急性 肝 不全 時の窒 素代 謝 に関す る基礎 的研 究
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(2) 364. 株. 丹. 白 し た も の,お よ び60分 間 反 応 させTCAに 応 を 止 め た も の に つ い て,高 ラ フ ィでCRを て,肝. 定 量 し,生 成 され たCR量. のGAA‑MTの. て反. 速 液 体 ク ロマ トグ によっ. 活 性 を計 算 し た.. レ ッ ト法 に よ り行 な っ た.. (Ornithinecarbamyltransferase,以. 下OCT). 障 害 の 指 標 と し た.. 血 中 尿 素 窒 素(BUN)お. が 有 意 に 高 値 で あ っ た. BUN,血. 清 ク レア チ ニ ン 値 は ま,有 意 差 は み られ な か った が, C群 に くらべ てA群 に 比 べB群. でSUNが. る傾 向 が み ら れ た(表1). 腎GAT活. 性 はC群. に 化 べ, A群,. 上 昇 して い た. B群 はA群. よ び 血 中 ク レア チ ニ. 活 性 は, C群,. A群. が, C群. に は 有 意 差 は み られ なか っ た(表. とA群. に 比 べB群. 4). 群 に 比 べ 上 昇 し て い た が, C群. 各 測 定 値 は 平 均 お よ び 標 準 偏 差 で 表 示 した. 3群 間 の 比 較 に はKruskal. 検 定 を,各2群. WhitneyのU検. 間 の 比 較 に はMann. 定 を 用 い, P<0.1を. 有意 差 あ. り と し た.. 1). 腎GAT活. 血 清CR,血. べ 低 下 し, B群 群 はC群 5). で はA群. ご と く吸 光 度:0.1か. で はC群. で はA群. A群 に 比 べB群. に 比 べA群. 度0.5か ら3.0nmol/mlの. 直 線 性 を 示 した の で,こ. A群. に で. に 比 べ 減 少 して い た が, C群1とA群. 考. 範 囲で. の 範 囲 で測 定 結 果 が 得. とB群. は 有 意 差 は み ら れ な か っ た.肝ARGはB群. に は 有 意 差 は み られ な か っ た.. 2の よ うにCR濃. では 増 加 し,. で は 減 少 した が, C群. ら0.5の 範 囲 で 直 線 性 を示 した の で,こ の 範 囲 で た,. で低下 はC群. 高 い 傾 向 が み られ たが 有 意 差 は. 測 定 が 行 な わ れ る よ う希 釈 を 調 節 した.ま. 性 も同 様 に 測 定 した と こ ろ,図. に比. 比 べA群. に 比 べ 上 昇 した. B群. C群,. 肝GAA‑MT活. A. には有意. に比 べ 増 加 した が, B. 腎CR,腎GAAはC群:に. な か った.肝CRはC群 性 を 同 一 の 試 料 の 希 釈 倍 数 を変. で は, C群, とA群. に 比 べ る と低 下 して い た(表2).. に 比 べ, GAAは 果. え て 灘 症 した と こ ろ,図1の. 清GAAはB群. 差 は なか っ た,血 清ARGはA群. し5B群 結. で減 少 して い た. 1).. ン値 は そ れ ぞ れ 和 光 純 薬 社 製 測 定 キ ッ トを 用 い. Wallisの. B群 で. に 比べ低 い傾 向が み. て 測 定 し腎 障 害 の 指 標 と した.. 有 意 差 の 検 定 は,. 低 下 し, C群,. で 血 清 ク レア チ ニ ン値 が 上 昇 す. られ たが,有 意 差 は な か つ た.ま た 肝GAA‑MT. 定 用 キ ッ ト(和 光 純 薬 社. 用 い て行 な い,肝. 群 に 比 べB群. 3). オ ル ニ チ ン カ ル バ ミー ル トラ ン ス フ ェ ラー ゼ. 製)を. 二. A群. 蛋 白定 量 は 腎 お よ び 肝 の 試 料 に つ い て ビ ュー. 活 性 の 測 定 はOCT測. 浩. 察. 尿 素 サ イ ク ル は 尿 素 を合 成 す る 窒 素 処 理 の 系. られ る よ う希 釈 倍 数 を調 節 した.. で,肝. 2). 血 清OCT濃. 素 が 全 て そ ろ っ て い るの は 肝 の み で あ るた め で,. 図1. 腎GAT活. 性 は, C群 に 比 べA群. が, A. 性 の希 釈 に よる変 化. 図2. に 局 在 す る.こ れ は 尿 素 サ イ ク ル の 各 酵. 肝GAA‑MT活. 性 の希 釈 に よ る変 化. 希 釈 倍数 を変 え る と, GAT活 性 は吸 光 度0.1 か ら0.5の範 囲 で試料 の量 に比例 して直線 的 に. 希釈 倍数 を変 え る と, GAA‑MT活 性 はCR 濃 度0.5か ら3.0の 範 囲 で試料 の量 に比 例 して. 増加 した.. 直線 的 に増加 した..
(3) 急 性肝不 全 時の窒 素代謝 に 関す る基礎 的研究 そ れ ぞ れ の 酵 素 は他 の 臓 器 に も存 在 す る.例 ば 小 腸 粘 膜 の細 胞 に はOCTな. え. どの 尿 素 サ イ クル. の 酵 素 が 存 在 し,循 環 血 中 の グ ル タ ミン よ リ シ トル リン(Citrulline,以. 下CIT)を. 合 成す るこ. とが で き る6).グ ル タ ミ ン は 血 中 濃 度 も高 く,遊 離 NH3と. 速 や か な 行 き来 を もつ こ と よ り, NH3. 365. い て ピル ビ ン酸 に 渡 さ れ ア ラニ ン と な り,こ の ア ラニ ンが 肝 に 運 ば れ 尿 素 が 合 成 され る.し. か. し グ ル タ ミンの αー ア ミ ノ基 の 一 部 は 腸 粘 膜 に お い てCITに 腸 粘 膜 はCITを. 合 成 され る と考 え られ る8).しか も 分 解 す る尿 素 サ イ クル の 酵 素 系. を持 た な い の で,合 成 され たCITは. 血chに 放 出. の 貯 蔵 型,輸 送 型 と考 え られ る7).し か も グ ル タ. され る.こ のCITは. ミン の αー ア ミノ 基 の 窒 素 の 多 くは 腸 粘 膜 に お. 肝 循 環 を 通 過 し,ま た 生 理 約 状 態 で は 肝 で 合 成. 表1. * P<0. 各 群 の血 清OCT活. .1, ***. 雛,腎GAT活. * P<0.1. nmol/ml(血. 清)nmol/mg蛋 **. 性, BUNお. P<0.01. 表2. 単 位:. 性,肝OAA‑MT活. P<0.05. 白(腎 ***. 血清,腎 お よび肝 のGC濃. ・肝) P<0.01. 度. 肝 で 分 解 さ れ る こ と な しに. よび血 清 クレ アチ ユ ン値.
(4) 366. 株. 丹. 浩. 二. さ れ たCITは. 血 串 に 放 出 さ れ な い の で,腸 粘 膜. で の これ らの 系 の 自 的 は他 臓 器 へ のARGの. 供給. は 血 中CITの. 供 給 臓 器 と な っ て い る6).さ らに 腎. と,肝 で のCR合. 供給. で は ア ル ギ ニ ノ コ ハ ク酸 合 成 酵 素,ア. ル ギニ ノ. コハ ク酸 分 解 酵 素 の 活 性 が 高 く,血 中 のCITを 取 り 込 ん でARGを. 合 成 で き る.し か し}の. 成 の 基 質 と して のGAAの. に あ る と考 え ら れ る. GAAに. つ いてはネ ガティ. ブ フ ィー ドバ ッ クが 存 在 し,その 調 節 点 は 腎GAT ア. 活 性 の 調 節 とGAAの. 尿 中排 繊 であ る とい えるが. ル ギ ナ ー ゼ 活 性 は 高 くな い の で,尿 素 会 成 は 少. 短 期 の 調 節 に は 尿 中 排 泄 が,長. な く,合 成 され たARGは. GAT活. 腎 に 蓄 積 さ れ,あ るい. は 血 中 に 放 出 され る.一 方 肝 で は ア ル ギ ナ ー ゼ の 活 性 が 高 く,合 成 さ れ たARG,あ よ り吸 取 されたARGは. るい は 腸 管. 直 ちに 尿 素 に分 解 され る.. この ため 腎 は 血 中ARGの. 主 要 な産 生 臓 器 にな っ. て い る と考 え ち れ て い る9).ま た,腎 か らGAAを GAAの. 合 成 す るGATの. で はARG. 活 性 が 高 く,腎 は. 主 要 な 産 生 臓 器 とな っ て い る. GAAは. 肝 に 運 ば れ,肝 のGAA‑MTに. よ りCRと. 血 中 へ 放 出 され る と と もに, GAAの. な り,. 一部 は尿 中. 期 の調 節 には. 性 が 関 与 し て い る よ うで あ る.. 上 記 の 系 よ り,今 回 の 結 果 を考 え る と,血 清 OCT活. 性 よ り, A群,. B群. と肝 障 害 が 進 行 す る. に 従 つ て,最 初 に現 われ る変 化 は 血 清ARGの 明 な低 下 で あ る.こ の 時 点 で 腎GAT活. 著. 性はすで. に 上 昇 し て い る の で,腎 で合 絞 され たARGの 中 へ の 放 出 が 減 少 し,こ れ がGAAの. 血. 合 絞 に陶け. られ て い る と考 え ら れ る.し か しGAAの. 合 成が. 増 加 して い る と考 え られ るの に,血 清GAAは. 増. 加 せ ず,腎GAAは. 逆 に 低 下 し て い る こ と よ り,. に 排 泄 され る,ラ ッ トの 実 験 で は 経 口 的 にCRを. 合 成 され たGAAは. 積 極 的 に尿 中に 排 泄 され てい. 投 与 す る と腎GAT活. る と考 え られ る.臨 床 例 に お け る 検 討 で も,劇. 70%に. 性 は 抑 制 さ れ,. 1日 で 約. 低 下 す る とい わ れ て い る10).ヒ トの 実 験 で. は, CITを. 経 口投 与 す る と血 中GAAは. 尿 中GAA排. 増 加 し,. 泄 量 は 増 加 す る,ま た, CRを. す る と,血 中GAAは. 減 少 し,尿 中GAA排. 症 肝 炎 の と きに はGAAの. 投与. は,腎 でCITよ. 泄量. 出 さ れ ずGAAの. り合 成 さ れ 丸ARGは. したGAAも. の よ う な 腸 管,腎. に わ た っ て 肝 をバ イパ ス す る. 中 に 排 泄 され,窒. 不 完 全 な 尿 素 サ イ クル が 存 在 し,そ の 最 終 産 物. か と考 え られ る.. GAAと. 考 え られ る.ま た 生 理 的 状 態. 壷 中 に放. 合 成 に まわ り,この 合 成 の 増 加. は 増 加 す る,と の 報 告 が あ る11).以 上 よ り,図3. はARG,. 尿 中 排 泄 が 増加 す るこ. とが 報 告 され て い る12).つ ま り5肝 障 害 の 早 期 で. 血 中 に 放 出 され る よ りも積 極 的 に尿 素 排 泄 に 貢 献 す るの で は な い. さ らは こ肝 障 害 が 進 行 す る と肝GAA‑MT活 が 低 下 す る ため,漁 清GAAが え られ る.腎GAT活. 性. 上 昇 して く る と考. 性 はA群. に 比 べB群. で は,. 有 意 で は な い が 低 下 傾 向 を示 し て い る が,な B群 で はC群. お. よ り も高 い 活 性 を示 して 熱 る,こ. の よ う な 活 性 の低 下 が 起 こ る とす れ ば,そ 序 と して 考 え ら れ る もの は,肝. の機. 腎症候群 といわ. れ る よ うな 肝 障 害 時 に 高 率 に 合 併 す る 腎 障 害 の 進 行,あ CR上. るい は 前 記 の 系 で も示 さ れ て い る血 清. 昇 に よ る腎GAT活. 性 の 抑 制 な どが 考 えら. れ る.前 者 に つ い て は,有 意 で は な い がA群 りB群. よ. に お い て血 清 ク レア チ ニ ン値 が 上 昇 傾 向. を示 して い る こ と よ り者 え られ る. 次 に 後 者 の 機 序 も十 分 考 え ら れ る.す な わ ち, こ こ で 注 目 され るの は 血 清CRの 群 で 肝GAA‑MT活 か わ らず, A群 図3. 肝,腎,腸. の代 謝 相 関. い る.こ. 上 昇 で あ る. B. 性 が著 明 に低 下 す るに もか よ りB群. の 血 清CRが. 上 昇 して. の 原 因 に つ い て は 現 在 の と こ ろ全 く不.
(5) 急性 群不 全時 の窒素 代 謝 に関す る基礎 的研 究. 367. 明 で あ る が,次 の よ うな 機 序 が 考 え られ る.第 一は ,前 述 の ご と く腎 障 害 の 合 併 で あ る. CRは. に, GAAお. 腎 糸 球 体 で 濾 過 さ れ た 後 深 細 管 で 再 吸 収 され,. て, 24時 間 後 群(A群),. 正 常 で は 殆 ど尿 中 に 排 泄 さ れ な い が,筋. コ ン トロ ー ル群(C群)で. な ど でCRの. 活性 の 変 動 を,ラ. の崩壊. 腎 へ の 負 荷 量 が 増 加 す る と,尿 中排. 泄 が 増 霞日して,血 清CRは. よび 腎GAT活. 2.. 上 昇 し難 い と い わ れ て. そ の 結 果,血. た.ま た,腎GAT活. 排 泄 が 減 少 して 血 清CRが. 肝GAA‑MT活. 上 昇 す る可 能 性 が あ. る.こ れ は ま今 回 の 検 討 で も, B群. ッ ト急 性 肝 不 全 モ デ ル を用 い 48時 間 後 群(B群),. で は 血 清CR値. 3.以. 比 較 した.. 清ARGはA群,. に減 少 し,血 清GAA,. い る13).この た め 腎 障 害 で 糸 球 体 濾 過 に よ る尿 中. 性 と肝GAA‑MT. B群 で 著 明. 血CRはB群 性 はA群,. 性 はBで. で増加 し B群 で 上 昇 し,. 低 下 した.. 上 とよ り,急 性 肝 不 全 時1は こは,腎GAT活. と血 清 ク レア チ ニ ン 値 に は 高 い 相 関 関 係(r=. は上 昇 し,何 らか の 機 序 で 腎 で 合 成 さ れ たARG. 0.96,. が 血 中に 放 出 され ずGAAの. P<0.01)が. み ら れ て い る、 第 二 に は,. 骨 格 筋 で の 代 謝 障 害 で あ る,翻. 症肝 炎 な どでは. 骨 格 筋 量 の 低 下 が 起 こ る とい わ れ てお14),こ ためCRの. 代 謝 が 障 害 され て血 清CRが. の. 性 の 低 下 が 隻 じ る と血 情GAA. が 上 昇 す る と考 え ち れ た.. 合成. れ に つ い て は 現 在 の と こ ろ不 明 で. 稿を. あ る.. え る にあ た り,御 指導,御 校 閲 をい た だい. た岡 山大 学 医学 部麻 酔 ・蘇生 学故 室,小 坂 二 度見 教 結. 1.. 合 成 に まわり, A成. ま尿 中に 排 泄 さ れ る.こ の 時,. 肝GAA‑MT活. 上 昇する. 可 能 性 が あ る.第 三 に は,群 以 外 で のCRの で あ る が,こ. の増 加 したGAAは. 性. 授,な ら びに御 助 言 を いた だい た 岡山 大学 医学 部 生. 論. 化学 教 室,矢 尾 謙三 郎 講 師に 深 く感 謝 い た します. 急性 肝 不 全 時 の 窒 素 代 謝 動 態 を 調 べ る ため. 文. 献. 1) 西 谷恭 子,落 合 勝 治,雁 木 千 恵 子,松 田力哉,香 曽我部 義 則,坂 野 義 太郎,小 坂 二度 見:急 性 腎不 全 を伴 う 劇 症 駐 炎 に おけ る グア ニ ジ ノ化合 物 の動 態.腎 と透析(1984)16,. 557‑561.. 2) Gran M, Liehr H and Rasenack U: Significance of Endotoxaemia Hapatitis" 3). 木 下 俊 夫,平. in the Rat. Acta Hepato-Gastroenterol 賀 や よ い,石. 田 恭 夫:エ. 化 合 物 分 析 研 究 会 講 演 要 旨 集(1975),. 4) Van Pilsum JF,. Taylor D,. in Experimental "Galactosamine. (1976) 23, 64-81.. ン ヒ ド リ ン を 用 い る グ ア ニ ジ ノ 化 合 物 のHDLG.第3回. グア ニ ジ ノ. 46‑52.. Zakis B and Mccormick. Activities of Rat Kidney Homogenates.. P: Simplified Assay for Transamidinase. Anal Biochem (1970) 35, 277-286.. 5) Im YS, Cantoni GL and Chang PK: A Radioactive Assay for Guanidinoacetate. Methyltransferase.. Anal Biochem (1979) 95, 87-88. 6) Windmueller HG and Spaeth AE: Source and fate of circulating citrulline.. Am J Physiol (1981) 241,. 473-480. 7). 石 田 久 枝,橘 京(1980)pp.. 正 道:窒. 素 代 謝 と そ の 調 節.代. 8) Felig P: Amino acid metabolism in man. 9) Featherston. 謝 マ ッ プ ー 経 路 と調 節;日. 本 生 化 学 編,東. 京 化 学 同 人,京. 33‑34.. WR,. Annu Rev Biochem (1975) 44, 933-955.. Rogers QR and Freedland. RA: Relative. importance. of kidney and liver in. synthesis of arginine by the rat. Am J Physiol (1973) 224, 127-129. 10) Walker JB: Repression of arginineglycine. transamidinase. activity by dietary creatine.. Biochim et. Biophys Acta (1956) 36, 574-575. 11) 葛 野公 明,入 江 毒 子,久 城 英 人,児 玉順 三,佐 谷. 誠. 林. 長 蔵,宮 井. 潔:グ ア篇 ジ ノ酵 酸分 析 に よ る腎.
(6) 368. 株 機 能 の 解 析.医. 12). 株 丹 浩 二,落 割.. の あ ゆ み(1980). 合 陽 治,香. ICUとCCU(1989). 曽 13,. 121,. 部 義 則,辻 No.. 13). 佐 野 元 規,古. 川 哲 雄:ク. 14). 渡 辺 明 治:肝. 不 全 とア ミノ 酸.臨. 丹. 浩. 二. 419‑421. 千 晶,杉. 本 清 治,小. 坂 二 度 見:急. 性 肝 不 全 時 の 窒 素 代 謝 と腎 の 役. 2掲 載 予 定.. レ ア チ ン.日. 臨(秋. 期 増 刊 号). 床 内 科(1987). 2,. (1945). 895‑903.. 43,. 258‑260..
(7) 急 性肝 不全 時の 窒素代 謝 に関す る基礎 的研 究. An experimental. study of nitrogen. 369. metabolism. in acute hepatic failure (Changes in guanidinoacetic. acid level. and kidney glycine amidinotransferase. activity). Koji KABUTAN Department of Anesthesiology and Resuscitology, Okayama University Medical School, Okayama 700, Japan (Director: Prof. F. Kosaka) It was reported failure.. that. To explore. amidinotransferase experimental and catabolized (P<0.1). (GAT). guanidinoacetic. by the latter. (P<0.01). that GAA synthesis. GAA-methyltransferase. hepatic. enzyme.. failure.. In the early. GAA level remained. normal.. damaged.. the activities (GAA-MT). GAA is synthesized stage,. kidney. in acute hepatic failure. in acute hapatic of kidney glycine were measured. by the former. GAT activity. In the late stage,. and serum GAA level was increased.. is increased. when liver is severely. acid (GAA) levels are elevated. of this GAA level change,. and liver. rat models of acute. but the serum. was decreased. serum. the mechanism. enzyme. was increased. liver GAA-MT. From this result,. in. activity. it is concluded. and that serum GAA level is increased.
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