が ん 患 者 を 対 象 と し た ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス 推 定 方 法 の 提 案

が ん 患 者 を 対 象 と し た ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス 推 定 方 法 の 提 案

I nv e st i g a t i o n o f Re l i a bl e Me t ho d s t o Est i m a t e Cre a t i ni ne Cl e a ra nce i n Ca nce r P a t i e nt s

平 成 2 7 年 度 論 文 博 士 申 請 者 矢 島 愛 理 （Ya j i m a , Ai ri） 指 導 教 員 加 賀 谷 肇

2 0 1 0 年 の が ん 罹 患 数 は 、 高 齢 化 社 会 と 相 ま っ て 1 9 8 5 年 の 約 2 . 5 倍 に 増 加 し た 。2 0 1 2 年 に 「 が ん 対 策 推 進 基 本 計 画 」 の 見 直 し が 行 わ れ 、国 を 挙 げ て が ん 対 策 の 総 合 的 か つ 計 画 的 な 推 進 が 行 わ れ て い る 。 が ん 患 者 に お け る 薬 物 治 療 は 、 抗 悪 性 腫 瘍 薬 に よ る 化 学 療 法 ・ 緩 和 ケ ア ・ 基 礎 疾 患 の 治 療 な ど 多 岐 に わ た り 、そ の い ず れ に お い て も 患 者 の 生 理 機 能 を 把 握 し た 上 で の 薬 剤 選 択 や 投 与 量 設 定 が 不 可 欠 で あ る 。特 に 患 者 の 腎 機 能 は 、薬 物 投 与 設 計 を 行 う 上 で 非 常 に 重 要 な 指 標 で あ る 。腎 機 能 評 価 に は 、蓄 尿 を し な い で ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス（CL cr）を 推 定 す る 予 測 式 を 用 い る こ と が 多 い（ 表 1）。

一 般 的 に CL c r を 推 定 す る 方 法 は 、 そ の 式 の 導 出 に 用 い ら れ た 母 集 団 と 同 様 の 性 質 を 有 す る 患 者 に 用 い る 場 合 に 適 用 可 能 と な る と 言 わ れ て い る 。 し か し 、 が ん 患 者 が 有 す る 病 態 と し て 、 腫 瘍 の 増 殖 ・ 浸 潤・転 移 に よ る 慢 性 的 な 炎 症 反 応 や 臓 器 障 害 が 想 定 さ れ る 。ま た 、 こ の よ う な 患 者 群 を 母 集 団 と し た C L cr 推 定 式 に 関 す る 知 見 は 限 ら れ て い る の が 現 状 で あ る 。そ の た め 、が ん 患 者 が 有 す る 病 態 を 反 映

し 、が ん 患 者 の 安 全 で 適 切 な 薬 物 療 法 に 貢 献 で き る 予 測 精 度 の 高 い CL cr 推 定 方 法 の 探 究 を 目 標 と し て 研 究 を 行 っ た 。

1． が ん 患 者 に お け る CL cr 予 測 モ デ ル の 構 築 1 -1 . 呼 吸 器 腫 瘍 患 者 に お け る CL c r の 変 動 要 因

が ん 患 者 に お け る 2 4 時 間 蓄 尿 法 に よ る CL c r 値 （2 4 hrCL cr） に 与 え る 患 者 因 子 の 影 響 を 評 価 す る た め に 、 全 が ん 種 中 で 、 死 因 第 1 位 と な っ て い る 肺 が ん を 含 む 呼 吸 器 腫 瘍 の 化 学 療 法 導 入 前 患 者 11 6 例 を 対 象 と し て 、 2 4 hrCL cr 予 測 モ デ ル の 構 築 を 試 み た 。 モ デ ル 構 築 に 際 し 、2 4 hrCL cr に 与 え る 患 者 因 子 の 影 響 を 評 価 す る た め 、体 格 お よ び 血 液 検 査 値 等 の 患 者 背 景 情 報 を 用 い た 重 回 帰 分 析 を 行 っ た 。ス テ ッ プ ワ イ ズ 変 数 選 択 の 結 果 、体 表 面 積（m²、BS A）、

血 清 ク レ ア チ ニ ン 濃 度 （m g / dL、S c r）、 性 別 か ら な る 2 4 hrCL cr の 予 測 値 に 関 す る 有 意 な 重 回 帰 モ デ ル（1）が 構 築 さ れ た（ モ デ ル 1、 表 2）^{1 )}。

予 測 CL cr（m L / m i n) ＝7 5 . 8 BS A－5 5 . 6 S cr + 1 9 .0（ 男 性 ） 予 測 CL cr (m L / m i n) ＝7 5 . 8 BS A－5 5 . 6 S cr + 7 . 3 5（ 女 性 ）

・ ・ ・（1）

（n= 11 6、R²＝0 . 4 4 2、RMS E＝1 7 . 5、p＜0 . 0 0 0 1）

BS A は 、2 4 hr CL c r に 対 し て 有 意 な 正 の 相 関 を 示 し た 。 そ の 一 方 で S cr は モ デ ル 1 の 有 意 な 説 明 変 数 と し て 選 択 さ れ た に も か か わ ら ず 、2 4 hrCL cr と の 間 に 有 意 な 相 関 を 示 さ な か っ た 。 ま た 、 男 性 は 女 性 よ り 有 意 に 大 き な 2 4 hrCL c r を 示 し た 。モ デ ル 1 に お い て 、多

重 共 線 性 は 認 め ら れ ず 、ま た 回 帰 診 断 に も 異 常 は 認 め ら れ な か っ た 。 本 検 討 に お い て は 呼 吸 器 腫 瘍 患 者 の み を 対 象 と し た た め 、他 が ん 種 に お け る 2 4 hrCL c r 予 測 因 子 に お い て も 検 討 が 望 ま れ る 。

1 -2 . 頭 頸 部 が ん 患 者 に お け る CL c r の 変 動 要 因

研 究 1 -1 に お い て 、 呼 吸 器 腫 瘍 患 者 の 2 4 hrCL cr は 、BS A と S cr お よ び 性 別 に よ っ て 説 明 さ れ る こ と が 明 ら か と な っ た 。研 究 1 -2 で は 、呼 吸 器 腫 瘍 患 者 と は 異 な る 病 態 を 示 す 頭 頸 部 が ん 患 者 に 対 す る CL cr 予 測 モ デ ル の 構 築 を 試 み た 。 化

学 療 法 導 入 前 の 頭 頸 部 が ん 患 者 7 2 例 を 調 査 対 象 と し て 、 患 者 背 景 情 報 か ら ス テ ッ プ ワ イ ズ 変 数 選 択 に よ り 重

回 帰 予 測 モ デ ル を 構 築 し た 。そ の 結 果 、BS A、S c r、お よ び 血 清 ア ル ブ ミ ン 濃 度 （g / dL、Al b） の 3 項 目 か ら な る 有 意 な 2 4 hrCL cr 予 測 モ デ ル （2） の 構 築 に 成 功 し た （ モ デ ル 2、 表 3）。

予 測 CL cr＝1 0 6 BS A－11 5 S cr＋1 4 . 9 Al b－4 5 .8・ ・ ・（2）

（n= 7 2、R²＝0 . 4 5 9、RMS E＝2 2 . 7、p＜0 . 0 0 0 1）

各 項 目 間 に お い て 、多 重 共 線 性 は 存 在 せ ず 、残 差 を 用 い た 回 帰 診 断 に も 異 常 は 認 め ら れ な か っ た 。2 4 hr CL cr に 対 す る 単 相 関 を 確 認 し た と こ ろ 、BS A は 有 意 な 正 の 、S c r は 有 意 な 負 の 相 関 を 示 し た 。 一 方 、Al b は モ デ ル 2 の 有 意 な 説 明 変 数 と し て 選 択 さ れ た に も か か わ ら ず 、2 4 hrCL c r と の 間 に 有 意 な 相 関 を 示 さ な か っ た 。

研 究 1 -1 お よ び 1 - 2 に お い て 、呼 吸 器 領 域 お よ び 頭 頸 部 領 域 の が ん 患 者 の 2 4 hrC L cr に 影 響 す る 患 者 因 子 の 検 討 を 行 っ た 。BS A お よ び S cr は 、 両 が ん 種 で 共 通 し た 因 子 で あ る こ と が 明 ら か と な っ た 。ク レ ア チ ニ ン は 、ほ ぼ 糸 球 体 で 濾 過 さ れ 、糸 球 体 濾 過 量（G F R）

と 近 似 す る と さ れ る 。 こ の 特 性 は 、2 4 hrCL cr と S cr に お い て 頭 頸 部 領 域 で は 負 の 相 関 と し て 説 明 さ れ た 一 方 で 、呼 吸 器 領 域 で は 無 相 関 と な っ た 。 こ の 結 果 は S cr が BS A 等 の 交 絡 の 調 整 な し で は 2 4 hrCL cr 予 測 に 困 難 な 因 子 で あ る 可 能 性 を 示 し て い る 。BS A は 腎 重 量 と よ く 相 関 す る と 言 わ れ て お り 、両 が ん 種 に 共 通 し た こ と か ら も 、 が ん 患 者 の 2 4 hrCL cr 推 定 を 行 う 上 で 、 有 用 な 変 数 と な る こ と が 期 待 さ れ る 。 ま た 、 重 回 帰 分 析 に よ っ て 呼 吸 器 領 域 で は 性 別 が 、 頭 頸 部 領 域 で は A l b が 、選 択 さ れ た 点 で 差 異 が 認 め ら れ た 。性 別 が 選 択 さ れ た 要 因 と し て 、ク レ ア チ ニ ン 生 成 に 性 差 が あ る こ と を 示 唆 す る と 考 え ら れ る 。 ア ル ブ ミ ン は 血 清 総 蛋 白 中 、 約 6 7％ を 占 め る 体 蛋 白 で あ る 。そ の た め 、体 内 の 蛋 白 合 成 状 態 を 反 映 す る 栄 養 状 態 の 評 価 指 標 の 一 つ と し て 、 日 常 的 に 計 測 さ れ る 。 ま た 、 頭 頸 部 が ん 患 者 は 、 食 道 の 通 過 障 害 に よ っ て 摂 食 量 の 低 下 を 示 す こ と が 多 い 。 前 述 の 通 り 、Al b は 栄 養 状 態 の 評 価 指 標 で あ る こ と か ら も 、 腎 臓 の ア ク テ ィ ビ テ ィ を 説 明 し 、腎 機 能 変 動 の 調 整 に 寄 与 す る と 推 察 し た 。 2． シ ス プ ラ チ ン 投 与 患 者 に お け る 新 規 CL cr 予 測 式 の 信 頼 性

研 究 1 -2 に お い て 、頭 頸 部 が ん 患 者 の 2 4 hrCL cr を 良 好 に 説 明 す る CL c r 予 測 モ デ ル （ モ デ ル 2） を 構 築 し た ^{2 )}。 頭 頸 部 が ん 化 学 療 法 に お け る キ ー ド ラ ッ グ は 、シ ス プ ラ チ ン（CD D P）で あ る 。CD D P は 強 い 腎 障 害 を 引 き 起 こ す た め 、化 学 療 法 後 も 継 続 的 な 腎 機 能 モ ニ タ リ ン グ が 重 要 で あ る 。 化 学 療 法 後 の

蓄 尿 は 、 尿 中 に 排 泄 さ れ た 抗 悪 性 腫 瘍 薬 に よ る 被 曝 の 問 題 や 蓄 尿 の コ ス ト を

算 定 で き な い 、 患 者 を 長 時 間 拘 束 す る 事 に よ る Q O L 低 下 等 の 観 点 か ら 望 ま れ な い 。そ の た め 、モ デ ル 2 が 頭 頸 部 が ん 患 者 に お い て 臨

床 上 有 用 な CL c r 予 測 モ デ ル と し て 機 能 す る に は 、C D D P 投 与 後 に お い て も 予 測 精 度 が 保 持 さ れ る 必 要 が あ る 。モ デ ル 2 の 再 現 性 、お よ び CD D P 投 与 後 の 有 用 性 を 検 討 す る た め に 、CD D P 投 与 前 後 の 6 2 例 の 2 4 hrCL cr の 変 動 を 調 査 し た 。加 え て 、CD D P 投 与 後 患 者 群 3 4 例 を 対 象 と し て 、モ デ ル 2 を 含 む 7 種 類 の 既 知 予 測 式（ 表 1）の 予 測 精 度 に つ い て 調 査 し た 。 予 測 精 度 の 指 標 と し て 、2 4 hrCL cr に 対 す る 予 測 CL c r の 傾 き 1、 切 片 0 の 直 線 か ら 得 ら れ る 平 均 二 乗 誤 差（RMS E）に よ っ て 既 知 予 測 式 を 比 較 し た 。な お 予 測 G F R 値 は 、 CL cr 値 と 比 較 す る た め 、日 本 腎 臓 学 会 が 発 行 す る「 エ ビ デ ン ス に 基 づ く C K D 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 2 0 0 9」に お い て 推 奨 さ れ て い る 補 正 係 数（0 . 7 1 9）を 使 用 し て 補 正 し た 。 そ の 結 果 、CD D P 投 与 後 の 2 4 hrCL c r （ 平 均 8 0 . 2±2 2 . 4 mL /m i n） は 、CD D P 投 与 前 の 2 4 hrCL cr（ 平 均 9 4 . 8 ± 2 5 .8 m L /m i n）と 比 較 し て 有 意 な 低 下 を 示 し た（p < 0 . 0 0 0 1）

3 )。 こ の 結 果 は 、 本 剤 の 副 作 用 で あ る 腎 機 能 障 害 が 本 研 究 に お け る 対 象 患 者 群 に お い て も 確 認 さ れ た こ と を 意 味 し て い る 。ま た 、モ デ ル 2 に よ る CDD P 投 与 後 の 予 測 CL cr 値 （ n= 3 0、 R²= 0 . 42 1、 RMS E= 1 8 . 8、p= 0 . 0 0 0 1）は 、CD D P 投 与 前 の 予 測 CL c r 値 と 同 様 に 良 好 な 予 測 精 度 を 保 持 し た 。 CD D P 投 与 前 の 患 者 に お い て 最 良 の RMS E は 、 モ デ ル 2 の 2 2 . 7 で あ っ た 。 一 方 、CD D P 投 与 後 の 患 者 に お い て は 、O ri t a 式 が 最 良 の 精 度 を 示 し た （R MS E = 1 7 . 3）。 本 研 究 で 構 築 さ れ た モ デ ル 2 は 、CD D P 投 与 後 に お い て も O ri t a 式 に 次 ぐ 予 測 精 度 を 示 し た（RMS E＝1 8 . 8）。他 の 予 測 式 と 異 な り 、モ デ ル

2 と O ri t a 式 は 、 そ れ ぞ れ BS A と Bo dy M a ss I nd e x が 含 ま れ て い る 。CD D P 投 与 後 も 保 持 さ れ た モ デ ル 2 と O ri t a 式 の 良 好 な 予 測 精 度 は 、各 式 中 の 変 数 に 体 重 と 身 長 の 両 方 が 含 ま れ て い る 事 に 起 因 す る と 考 え ら れ る 。一 方 、モ デ ル 2 は O ri t a 式 と 比 較 し て 単 純 で あ る に も 関 わ ら ず 、C D D P 投 与 前 後 に 良 好 な 予 測 精 度 を 与 え る こ と は 、 頭 頸 部 が ん 患 者 の CL cr に お け る 変 動 要 因 と し て Al b が 重 要 で あ る こ と を 示 唆 し て い る 。

本 研 究 に お い て 、 既 知 予 測 式 に よ る 予 測 CL cr・G F R は 、CD D P 投 与 患 者 に お い て 、過 大 も し く は 、過 小 評 価 し て い る 可 能 性 が 認 め ら れ た 。研 究 1 -2 お よ び 研 究 2 を 通 し て 、CD D P 投 与 後 も 良 好 な 予 測 精 度 を 保 持 す る CL cr 予 測 式 （ モ デ ル 2） の 構 築 が 確 認 さ れ 、 本 モ デ ル が 頭 頸 部 が ん 患 者 の CD D P 投 与 後 も 安 定 し て 腎 機 能 を 予 測 で き る 可 能 性 が 示 さ れ た 。

結 論

2 4 hrCL cr に 対 す る 予 測 因 子 は 、 が ん 種 に よ っ て 影 響 度 が 異 な っ て い た 。 し た が っ て 、 が ん 種 ご と に 変 動 要 因 を 検 討 す る こ と で 、 が ん 患 者 に 対 す る よ り 適 正 な 腎 機 能 評 価 に 寄 与 で き る と 考 え ら れ る 。

《 参 考 文 献 》

1 ) 矢 島 愛 理, 植 沢 芳 広, 稲 野 寛, 益 田 典 幸, 尾 鳥 勝 也, 厚 田 幸 一 郎, 加 賀 谷 肇, 日 本 緩 和 医 療 薬 学 雑 誌, a cce pt e d.

2 ) Ya j i m a A. , U esa w a Y. , O g a wa C. , Ya t a b e M. , K o ndo N . , S a i t o S . , S uzuki Y. , At suda K . , K a g a y a H. , Anticancer R es ., 35,

2 9 0 9 -2 91 4 (2 01 5 ).

3 ) Ya j i m a A . , Og a w a C . , Ya t a b e M. , K o ndo N . , S a it o S . , S uzuki Y. , U e sa w a Y. ,Die Pharmazie ., 68, 777 -781 (2013) .