急性好酸球性肺炎軽快後に，「ニコラーゼ

●症 例

要旨：症例は 32 歳女性．平成 19 年 9 月中旬，発熱，咳嗽，呼吸困難を訴えて近医を受診し，胸部 X 線と TBLB 所見より急性好酸球性肺炎と診断された．入院後自然軽快し，10 月中旬に退院となった．10 月下旬 に咽頭炎のため同院でセラペプターゼ（商品名：ニコラーゼ）等が処方され，3 日後に微熱，息切れが出現 し同院を受診したところ，末梢血好酸球増多と胸部 X 線で新たな浸潤影を認めたため，精査目的で当科へ 入院となった．胸部 CT で両肺に散在性のすりガラス様陰影と胸水の貯留を認め，BALF の好酸球比率が増 多していたことから好酸球性肺炎と診断した．薬剤リンパ球刺激試験でニコラーゼのみ陽性を示し，同薬剤 による薬剤誘起性好酸球性肺炎と考えられた．急性好酸球性肺炎の再発はほとんどないとされており，また セラペプターゼ製剤による薬剤誘起性肺炎の報告も非常にまれである．

キーワード：セラペプターゼ，薬剤誘起性好酸球性肺炎，急性好酸球性肺炎

Serrapeptase，Drug-induced eosinophilic pneumonia，Acute eosinophilic pneumonia

はじめに

セラペプターゼ（Serrapeptase）はSerratia属菌が産 生する蛋白分解酵素を製剤化したもので，その抗腫脹作 用や膿汁・喀痰の排泄促進作用により，手術後，慢性副 鼻腔炎や慢性気管支炎などに対し広く臨床で使用されて いる薬剤である．今回我々は急性好酸球性肺炎軽快後す ぐに，セラペプターゼ製剤のひとつである「ニコラーゼ」

による薬剤誘起性好酸球性肺炎を発症した 1 例を経験し たので報告する．

症 例

患者：32 歳，女性．

主訴：呼吸困難，咳嗽，発熱．

既往歴：30 歳，部分肺静脈還流異常症．喘息・薬剤 アレルギー歴はなし．

家族歴：特記事項なし．

職業歴：2 年前より窓枠解体業．

生活歴：喫煙歴なし，夫が喫煙者で受動喫煙あり．健 康食品の摂取歴なし．

現病歴：平成 19 年 9 月中旬，発熱，咳嗽，呼吸困難 が出現し，近医を受診した．末梢血好酸球増多と胸部 X 線写真で両側肺野に浸潤影を認め，気管支鏡検査で気管 支肺胞洗浄液中の好酸球比率が 13％ と増加し，経気管 支肺生検で気管支粘膜下，肺胞隔壁および間質への好酸 球の浸潤を認めた．これらの検査結果と臨床経過から総 合的に急性好酸球性肺炎と診断された．原因は特定でき なかったが，自然軽快を認めたため 10 月中旬に退院と なった．10 月下旬，咽頭炎のため同院でセラペプター ゼ（商品名：ニコラーゼ），塩酸セフカペンピボキシル，

PL 顆粒が処方された．3 日後に微熱，息切れ，喘鳴が 出現したため同院を受診したところ，再び末梢血好酸球 増多と胸部 X 線写真で新たな浸潤影，すりガラス様陰 影を認めたため，同院第 2 回入院となった．非定型肺炎 と喘息症状の発症を疑い，ガチフロキサシン，サルメテ ロール!フルチカゾン吸入剤とモンテルカストの投与を 開始したところ，症状，画像所見ともに改善傾向を認め ていたが，末梢血好酸球増多が持続するため，11 月中 旬，精査目的にて当院へ転院となった．

身 体 所 見：身 長 150cm，体 重 67kg，脈 拍 80!分，呼 吸数 18!分，血圧 114!96mmHg．表在リンパ節腫脹を 認めず，ばち状指なし．心音異常なし，呼吸音 wheeze を聴取．

入院時検査所見（Table 1）：白血球数と好酸球数の増 加を認め，軽度の肝機能障害と IgE，Eosinophilic cationic

急性好酸球性肺炎軽快後に，「ニコラーゼ

」による 薬剤性好酸球性肺炎を発症した 1 例

甲斐 直子

白井 亮

平田 範夫

岩田 敦子

梅木 健二

石井 寛

岸 建志

時松 一成

平松 和史

門田 淳一

〒879―5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘 1―1

1）大分大学医学部総合内科学第二講座

2）大分医療センター呼吸器科

（受付日平成 20 年 8 月 29 日）

Table 1 Laboratory data on admission to ourhospital Serology

Hematology

mg/dl 0.09 CRP

/μl 9,200 WBC

IU/ml 640 IgE

% 17.6 Neut

μg/l 44.2 ECP

% 50.0 Eosin

U/ml 352 KL-6

% 27.4 Lymph

ng/ml 56.5 SP-A

% 4.4 Mono

ng/ml 36.8 SP-D

% 0.6 Baso

＜ ×40 ANA

/μl 406×10⁴ RBC

IU/ml 69 RF

g/dl 12.7 Hb

EU

＜ 10 MPO-ANCA

/μl 20.6×10⁴ Plt

EU

＜ 10 PR3-ANCA

pg/ml 0.8 β-D glucan

Biochemistry

＜ ×40 M.pneumoniaeAb

g/dl 7.42 TP

(－ ) anti-Trichosporonantibodies

IU/l 31 AST

(－ ) AspergillusAg

IU/l 49.4 ALT

(－ ) AspergillusAb

IU/l 243 ALP

(－ ) antibody screening forparasites

IU/l 218 LDH

mg/dl 11.6 BUN

mg/dl 0.57 Cr

Fig. 1 Chestradiography on admission to ourhospitalshowsinterstitialshadowsin both lung fields(A). ChestCT showsground-glassopacitiesin both lung fieldson the firstadmission to the previoushospital (B),the improvementofshadows(C),new ground-glassopacitieswith thickening along the interlobular septa in both lung fieldson the second admission to the previoushospital(D),and the improvementafter steroid treatment(E).

A

B C

D E

protein（ECP）の上昇を認めた．SP-A の上昇を認めた が，KL-6，SP-D は正常範囲内であった．RF 値が若干 上昇していたがその他の自己抗体は陰性であった．トリ コスポロン抗体価やマイコプラズマ抗体価の上昇は認め ず，寄生虫抗体スクリーニング検査，便虫卵検査も異常 はなかった．

呼吸機能検査：VC 2.66L ％VC 95.7％ FEV1.0 2.04L

％FEV1.078.5％ FEV1.0％ 81.8％ と対標準一秒量の低下を 認めた．

画像所見：胸部 X 線写真では，両肺に散在する浸潤 影が認められた（Fig. 1A）．経過中の胸部 CT では，前 医でのすりガラス様陰影（Fig. 1B）が改善した後（Fig.

1C），再び両肺に散在性の淡いすりガラス様陰影を認め

（Fig. 1D），小葉間隔壁の肥厚と胸水の貯留を認め，ス テロイド治療後改善を認めた（Fig. 1E）．

入院後経過：咳嗽や喘鳴などの症状は次第に軽減し，

画像所見も前医と比べて改善傾向を認めていた．入院第 4 日に右中葉で施行した気管支肺胞洗浄液は，総細胞数

Table 2 Laboratory data ofLST

Aftersteroid therapy Understeroid

therapy Before steroid

therapy LST

Judgment(S.I.(%)) Judgment(S.I.(%))

Judgment(S.I.(%))

《Drugs& cigarettes》

＋ (263%)

－ ( 84%)

＋ (327%) Nicolase^○R

－ (129%)

－ ( 70%) Dasen ^○R

－ (159%)

－ ( 77%)

－ (108%) Flomox ^○R

－ (165%)

－ (102%)

－ (105%) PL ^○R

－ (102%)

－ (163%) Mild Seven Light^○R＃

－ (139%)

－ (166%) Mild Seven Menthole ^○R＃

－ (153%) Marbollo Menthole ^○R＃

＃ cigarette

Fig. 2 Clinicalcourse

は 2.1×10⁵!ml とほぼ正常であったが好酸球比率は 37％

と著明に増加しており，好酸球性肺炎と診断した．

好酸球性肺炎の原因としては，寄生虫抗体スクリーニ ング検査，便虫卵検査，MPO-ANCA，アスペルギルス 特異的 IgE 抗体及び沈降抗体が陰性であり，寄生虫感 染症，Churg-Strauss syndrome やアレルギー性気管支 肺アスペルギルス症は否定的と考えられた．

このため 2 回目の好酸球性肺炎の原因として，第 1 回 目の入院前に濃厚な受動喫煙の曝露歴があるため，退院 後の受動喫煙による急性好酸球性肺炎の再燃や新たに投 与された薬剤が関与している可能性が考えられた．喫煙 に関しては入院中に 3 回試験外泊を行い，毎回夫の受動 喫煙に曝露されたが，3 回目の試験外泊後に CRP が試 験外泊前の 0.05 から 0.24 と上昇を認めた以外は症状の 悪化などの有意な所見は認めなかった．受動喫煙による

誘発試験は陰性と考えられ，夫の喫煙銘柄のタバコに対 するリンパ球刺激試験（LST）も陰性であった（Table 2）．

薬剤については上記 3 薬剤に対する LST を提出した ところ，ニコラーゼのみ S.I．が 327％ と陽性を示したこ とから（Table 2），ニコラーゼによる薬剤性好酸球性肺 炎と診断した．末梢血好酸球数は入院 2 週間後も依然と して高値であり，胸部 CT で陰影の残存を認めたことか ら，PSL 30mg!day の内服治療を開始した．治療開始後 約 1 週間で好酸球数は速やかに低下し症状も改善したた め退院となった．臨床経過を Fig. 2 に示す．退院後は外 来通院中であるが再発は認めていない．

また，ニコラーゼはダーゼンの後発品であるため，ス テロイド治療が終了後にダーゼンとニコラーゼに対する LST を再度施行したところ，ダーゼンは陰性であった

のに対し，ニコラーゼのみ陽性であった（Table 2）．

考 察

薬剤による肺障害には，好酸球性肺炎のほか，肺水腫，

間質性肺炎，肺胞出血，気管支喘息，血管炎など様々な 病態がある^１）．また実際の診断はガイドラインでも診断 基準例のひとつとして Camus の基準が引用されている ように複数の基準があり，現在のところ確固とした基準 はないため総合的に判断する必要がある^２）．しかし臨床 現場では田村の薬剤誘起性肺臓炎の診断基準案が引用さ れることが多く，薬物開始後に肺障害を認め，DLST な どの薬剤感受性テストが陽性か薬剤の偶然の再投与で肺 障害が再現すれば薬剤誘起性肺障害と診断される^３）．薬 剤の再投与による誘発試験が最も信頼性が高いが，死亡 例の報告や確実な再現性があるわけではないので不可避 の場合のみに制限されると考えられている^４）．そのため 一般的には DLST が参考にされる．通常 DLST が陽性 であれば，その薬剤が原因であるとされるが，一部の漢 方薬のように非特異的に反応する場合もあるので注意が 必要である^４）．しかしセラペプターゼなどの蛋白分解酵 素による肺障害は稀とされ，これまでに 4 例しか報告が

ない^{５）〜８）}．これまでの報告ではセラペプターゼによる肺

障害の診断は，臨床経過と DLST あるいは白血球遊走 阻止試験の陽性が根拠となっており，誘発試験が行われ た例はなかった^{５）〜８）}．本例ではニコラーゼの DLST を 3 回施行した．ステロイド治療中の DLST は陰性であっ たが，治療前と治療終了後は陽性であった．さらに興味 深いことにセラペプターゼの標準薬品のダーゼンの DLST は陰性であった．ダーゼンもニコラーゼも 1 錠中 にセラペプターゼを同量の 10mg を含有しているが，添 加物の内容が異なっている．ダーゼンの添加物が 9 種類 であるのに対し，ニコラーゼは 14 種類と多く，共通の 添加物は 4 種類のみであった．ニコラーゼの添加物のう ち，共通の添加物を除く残りの 10 種類の添加物の中の いずれかが今回の発症に関与した可能性が考えられる．

これまでのダーゼンによる肺障害の報告例も添加物が原 因である可能性もあり，DLST での判定は複数の同種類 の薬剤で行なうほうがよいかもしれない．一方，セラペ プターゼ製造法の違いによるセラペプターゼ成分本体の 関与の可能性も否定はできない．しかし製造法などに関 しては公開されておらず，この点に関しては不明である．

このように後発薬品は添加物まで含めると標準薬品とは 全く同じものではないため変更に際しては注意が必要で ある．またこれまでの報告例ではダーゼンによるもので あったが，本例はニコラーゼによる初めての症例と考え られる．

治療に関しては，本例ではステロイド投与にて速やか

な改善を認めた．これまでの報告例も 2 例がステロイド 治療を行い^７）８），1 例が薬剤中止のみで改善している^６）．

本例では，薬剤誘起性好酸球性肺炎に先行し，前医で 急性好酸球性肺炎と診断されている．急性好酸球性肺炎 は原因不明の疾患であるが，吸入抗原，特に喫煙との関 係が指摘されている^{９）〜１２）}．本例では細菌・真菌学的検査，

寄生虫スクリーニング検査や便虫卵検査でも異常はな く，薬剤や健康食品の摂取もなかった．喫煙に関しては，

本人は非喫煙者であるが夫のタバコの受動喫煙もあり，

また発症直前にパチンコ遊技機店で濃厚な受動喫煙の暴 露にあっていた．本例では受動喫煙による誘発試験では 症状の増悪はみられなかったが，CRP が正常範囲内で はあったが若干の上昇がみられた．喫煙誘発試験による CRP の軽度の上昇例の報告もあることから^１１），本例でも 何らかの炎症刺激因子が働いた可能性は否定できない．

一方，夫のタバコの銘柄に対するリンパ球刺 激 試 験

（LST）は陰性であった．また発症直前のパチンコ遊技 機店での濃厚な受動喫煙が誘引になった可能性もあるが タバコの銘柄は不明であるため，LST はこれまでの報 告のあった銘柄で施行したがいずれも陰性であった．

これまでに喫煙が誘因として報告された急性好酸球性 肺炎の症例では，喫煙誘発試験やタバコ抽出液による LST が陽性であっても，その後の再喫煙で急性好酸球 性肺炎の再発を認めた例はほとんどなく^{９）１０）１２）}，LST も その後の再検にて陰性化している例もある^１２）．そのメカ ニズムは不明であるが喫煙という抗原刺激はその反復に より比較的容易に減感作が生じるものと推測されてい る^１２）．そのため本例でも DLST は陰性であったが，受動 喫煙が誘因になった可能性は否定できない．

また受動喫煙以外の原因としては，患者は 2 年前から 窓枠解体業をしており，解体に際して吸入した埃などが 原因になった可能性もある．

急性好酸球性肺炎は再発がないとされている^１３）．通常 はステロイド治療が必要であるが，自然軽快する症例も みられる^１４）．本例も自然軽快したが，改善後すぐに薬剤 誘起性肺炎を発症した．このような症例は我々の検索し た限り他に報告例はなかった．患者はこれまで喘息や薬 剤アレルギーの既往はなかった．先行した急性好酸球性 肺炎でアレルギーが励起された状態になり，ニコラーゼ による好酸球性肺炎を発症した可能性も考えられた．

薬剤による急性型の好酸球性肺炎を急性好酸球性肺炎 として報告している症例もみられるが，薬剤が原因であ るものは薬剤誘起性好酸球性肺炎とするのがよいと思わ れる^１４）．Allen らの当初の報告では急性好酸球性肺炎は 原因不明として報告しており^１５），その後何らかの吸入抗 原が原因と疑われている^{１３）１４）}．今後，急性好酸球性肺炎 についての整理が必要と考えられた．

文 献

1）日本呼吸器学会薬剤性肺障害ガイドライン作成委員 会編．薬剤性肺障害の評価，治療についてのガイド ライン 臨床病型．メディカルレビュー社，東京，

2006.

2）日本呼吸器学会薬剤性肺障害ガイドライン作成委員 会編．薬剤性肺障害の評価，治療についてのガイド ライン 診断．メディカルレビュー社，東京，2006.

3）田村昌士．薬剤誘起性肺臓炎．三上理一郎編．間質 性肺疾患とその周辺．金原出版，東京，1983 ; 262―

270.

4）横山彰仁．薬剤性肺疾患：診断と治療の進歩 発生 機序と診断 診断へのアプローチ．日内会誌 2007 ; 96 : 1097―1103.

5）井岸 正，大賀秀樹，櫃田 豊，他．Serrapeptase

（ダ ー ゼ ン）に よ る pulmonary infiltration with eosinophilia（PIE）症候群と考えられた 1 症例．日 内会誌 1988 ; 77 : 118.

6）平原克己，斉藤 徹，寺田一郎，他．セラペプター ゼによる薬物性肺臓炎の 1 例．日胸疾会誌 1989 ; 27 : 1231―1236.

7）廣 田 佳 行，加 々 美 明 彦，永 野 充．Serrapeptase

（Dasen^Ⓡ）が原因と考えられた PIE 症候群の 1 症例．

日内会誌 1992 ; 81 : 1865―1866.

8）佐々木信，河南里江子，望月吉郎，他．セラペプター

ゼ（ダーゼン^Ⓡ）が原因と考えられた急性好酸球性 肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2000 ; 38 : 540―544.

9）河村哲治，望月吉郎，中原保治，他．急性好酸球性 肺炎 5 例の臨床的検討―喫煙開始との関連につい て―．日胸疾会誌 1997 ; 35 : 1252―1258.

10）Shintani H, Fujimura M, Ishiura Y, et al. A case of cigarette smoking-induced acute eosinophilic pneu- monia showing tolerance. Chest 2000 ; 117 : 277―

279.

11）中島正光，吉田耕一郎，宮下修行，他．喫煙開始後 急性呼吸不全を発症し，その後喫煙で末梢血好酸球 増多，咳が誘発された 1 例．日呼吸会誌 1999 ; 37 : 543―548.

12）松井祥子，山下直宏，丸山宗治，他．タバコ抽出液 に対するリンパ球刺激試験が陽性を示した喫煙によ る急性好酸球性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2000 ; 38 : 807―811.

13）Allen JN, Davis WB. Eosinophilic lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994 ; 150 : 1423―1438.

14）Cottin V, Cordier JF. Eosinophilic pneumonias. Al- lergy 2005 ; 60 : 841―857.

15）Allen JN, Pacht ER, Gadek JE, et al. Acute eosino- philic pneumonia as a reversible cause of noninfec- tious respiratory failure. N Engl J Med 1989 ; 321 : 569―574.

Abstract

A case of eosinophilic pneumonia due to Nicolase

(serrapeptase) after recovery from acute eosinophilic pneumonia

Naoko Kai

, Ryo Shirai

, Norio Hirata

, Atsuko Iwata

, Kenji Umeki

, Hiroshi Ishii

, Kenji Kishi

, Issei Tokimatsu

, Kazufumi Hiramatsu

and Jun-ichi Kadota

1）Department of Internal Medicine 2, Oita University Faculty of Medicine

2）Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Oita Medical Center

A case of eosinophilic pneumonia due to Nicolase^Ⓡ(serrapeptase) after recovery from acute eosinophilic pneu- monia is described. A 32-year-old woman was previously admitted to another hospital because of acute onset of dyspnea accompanied by cough and fever. Chest X-ray films revealed diffuse infiltration in both lungs two days af- ter her symptoms occurred. Her bronchoalveolar lavage fluid showed 13% eosinophils and transbronchial lung bi- opsy specimen also showed many eosinophils infiltrating in the lesions of the bronchial submucosa and alveolar septa. No infectious causes or related drugs were found. Acute eosinophilic pneumonia was diagnosed, and her condition improved gradually without steroid treatment. Because she recovered clinically and radiologically, she was discharged from hospital. Half a month later she was treated with Nicolase^Ⓡbecause of pharyngitis. She was admitted to the hospital again because of dyspnea, cough and fever three days after commencing to take Nico- lase^Ⓡ. Chest X-ray films also revealed diffuse infiltration in both lungs with pleural effusion, and her bronchoalveo- lar lavage fluid showed 37% eosinophils. When the drug lymphocyte stimulation test was performed, it was posi- tive for Nicolase^Ⓡ. Therefore drug-induced eosinophilic pneumonia was diagnosed. This is a very rare case of Nico- lase^Ⓡ(serrapeptase)-induced eosinophilic pneumonia after recovering from acute eosinophilic pneumonia.