Eselec-tin と同様，TNFa, IL1b, LPS など により活 性化した 血管内皮 細胞に発 現する． E selectin は Pselectin と比較してその発現が緩徐に 生じる．例えばヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC） を刺激した場合は，約 46 時間で出現し，2448 時 間で消失することが知られている5)． セレクチンは C タイプレクチンドメインを介し て硫酸化 Sialyl Lewis X などの糖鎖によって修飾さ れた糖蛋白をそのリガンドとする．Lselectin のリ ガンドは主に高内皮細静脈（HEV）などの血管内 皮 細 胞 に 発 現 し ， CD34, glycosylation dependent cell adhesion molecule1 (GlyCAM1), podocalyx-in, mucosal addressin cell adhesion molecule1 (MAdCAM1), Pselectin glycoprotein ligand1 (PSGL1）など様々な報告がある6)（表 1）．一方，
Pselectin のリガンドとしては PSGL1 が知られ， Eselectin のリガンドとしては PSGL1 に加えて Eselectin ligand1 (ESL1）が知られている7)．
PSGL1 が Pselectin と Eselectin のリガンドとな るためには前述の Sialyl Lewis X に類似した糖鎖で 修飾される必要がある．この糖鎖は HECA452 と い う モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 に よ っ て 認 識 さ れ る cutaneous leukocyte antigen (CLA）として知られ， 皮膚に浸潤する炎症細胞に特徴的に発現する8)．
Rolling において最も重要な分子はセレクチンフ ァミリーとそのリガンドであるが，後述する inter-cellular adhesion molecule1 (ICAM1 : CD54)9)
や vascular cell adhesion molecule1 (VCAM1 : CD106)10)とそのリガンドも rolling に関して補助的
な役割を果たしており，セレクチンファミリーと協 奏して rolling を制御することが報告されている．
2. Firm Adhesion 血球細胞は血管内皮細胞に沿って rolling し，セ レクチンの働きによって次第に減速する．その過程 で，血管内皮細胞上に存在するケモカインなど細胞 の遊走を制御する物質が血球上のケモカインレセ プターと結合し，シグナルが入る．それによって 血球細胞表面上のインテグリンの conformation が 変化し（insideout signaling），リガンドに対する a‹nity と avidity が上昇する結果，血球は血管内皮 に固着する（ˆrm adhesion）（図 1)11)． 血球細胞においてこの ˆrm adhesion に深く関わ るインテグリンとして b2 integrin (CD18）および a4 integrin (CD49d）が挙げられる．インテグリン は a 鎖と b 鎖とが 1 : 1 のヘテロ 2 量体を形成する ことにより作用するが，皮膚の炎症に関与する b2 integrin としてはaL/b2integrin (CD11a/CD18 ;
leu-kocyte functionassociated antigen 1 : LFA1）およ び aM/b2 integrin (CD11b/CD18 ; macrophage
anti-gen1 : Mac1）が知られている．LFA1 および Mac1 に対する血管内皮細胞上のリガンドとして は ICAM1 や ICAM2 (CD102）などの免疫グロ ブリンスーパーファミリーがあり，ICAM1 は炎 症に伴ってその発現量が急速に増加することが知ら れている12)．
a4 integrin としては a4/b1integrin (very late
anti-gen4 : VLA1）およびa4/b7integrin が知られてい
る．a4/b1integrin に対する血管内皮細胞上のリガ ンドとしては VCAM1 が知られている．VCAM1 もまた炎症に伴いその発現量が増加することが知ら れている13)．a 4/b7integrin に対する血管内皮細胞 上 の リ ガ ン ド と し て は MAdCAM 1 が よ く 知 ら れ，この MAdCAM1 は主として腸管リンパ組織 の血管に高発現する14)．a 4/b7integrin の別のリガ ンドとしては，前述の VCAM1 が知られ，またフ ァイブロネクチンもそのリガンドとする報告があ る15)． 3. Transmigration 血管内皮に固着した血球細胞のうち，少なくと も単球や好中球は固着した周囲を這い回り（crawl-ing），血管内を通り抜けるのに最適な部位を探索す る16,17)．その後血球細胞はケモカインなどの濃度勾 配に基づき血管を通り抜け（transmigration）血管 外へと遊出する（diapedesis)18)．Transmigration に は血管内皮細胞と内皮細胞の間をすり抜けるものと
（paracellular transendothelial migration）もしくは 内皮細胞自体を通り抜ける（transcellular endothe-lial migration）ものの 2 種類に大別される19)．
Transmigration に関与する細胞接着因子として は 免 疫 グ ロ ブ リ ン ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー の 一 つ で ある plateletendothelial cell adhesion molecule1 (PECAM1 : CD31）が知られている．PECAM1 は血球および血管内皮細胞に発現しホモフィリック な結合を行う．この分子が欠損すると炎症部位への 白血球の浸潤が減少するという報告20)と，明らかな 異常がみられなかったとする報告21)があり，他の分 子によってある程度代償されていることが考えられ た．実際，血管内皮に発現する ICAM2 が LFA1 もしくは Mac1 との結合を介して PECAM1 非依 存的に transmigration を制御することも報告されて いる22)．また，O 型糖鎖を有する CD99 や基底膜 側に存在する VEcadherin もホモフィリックな結 合を介して transmigration に関わり23)，また
endo-thelial cellselective adhesion molecule (ESAM） も主として好中球の transmigration を制御するこ とが報告された24)．Junctional adhesion molecule
(JAM）には JAMA, JAMB, JAMC があり， 免疫グロブリンスーパーファミリーに属する蛋白で ある．JAM は主として血管内皮細胞間に発現し， JAM は JAM 同士ホモフィリックな結合を行う一 方，血球上のインテグリンとも結合する．具体的に は JAMA は LFA1 と，JAMB は a4/b1integrin
と，JAMC は Mac1 と結合し，血球が血管内皮 細胞の間をくぐり抜けるのに関与することが知られ ている25)． II. 各々の細胞接着分子の皮膚炎における役割 1. セレクチン 定常状態における皮膚では血管内皮細胞における P selectin と E selectin の発 現 は 弱く ， また 各 々 b2 integrin お よ び a4 integrin の リ ガ ン ド で あ る ICAM1 と VCAM1 も余り発現していない．この ため炎症がない状態では皮膚に浸潤する血球は限ら れている．しかしながら皮膚炎症が生じることによ り，これらの細胞接着因子の発現が上昇し，血球細 胞が皮膚へと浸潤する．前述の通り，炎症が生じる とまず Pselectin の発現が上昇し，引き続いて E selectin の発現がみられるようになる．このため炎 症の初期においては血球細胞の rolling は主として Pselectin に依存し，時間の経過とともに
Eselec-図 2 皮膚アルザス反応における ICAM1 および VCAM1 の役割（文献 38 より)
IgG を含む免疫複合体を皮内注射し，注射 4 時間後の浮腫と 8 時間後の出血の範囲を検討したところ，ICAM1 の欠損により 浮腫と出血が有意に減少した．更に，VCAM1 を阻害することにより一層の減少がみられた．
tin に依存する rolling が生じてくる26)．Pselectin
および Eselectin が欠損すると皮膚炎において血球 細胞の rolling が著しく減少し，それに伴って皮膚 への浸潤が減少する結果，皮膚での遅延型過敏反応 が抑制される27)．また，Pselectin 欠損マウスでは 皮膚への炎症細胞浸潤が減少することにより，接触 性皮膚炎反応が低下していた28)．一方，Lselectin も皮膚の血管における rolling に寄与することで皮 膚炎における血球細胞浸潤に関わっており，皮膚移 植に対する拒絶反応29)，皮膚におけるアルザス反 応30)，皮膚での遅延型過敏反応31)に重要であること が報告されている． 2. インテグリン 前項で述べたように皮膚炎に関与する代表的なイ ン テ グ リ ン と し て は b2 integrin ( LFA 1 お よ び Mac1）およ びa4 integrin (a4/b1integrin お よび
a4/b7integrin）が挙げられる．b2 integrin について は，クロトンオイル塗布による好中球の浸潤が b2 integrin の欠損により著明に減少した32)．また，皮 下に空気でパウチを作製し，TNFa を注射した実 験では，b2 integrin の欠損および LFA1 の欠損に より好中球の浸潤が減少したのに対して，Mac1 を欠損した場合はむしろ好中球の浸潤が増加するこ とが分かった33)．一方，b2 integrin のリガンドであ る ICAM1 に関しては，その欠損により contact hypersensitivity が 減 少 す る こ と が 報 告 さ れ て い る34)．以上より，b2 integrin に関しては主として LFA1 が少なくとも好中球の皮膚への浸潤に寄与 すると考えられる． 次に，a4 integrin に関してであるが，一般に皮膚 炎に関与すると考えられるのが a4/b1integrin であ り ， 実 際 TNF a や LPS を 皮 下 に 注 射 し た と こ ろ，好中球の浸潤は a4/b1integrin の阻害により減 少した35)．また，contact hypersensitivity の実験で は，クロトンオイルによる一次刺激性皮膚炎では差 が見られないものの，DNFB を用いた抗原特異的 反応は a4/b1integrin の阻害により有意に減少し， その減少の程度は Pselectin と Eselectin の両者を 阻害した場合と同等であった36)．更に，delayed type hypersensitivity (DTH）反応においてはa4/b1 integrin の阻害により皮膚炎および皮膚への血球細 胞浸潤が減少し，LFA1 を同時に阻害することに より一層の減少がみられた37)．一方，皮膚のアルザ ス 反 応 に お い て は a4 integrin の リ ガ ン ド で あ る VCAM1 が，ICAM1 と相補的に働き皮膚への血 球の移行を司っていることが示されている38)．IgG を含む免疫複合体を皮内注射し，注射 4 時間後の浮 腫 と 8 時 間 後 の 出 血 の 範 囲 を 検 討 し た と こ ろ ， ICAM1 の欠損により浮腫と出血が有意に減少し （図 2），好中球およびマスト細胞の浸潤も減少した （図 3）．また，VCAM1 の機能を中和抗体で阻害 したところ，VCAM1 単独の阻害では差が見られ なかったものの，ICAM1 の欠損と組み合わせる ことにより相乗的に浮腫と出血，および細胞浸潤が 減少した．これらの実験は中和抗体を用いた実験で あるが，a4 integrin の欠損39)もしくは VCAM1 の
欠損40)が致死性であるため，ノックアウトマウスを
用いた検証は殆ど行われていない．
図 3 皮膚アルザス反応における好中球およびマスト細胞の浸潤（文献 38 より)
ICAM1 の欠損により病変部における好中球およびマスト細胞の浸潤が有意に減少した．また，VCAM1 の阻害を加えること により細胞浸潤数は一層の減少がみられた．
図 4 Contact hypersensitivity における b7integrin の役割
DNFB を第 0 日と第 1 日にマウス腹部に塗布し，第 6 日に耳介に DNFB を塗布して惹起を行ったところ，b7integrin 欠損マウ スでは惹起後の耳介腫脹が有意に減少していた．一方，一次刺激性皮膚炎としてクロトンオイルを耳介に塗布した場合は，耳介 の腫脹に差が見られなかった． 図 5 DNFB による contact hypersensitivity 惹起後の組織像 b7integrin 欠損マウスでは耳介腫脹が軽度であり，皮膚へ の炎症細胞浸潤が減少していた．
て a4/b7integrin がある．a4/b7integrin の腸管免疫
における役割は広く知られているが，a4/b7integrin は MAdCAM1 に加えて VCAM1 にも結合するた め a4/b7integrin の皮膚炎における役割も想定され る．なお b7鎖は a4鎖に加えて aE鎖（CD103）と もヘテロダイマーを形成するが，興味深いことに aE鎖が欠損したマウスは特定のバックグラウンド において CD4 陽性 T 細胞と好中球の浸潤を主体と する皮膚炎を生じることが知られている41)．
b7integrin 欠損マウスに対して，contact
hyper-sensitivity を検討したところ，クロトンオイルによ る一次刺激性皮膚炎では耳介の腫脹に差が見られな いものの，DNFB を用いた抗原特異的反応では b7 integrin 欠損により耳介の腫脹は有意に減少してい た（図 4）．また，組織学的には皮膚への炎症細胞 の浸潤が減少していた（図 5）． 3. Transmigration に関わる細胞接着因子 Transmigration に関与する細胞接着因子について も皮膚の炎症との関連がいくつか報告されている． PECAM1 欠損マウスにクロトンオイル塗布した ところバックグラウンドにもよるが，血管外へ移行 した血球細胞数が減少していた20)．また，CD99 に 関してはその阻害により遅延型過敏反応が減少する ことが報告されている42)．更に JAM に関しては，
エアパウチを用いたモデルにおいて JAMA 阻害 によりパウチ内への血球細胞浸潤が減少した43)．ま
た ， JAM B お よ び JAM C に 関 し て は contact hypersensitivity における役割が検討されている．こ の報告では JAMB および JAMC を各々阻害する ことにより耳介の腫脹が軽減し，血球細胞浸潤が減 少した．また，この両者を同時に阻害することによ り，耳介腫脹は一層の改善がみられている44)． お わ り に 皮膚炎に関わる細胞接着因子は多様である．細胞 接着因子を標的として皮膚炎を制御する治療の試み もおこなわれているが，未だ満足の得る結果は出て いない．この要因として細胞接着因子に関してはあ る程度の redundancy があるため，1 つの分子を阻 害するだけでは十分な治療効果が得られないことが 考えられる．実際，実験モデルにおいても，単一分 子もしくは複数の分子を阻害しても細胞浸潤をほぼ 完全に抑えることは困難である．今後，複数の分子 の阻害を組み合わせることにより皮膚への炎症細胞 浸潤を全体的に抑える，もしくは特定の細胞群の浸 潤を制御することを通じて，新しい治療が生まれる ことが期待される． 文 献
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