氏 名 ・（本籍） 山下 鷹也（秋田県）
専 攻 分 野 の 名 称 博士（医学）
学 位 記 番 号 医博甲第 921 号 学 位 授 与 の 日 付 平成 28 年 9 月 27 日
学 位 授 与 の 要 件 学位規則第 4 条第 1 項該当 研 究 科 ・ 専 攻 医学系研究科医学専攻
学 位 論 文 題 名 Effects of CYP3A5 polymorphism on the pharmacokinetics of a once-daily modified-release tacrolimus formulation and
acute kidney injury in hematopoietic stem cell transplantation
（造血幹細胞移植におけるタクロリムス徐放製剤の薬物動態と 急性腎機能障害に関する CYP3A5 遺伝子多型の影響）
論 文 審 査 委 員 （主査） 教授 髙橋 勉
（副査） 教授 今井 由美子 教授 羽渕 友則
Akita University
学 位 論 文 内 容 要 旨
論 文 題 目
Effects of CYP3A5 polymorphism on the pharmacokinetics of a once -daily modified-release tacrolimus formulation and acute kidney injury in
hematopoietic stem cell transplantation
（ 造 血 幹 細 胞 移 植 に お け る タ ク ロ リ ム ス 徐 放 製 剤 の 薬 物 動 態 と 急 性 腎 機 能 障 害 に 関 す る CYP3A5 遺 伝 子 多 型 の 影 響 ）
申 請 者 氏 名 山 下 鷹 也
研 究 目 的
タ ク ロ リ ム ス 徐 放 製 剤 （ Tac-QD） は 1 日 1 回 の 投 与 で 1 日 2 回 投 与 で あ る 既 存 の タ ク ロ リ ム ス 製 剤 と 同 等 の 有 効 性 、 安 全 性 を 得 ら れ 、 コ ン プ ラ イ ア ン ス の 向 上 と そ れ に よ る 造 血 幹 細 胞 移 植 後 の 安 定 し た 免 疫 抑 制 効 果 を 期 待 し 広 く 使 用 さ れ て い る 。
タ ク ロ リ ム ス は 肝 代 謝 酵 素 cytochrome P450（ CYP） 3A4、 3A5 で 代 謝 さ れ る 。 腎 移 植 後 に Tac-QD を 免 疫 抑 制 剤 と し て 使 用 し た 報 告 で は 、CYP3A5 遺 伝 子 多 型 が*3/*3 の 患 者 群 で*1/*1 お よ び*1/*3 に 比 較 し 、 有 意 に タ ク ロ リ ム ス 血 中 濃 度 が 高 ま る こ と が 示 さ れ た 。 一 方 、 造 血 幹 細 胞 移 植 で は Tac-QD の 薬 物 動 態 に 関 す る CYP3A5 遺 伝 子 多 型 の 影 響 は 十 分 に 検 討 さ れ て い な い 。
さ ら に 腎 移 植 と は 異 な り 、 造 血 幹 細 胞 移 植 で は ア ゾ ー ル 系 抗 真 菌 剤 （ azole antifungal agents： AZ） を 標 準 的 に 予 防 投 与 す る 。 AZ は CYP3A4 を 阻 害 す る た め タ ク ロ リ ム ス の 薬 物 動 態 に 大 き く 影 響 を 与 え る 可 能 性 が あ る 。
本 研 究 は 、 造 血 幹 細 胞 移 植 に お け る Tac-QD の 薬 物 動 態 と AZ と の 相 互 作 用 に つ い て 明 ら か に す る こ と を 目 的 と し た 。
研 究 方 法
秋 田 大 学 医 学 部 附 属 病 院 で 2012 年 4 月 か ら 2014 年 10 月 ま で に 同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 を 施 行 さ れ た 24 例 が 本 研 究 に 登 録 さ れ た 。
移 植 後 の GVHD 予 防 に は タ ク ロ リ ム ス 持 続 静 注 を 全 例 で 移 植 前 日 か ら 開 始 し た 。生 着 後 、安 定 し た 経 口 摂 取 が 可 能 と な っ た こ と を 確 認 し 、持 続 静 注 量 の 4 倍 量 の Tac-QD 内 服 に 切 り 替 え
た 。内 服 切 り 替 え 後 の タ ク ロ リ ム ス 血 中 ト ラ フ 濃 度 は 5-10ng/ml に な る よ う Tac-QD 投 与 量 を 調 整 し た 。
真 菌 感 染 予 防 は ミ カ フ ァ ン ギ ン 点 滴 投 与 で 開 始 し 、Tac-QD に 切 り 替 え た 7 日 後 に ミ カ フ ァ ン ギ ン 点 滴 投 与 か ら AZ 内 服 に 切 り 替 え た 。
CYP3A5 遺 伝 子 多 型 は 同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 前 に PCR-restriction fragment length polymorphism (RFLP) method で 解 析 し た 。 タ ク ロ リ ム ス 血 中 濃 度 は chemiluminescence magnetic microparticle immunoassay (CMIA)法 を 用 い て 測 定 し た 。
タ ク ロ リ ム ス の 有 害 事 象 で あ る 急 性 腎 機 能 障 害 に 関 し て は CTCAE version 4.0 に 則 り 、 血 清 ク レ ア チ ニ ン が ベ ー ス ラ イ ン よ り も 0.3mg/dl 以 上 、ま た は 1.5 倍 以 上 増 加 し た 場 合 と 定 義 し た 。
研 究 成 績
11 例 が CYP3A5 *1 ア リ ル 保 持 者 で 13 例 が CYP3A5 *3/*3 で あ っ た 。 年 齢 や 移 植 の 条 件 な ど で 両 群 に 差 は 見 ら れ な か っ た 。 全 例 Tac-QD 内 服 に 切 り 替 え る こ と が で き た が 、 3 例 は AZ 内 服 に 切 り 替 え る こ と が で き な か っ た 。
移 植 合 併 症 に 関 し て は 、CYP3A5 *1ア レ ル 保 持 群 で grade Ⅲ -Ⅳ の 急 性 GVHD 発 症 率 (36 % vs.
0 %, P = 0.017)が 、CYP3A5 *3/*3 群 で 急 性 腎 機 能 障 害 発 症 率 (46 % vs. 9 %, P = 0.046)が 有 意 に 高 い 結 果 と な っ た 。
薬 物 動 態 に 関 し て は 、AZ 併 用 前 は タ ク ロ リ ム ス ト ラ フ 濃 度 、Tac-QD の 用 量 に 有 意 差 は 認 め な か っ た も の の 、 AZ 併 用 後 で は CYP3A5 *3/*3 群 は CYP3A5 *1 ア レ ル 保 持 群 に 比 較 し て 有 意 に タ ク ロ リ ム ス 血 中 濃 度 は 高 く (10.1 ng/mL vs. 7.4 ng/mL, P = 0.034) 、 か つ Tac-QD の 用 量 は 低 い (2.0 mg/day vs. 4.0 mg/day, P = 0.041)結 果 と な っ た 。 こ れ は 、 AZ が 腸 管 上 皮 に 存 在 す る CYP3A4 を 阻 害 し た こ と に よ り 、 CYP3A5 を も た な い CYP3A5 *3/*3 群 は タ ク ロ リ ム ス を 代 謝 で き ず 吸 収 が 亢 進 し た た め と 考 え ら れ る 。
最 後 に Tac-QD に 起 因 す る 急 性 腎 機 能 障 害 に 関 し て は 、 6 例 が 該 当 し 全 例 CYP3A5 *3/*3 群 で あ っ た 。 ま た 、 全 例 が AZ 併 用 開 始 14 日 以 内 に 急 性 腎 機 能 障 害 を 発 症 し て い た 。 さ ら に 、 CYP3A5 *3/*3 群 の 80%の 症 例 は 、 AZ 併 用 開 始 14 日 以 内 に Tac-QD の 用 量 を 50%以 上 減 量 す る 必 要 が あ っ た 。 す な わ ち 、CYP3A5 *3/*3 群 で は AZ 併 用 後 に 血 中 濃 度 が 高 く な り や す く 、 そ の 結 果 急 性 腎 機 能 障 害 を 引 き 起 こ す こ と が 示 唆 さ れ た 。
結 論
造 血 幹 細 胞 移 植 に お い て CYP3A5 遺 伝 子 多 型 お よ び AZ が Tac-QD の 薬 物 動 態 に 及 ぼ す 影 響 を 明 ら か に し た 。CYP3A5 遺 伝 子 多 型 を 移 植 前 に 検 査 す る こ と に よ り 、 AZ を 併 用 す る 症 例 で は 、 よ り 安 全 か つ 効 果 的 な Tac-QD の 調 整 が 可 能 と な る で あ ろ う 。
Akita University
学位（博士―甲）論文審査結果の要旨
主 査： 髙橋 勉 申請者： 山下 鷹也
論 文 題 名 ： Effects of CYP3A5 polymorphism on the pharmacokinetics of a once-daily modified-release tacrolimus formulation and acute kidney injury in hematopoietic stem cell transplantation （論文題目の和訳）造血幹細胞移植にお けるタクロリムス徐放性剤の薬物動態と急性腎機能障害に関する CYP3A5 遺伝子多型 の影響
要旨
著者の研究は、論文内容要旨に示すように、造血幹細胞移植に用いる免疫抑制剤であるタク ロリムス徐放性剤（Tac-QD）に関して、その肝代謝酵素として知られる cytochrome P450 (CYP)3A4, 3A5 のうち、CYP3A5 の２種の遺伝子多型、1)*3/*3、2)*1/*1 あるいは*1/*3（*1 と 表記）、の患者の薬物動態に関する影響を調べた。また、造血幹細胞移植に標準的に使用する アゾール系抗真菌薬（AZ）は、CYP3A4 を阻害することが知られているため、Tac-QD の薬物動 態と AZ の相互作用についても検討した。
本論文の斬新さ、重要性、実験方法の正確性、表現の明瞭さは以下の通りである。
1) 斬新さ
同種造血幹細胞移植を施行した 24 名を対象に、1)患者のCYP3A5 遺伝子多型（*3/*3 vs. *1）、
2)タクロリムス血中トラフ濃度、3)AZ 投与有無、4)臨床データ、を統計学的に解析し、*1 群 では grade Ⅲ-Ⅳ急性 GVHD 発生率が*3/*3 群に比し有意に高いこと、*3/*3 群では*1 群に比し 有意に急性腎機能障害率が高いことが示された。タクロリムス血中トラフ値に関しては、AZ 併用前では*3/*3 群と*1 群の間に有意差はなかったが、AZ 投与後は 3/*3 群では*1 群に比し有 意にタクロリムス血中トラフ値が上昇しているという知見を得た。
2)重要性
同種造血幹細胞移植に使用する免疫抑制剤 Tac-QD に関して、CYP3A5 遺伝子多型（*3/*3 vs.*1）
との関係を明らかにし、特に AZ 投与の影響が大きくタクロリムス血中トラフ値に影響する点 を解明した。また、CYP3A5 遺伝子多型が臨床経過に対する影響も明らかにした。
3)研究方法の正確性
本研究は適切な対象数を用いて行われており、研究方法も正確に実施され、詳細 な統計学的な検討も加えており、客観的な評価法で、正確性があると考えられる。
4)表現の明瞭さ
これまでの問題点の解決、同種造血幹細胞移植に使用する免疫抑制剤 Tac-QD の薬物動 態と CYP3A5 遺伝子多型の関係を明らかにするために、研究目的、方法、研究結果、考察 を簡潔、明瞭に記載していると考える。
以上述べたように、本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。
