(シンポジウム　自己免疫疾患をめぐって)自己抗原応答性リンパ球出現の調節

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シンポジウム

自己免疫疾患をめぐって

〔塁壁薦91穐籍62劉言〕

自己抗原応答性リンパ球出現の調節

東京女子医科大学ウチヤマ

内山

微生物学教室タケピコ

竹彦

（受付昭和61年11月22日）

Regulatory Mechanisms in the Generation of Autoreactive Lymphocytes

Takehiko UCHIYAMA

Department of Microbiology， Tokyo Women’s Medical College

Autoimmune disease develops though two processes which we can consider as separate events： clonal expansion of autoreactive lymphocytes and induction of clinical disorders resulting from the autoimmune response． In the present report， the author focused the discussion on the regulatory mechanisms in the generation of autoreactive lymphocytes． Experimental findings from many

laboratories indicate that autoantibody−producing cells are present in activated rather than in resting state in the immune system of healthy individuals，although cell number in each autoreactive clone are

not many；（1）autoantibody−producing hybridomas are obtained by fusing myelomas w童th B cells from healthy normal mice．（2）Frequencies of autoantibody−producing clones are much higher in large

activated than in small resting B cells in the spleen from healthy normal mice，（3）Ly 1＋Bcells which are relatively large in size and produce exclusively autoantibodies are present in the peritoneal cavity

and spleen of healthy normal mice． These findings suggest that the immune system of healthy

individtlals is under the strict regulatory control to avoid the clonal expansion of autoantibody−

producing B celis． Actually the induction of organ−specific autoimmune diesases and production of

organ−specific autoantibodies have been reported to be regulated positively or negatively by different T cell subsets；Ly 1−2−Tcells induced organ−specific autoimmune diseases and autoantibody production， and Ly 1＋2−Tcells suppressed the generation of the diseases indtlcedわy Ly 1 2 Tcells， The regulatory mechanisms in the generation of autoreactive lymphocytes were discussed in this report，

はじめに自己免疫病は，ある個体にその個体を構成する成分に特異的な抗体や感作リンパ球の作用により惹起される病的状態と定義される．脊椎動物以上の高等動物は免疫応答を起こす能力を備えているが，それはその個体に存在しない抗原に対してであり，個体の構成成分に対しては応答を示さない．このように，生体は外来抗原に対する応答性を準備し，かつ自己抗原に対する不応答性を保持する巧みな調節機構を備えていると考えることが出来る．したがって，自己免疫病はこの調節機構の何らかによる破綻もしくはその能力を超えた異常の発生の結果生じると考えられる．近年，免疫応答についての解析が進み，免疫システムを構成する細胞，すなわちT細胞，B細胞，それにマクロファージについての形態的，機能的特徴，そしてこれらの細胞間の相互作用について多くの研究が蓄積されてきた．それに伴って，自己抗原に対する免疫応答の調節機構も少しずつその姿をあらわしはじめた．現時点では，自己免疫病についての明確な図式を描くことは困難であるが，今日を出発点とした自己免疫病研究のために， 184一

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表題に掲げた内容について考察することは重要と思われる． 1．リンパ王求クローンについて 1）免疫応答の特異性の獲得免疫システムは個体に通常存在しない抗原決定基をもつ物質に接触すると，それに対して特異性をもつ抗体産生B細胞，細胞性免疫T細胞，またこれらの細胞の応答性を調節するT細胞の活性化とその数の増加を示す．この反応は特異性が厳密であり，たとえぽ産生された抗体は免疫原となった抗原決定基ないしはそれに類似した抗原決定基とのみ結合し，類似性のないものとは結合しない．このような特異的抗体を産生する細胞集団は莫大なi数のクローンからなる．例えばある1つのクローンは細胞表面上のレセプター（免疫グロブリンである）を介して抗原決定期を認識し分裂増殖し，レセプターのγ一グロブリンと同一のアミノ酸配列をもつ抗体分子のみを産生するようになる．抗体産生細胞クローンのこの特異性はどのようにして獲得されたのだろうか．Burnet1）によれぽ，生体には，胎生期のある時期までに，将来遭遇するであろうあらゆる抗原決定基に対応してそれぞれ特定の抗体分子のみを産生するように運命づけられた莫大な数のクローン集団が準備される．この場合，抗体分子の特異性を規定する遺伝子はクローンの母細胞の分裂増殖の過程で体細胞突然変

異により生ずる．これに対して，Hood and

Talmage2）は，抗体の特異性の多様性は生命体の進化の間に蓄積されたもので，各抗体産生細胞クローンの遺伝子にはすべての抗体の遺伝情報が組み込まれており，各クローンはそのうちの1つのパターンのみを発現するように制御されていると考えた．その後抗体の特異性の多様性の獲得についてTonegawaをはじめ多くの研究者によって研究が続けられた．クローンの母細胞は抗体グロブリンを規定する遺伝子をまとまった遺伝子座に有限個並列して準備しており，母細胞の分裂増殖時に特徴ある遺伝子の組み換えをおこす．また，抗体分子を規定する遺伝子には免疫応答に伴う細胞分裂時に体細胞突然変異をおこす．さらにγ一グロブリンH鎖とL鎖の任意の組み合わせによっても特異性のレパートリーは増加する3）．免疫リンパ球は先に述べたようにT細胞とB 細胞よりなっているが，このクローン性はいずれの細胞群にも存在する．一般に個体の免疫システムは外来抗原に対しては鋭敏な応答性を示すが，自己抗原に対しては応答性を示さない．しかし，免疫システムの特異性の多様性の獲得，すなわち莫大な数のクローンの出現過程を考えれば，生体には外来抗原に対するクローンのみではなく，自己抗原応答性クローンも少なくとも未成熟細胞の段階では，出現することに気が付く． 2）自己抗原に特異的クローンの存在について前に述べたように，莫大な数のクローンの中には自己抗体産生細胞となり得るものが含まれている．Burnetによれぽ，それらのクローンは胎生期に周囲に存在する自己抗原と接触し未熟細胞であったが故に分裂増殖に向わずに消滅してしまい，外来抗原に対応するクローンのみが残存して機能的な免疫細胞として成熟する．したがって成熟動物の免疫システムには自己抗原に特異的なクローンは原則として存在しない．しかしこの理論では説明出来ない実験結果が数多く見られた．例えば，マウスにB細胞を抗原非特異的に活性化する処置，lipopolysaccharide （LPS）の投与4）や graft versus host reaction（GVH反応）の誘導

を行えば，自己抗体の産生が見られる．図1に示すように，GVH反応を誘導されたマウスでは，ヒトの全身性エリテマトーデス（SLE）と類似の自己抗体産生を示す5）．また，健康ヒトの末梢血には，EVウイルス（抗原非特異的にB細胞を活性化する）を感染させれぽ，自己抗体産生細胞は自己免疫患者由来末梢血の場合とほぼ同じ頻度で観察される6）（表1）．これらの所見は，多様な特異性をもつ自己抗体産生B細胞クローンは，自己免疫病の時に限らず，常時機能的免疫細胞となり得る状態で存在していることを示している．T細胞についても，自己抗原応答性T細胞が健康なヒトや正常実験動物に存在する．例えば，末梢血やリンパ節からT細胞と非T細胞に分離し，再構成して培養すれぽ，T細胞は非T細胞のIa抗体を認識して分裂増殖することが観察される（autologous or

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図1 GVH・F1マウス（●）と対照マウス（△）のSLE関連自己抗体産生の比較 7 −8週齢メスのDBA／2マウス（H−2dld）の脾細胞とリンパ節細胞の混合9×107を（C57BL／10×DBA／2）F1マウスに0日と5日に静注し，以後各種自己抗体を測定した（C57BL／6マウスはH・2b／b）．（a）抗胸腺細胞抗体；（b）直接クームス試験（抗赤血球抗体）；（c）抗核抗体；（d）抗二重鎖DNA抗体；（e）皮ふ基底膜の免疫グPプリンの沈着；（f）抗サイ・グロブリン抗体（E，Gleichmanら‘）より）表1 EVウイルスでトランスフォームされたヒトリンパ球培養上清中の自己抗体活性 EVウイルスでトランスフォームされたことにより組織反応性を示すヒトリンパ球培養リンパ球の提供者 IgM抗体 IgG抗体テスト数陽性率（％）テスト数陽性率（％）患者 1 17 82 34 29 2 65 58 11 9 3 _未検査 40 23 健康者 1 64 86 15 20 2 70 61 40 23 EVウイルスでトランスフォームされたヒトリンパ球（自己免疫患者と健康人）の培養上清のサル膵臓と甲状腺組織に対する反応性が調べられた．結果は，γ一globulin産生陽性を示すすべての培養に対する膵臓と甲状腺のいずれかの組織と反応性を示す培養のパーセントとして表現された．（C．garzelliら6｝より）

syngeneic m玉xed lymphocyte reaction，自己あるいは同系MLR）7）． Miyaharaら8＞9）はこの自己認識T細胞の出現について興味ある報告をしている．肝臓を部分切除されたマウスでは短期間に肝細胞の増生がおこり元に回復するが，肝細胞の増生時に自己Ia抗原応答性T細胞の活性化が起こる（図2）．これらの観察結果より，健康な個体の免疫システムには自己抗原応答性T細胞やB細胞は消滅しないで機能的な免疫細胞となり得る状態で存在していると考えられる．しかし，外来抗原に対する免疫寛容誘導の実験で見られるように，自己抗原に対する高親和性自己抗原応答性クローンは免疫寛容により消滅し，残在するクローンはすべて自己抗原に対して低親和性であるという可能性は考えられる．さて，存在する自己抗原応答性クローンは静止期に眠っているのであろうか，それとも活動しているのであろうか． 3）自己抗体産生細胞の活性化の状態健康なヒトや正常無処置実験動物の血清中には一186一

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20 題

5

§ 書10 § の

一

圏 ●・一● OHEP σ一一◎ 2HEP 層一引4HEP

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▲一一▲10HEP ▲ 3

₄

Days in CultUre 5 図2 肝部分切除マウスのリンパ節細胞は自己Ia抗原に対して第2次反応を示す．0，2，4，6，10日前に肝部分切除を受けたBALB／Cマウスのリンパ節細胞（5×105／well）を6日前に肝部分切除を受けた同系マウスの1×104肝細胞（抗原は主としてIa＋クッパー細胞）で3−5日間刺激した．3H一サイミジンの取り込みのstimulation indexとして表現．（S， Miyaharaら8ぽり）多種類の自己抗体が含まれていることが知られている．例えば，免疫吸着法を用いれば，正常ヒトの血清から種々の自己抗体が高い頻度で検出される10）．また，正常無処置マウスB細胞は，in vitro

で培養した時，自己免疫MRL／lprマウスの抗

DNA抗体と共通したイディオタイプを持つγ一グロブリンを何らの刺激なしで産生する11）．さらに，正常無処置マウスの脾細胞とミエローマ細胞の融合により，種々の自己抗体産生ハイブリドーマが得られた12）13）．例えば，Prabhakarらは外分泌系，内分泌系組織と反応する自己抗体を産生するハイブリドーマを報告している13）（表2）．ミエローマ細胞とB細胞を融合させてB細胞由来特異抗体を産生するハイブリドーマを得るには，そのB細胞は活性化された状態にあることが要求される．以上の例はすべて，自己抗体産生B細胞クローンのあるものは正常状態で常時活性化されており，少量ながら自己抗体を産生していることを示す． 4）自己抗体産生細胞の選別自己抗体産生細胞を外来抗原に特異的なB細胞から選別出来るだろうか．リンパ球は活性化されると静止期の時よりも大形化し低比重となる． Portnoi14）らは，この性質を利用して，正常無処置マウスのBリンパ球を比重が1．060∼1．070の低比重画分と1．070以上の高比重図説に分画し，LPS で刺激して，自己抗体（サイログロブリンやプロメライン処理自己赤血球）や外来抗原（KLHや羊赤血球）に対する抗体産生細胞の出現頻度を調べた．単位細胞あたりのIgM型自己抗体産生細胞数は高比重根分より低比重画帳に約10倍多い比率で，一方外来抗原に対する抗体産生細胞は両画分にほぼ同じ比率で検出された．この結果は，自己抗体産生細胞はかなりの部分が常時活性化されていること，そして外来抗原に対する抗体産生は大部分が静止期にあること（低比重画分のB細胞は高比重画分より割合が小さい）ことを示唆する．遺伝性全身性自己免疫病を発生するNZBマウスや（NZB×NZW）F1マウスの脾臓には，これ表2 正常マウスから得られたモノクローン抗体の反応パターンモノクローン抗体a＞脳下垂体前葉胃細胞唾液腺膵臓卵巣睾丸核 MOR−N1 十十十十十 _一 MOR−N2 十十十 _一一一一 MOR−N3 十十十 _一 _一 _一 _一 MOR−N4 十十十 _一 _一 _一 _一 MOR−N5 十十一一一｝一 ST−N1 十 _一 _一 _一 _一 ST−N2 『十一一一一一 NA−N1 『一一一一一十 a）：これらの抗体を産生するハイブリドーマはポリエチレングリコールを用いて正常BALB／cマウスの脾細胞とミエローマ細胞を融合させることにより得られた．（Prabhakarらエ3より）

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までT細胞のみに表現されると考えられていたしy 1抗原を表現するB細胞（Ly1＋B細胞）が他の正常マウスの脾より数多く存在する15）16）． Hayakawa17）らの解析によれば，プロメライン処

理自己赤血球，DNAそしてT細胞に対するlgM

型自己抗体産生細胞は，Ly1−B細胞才分に比較して，Ly 1＋B細胞画分にぎわめて高頻度に存在する．一方外来抗原刺激に対しては，Ly1−B細胞画分は十分に反応するが，Ly1＋B細胞は反応を示さな：い．図3に両細胞多分におけるプロメライン処理自己赤血球に対する自己抗体産生細胞の頻度を示した．これらの所見は，自己抗体産生細胞はLy1＋B細胞画分にあることを示す．以上の所見は，正常個体には，自己抗体産生B 細胞クローンは，活性化の程度や細胞表面の抗原構造に関して，静止期にある大多数の外来抗原に対する抗体産生細胞クローンとは異なる様相を呈することを示唆する．解決すべき問題点は多い．（NZB×NZW）F1マウスでは自己抗体：はSLE様

病状の進行とともにIgM型からIgG型へ移行す

るが，Ly1＋B細胞由来の自己抗体はIgM型であり，IgG型自己抗体産生とLy／＋B細胞の関連性は不明である．また，ヒト末梢血にはマウスの Ly1＋B細胞に相当するT1＋B細胞が存在することが報告されているが18），自己抗体産生や自己免疫病との関連性は今後の研究課題であろう．さらに，自己免疫病はSLEに代表される全身性自己免疫病とBasedow氏病のような臓器特異的自己免疫病に大別される．両疾患群の自己抗体産生は，グループ内での重複はしぼしぼ見られるが，グ Stεしinin9 r」エーaotior1 No． of sorted cellS ×10『∂ PFC Cells PFC rccovcred， recovelled，％％ Sort l． Ly−1／igM 100 悪蛙10 ス目 1 0．1 ∠ 密’ Unseparated 24（） σ o ∼ σ

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↑ Discard ↓ ／B 0．1 1 ユO lOO

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Lyt−2／【gM 40 Sort 2． Unseparated 240 1850 500 100 奪邑ユ。冠ゴ 1・ O．／ 0． 30 ユ600 100 2 L7 100 100 27 2

㊥

＠（／・ ↑ D撃「d ／B 1 1 10 100 工gM per ce［1 2 50 25 440 1 21 100 2 25 図3 Ly1＋B細胞のブロメライソ処理自己赤血球に対する抗体産生 LPS10μgを 1日前に投与されたマウスの脾細胞をsort 1ではA（IgM＋， Ly1＋）とB（lgM＋，

Ly1一）に， sort 2ではA（IgM＋， Ly2＋）とB（lgM＋， Ly2つに分画し，プロメラ

ィン処理マウス赤血球に対する抗体産生細胞（PFC）の測定を行った．（K． Hayak−

awaら17）より）

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ループを越えて重複することはあまりない．これは，両疾患群の自己抗体産生細胞クローンはそれぞれ異なる性質をもつ細胞群に属しているか，自己抗体産生を調節するT細胞による調節の様式が異なることを意味しているのだろうか．また， Ly1＋B細胞は免疫応答の調節作用をすることを示唆する報告がある19）20）．例えば，ある特定のイディオタイプに特異的なレセプターを持つLy1＋ B細胞により増強される20）．これらの所見は，近年その実体が明らかにされつつあるJerneの提唱した免疫ネットワーク説21）においてLy1＋B細胞の重要な約割を示唆しているかも知れない． 2．臓器特異的自己免疫病の発症を調節する丁細胞の存在前章で自己抗体産生B細胞は正常個体の免疫システム中に活性化された状態で存在するという可能性について検討した．それ故に，自己免疫病が頻発しないのは，自己抗体産生B細胞のクローンサイズが小さく抗体の産生が少量であることに依ると考えられる．クローンサイズの拡大を抑制する機構としては，①抑制性T細胞によるヘルパー T細胞やB細胞の抑制，②抗体，B細胞それにT 細胞を含んだイディオタイプネットワークによる調節，③自己抗体産生B細胞の一定経過後の免疫システムからの消滅等が考えられる．これらの機構は互に密接な：関連を持つと考えられる．ここでは臓器特異的自己免疫病の発症を調節するT細胞について検討したい．自己抗体産生の調節に抑制性T細胞が関与するであろうことはこれまで長い間考えられて来た．（NZB×NZW）F1マウスは生下時胸腺切除によりSLE様自己免疫病の発症が増強する22＞．通常は自己免疫病を発症しない系統の実験動物でも，生後一定時間に（マウスでは3日後）胸腺を切除すれぽ，臓器特異的自己抗体の産生と組織破壊が観察される23）．骨髄や出生前の肝臓や脾臓に出現したT前駆細胞は胸腺に入り成熟T細胞へ分化して，末梢リンパ節へ移行する．胸腺切除による自己免疫病発症の誘導は，自己抗体産生を増強する T細胞の成熟過程は抑制性T細胞よりも早いために，胸腺切除マウスでは増強性T細胞が抑制性T 細胞より優性になるためと解釈される．最近自己免疫病発症に増強性T細胞と抑制性T細胞が関与することを強く示唆する研究がSakaguchiらにより報告された24）．遺伝的に胸腺の欠失を示す BALB／c系ヌードマウスは，リンパ組織に成熟T 細胞が欠除するかその数に限りがあり，生涯にわたって自己免疫病を発症することはない．このヌードマウスに正常BALB／cマウスの脾細胞を抗しy1抗体または抗しy1抗体と抗しy2抗体を併用表3 T細胞サブセットの移入によるヌードマウスの臓器特異的自己免疫病の誘導実験群脾細胞の抗血清処理移入細胞数_（×107）自己免疫病の発症頻度卵巣炎胃炎甲状腺炎

A

正常マウス血清 4 0／12 0／12 0／12 B 抗Thy1．2 4 0／10 0／10 0／10 C 抗しy12 4 _6／12 _3／12 _1／12 D 抗しy2．2 4 _0／10 _0／10 _0／10 E _C十D おのおの2 0／10 6／10 0／10 F 抗しy1．2＋抗しy2。2 4 8／15 4／15 3／15 G モノクローナル Rしy1．2＋抗しy2．2 4 6／12 2／12 1／12

H

抗しy1．2＋抗しy2．2＋ RThyl．2 4 0／10 0／10 0／10 1 _D十F _{おのおの2} _0／10 _0／10 _0／10 」 D十F 1（D）＋3（F） 0／10 0／10 0／10 10−12週目nu／＋マウス脾細胞を抗血清と補体で処理し，6−8週置ヌードマウス（nu／nu）に移入した．細胞移入を受けたヌードマウスは細胞移入3ヵ月後に，卵巣，胃，甲状腺組織の病理組織像が調べられた．（S．Sakaguchiら24）より）

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して処理し，従ってLyr2＋T細胞かLyr2−T

細胞を移入すれぽ，細胞移入を受けたマウスには数ヵ月後に種々の臓器の組織破壊（表3）と自己抗体の産生が見られる．抗しy2抗体処理脾細胞（Ly1＋2−T細胞）の移入では自己免疫病の発症はない．そしてLy1−2−T細胞の移入時にLy1＋2−T 細胞を同時に移入すれぽ，自己免疫病の発症が抑制される．この実験結果は，Ly1−2 T細胞は自己免疫病発症の増強作用を，Ly1＋2−T細胞はその抑制作用をそれぞれ持つことを示唆する．Ly！ 2＋ T細胞の作用は明らかでない．興味ある疑問点として，外来抗原に対する免疫応答の抑制には Lyr2＋T細胞が大きな比重で関与するという報告が多いが，この実験系ではしy1−2＋丁細胞は関与しないように見える．外来抗原に対する免疫応答と自己抗体に対するそれでは，抑制の機序は異なるのであろうか． 3．全身性自己免疫病発症の調節ヒトの場合のSLEと類似の自己免疫病を発症

するモデルマウスとしては，NZBマウス，

（NZB×NZW）F1マウス， BXSBマウス（オス）それにMRL／lprマウスが知られている．これらのマウスでは共通してB細胞の機能充進が見られる25）．前3系統マウスではB細胞に内在する異常が，後者のMRL／lprマウスではT細胞異常による二次的なB細胞の機能充塞が考えられる26｝．全身性自己免疫病発症の調節機構については優れた総説27）があるので参照いていただきたい． 4．自己抗原に対する免疫応答の調節のこれからの研究方向 Jerneは，イディオタイプネットワーク説の中で21），免疫システムには，構成クローンのレセプター間のイディオタイプ抗イディオタイプ反応を介したクローン間の連鎖により緊密なネットワークが形成されており，これにより免疫システムの恒常性が維持されていると考えた．近年になってイディオタイプネットワークの解析が進み，B細胞とT細胞の種々の組合せの間に連鎖が存在することを示唆する研究報告が蓄積されて来た．自己抗体産生B細胞は活性化された状態にあるという観察結果を受け入れるならぽ，Zanettiのように28＞，自己抗体産生細胞を取り巻くT細胞やB細胞のクローン間に連鎖，すなわちネットワークが存在し，これによって自己抗体産生細胞クローンの拡大が阻止されているのかも知れない．これからの研究によってその実体が明らかにされるであろう．稿を終えるに臨み，東京女子医科大学第52回総会シンポジウムに参加する機会を与えて載いた東京女子医科大学微生物学教室，吉岡守正教授と東京女子医科大学リウマチ・痛風センター，御巫清充教授に謹んで感謝の意を表します．文献

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(シンポジウム 自己免疫疾患をめぐって)自己抗原応答性リンパ球出現の調節