好酸球性細気管支炎・肺炎の 1 例

はじめに

好酸球性肺疾患は多岐にわたり，好酸球性肺炎の他に，

Churg-Strauss syndrome やアレルギー性気管支肺アス ペルギルス症等の気管支喘息と関連する肺疾患も知られ ている^1）．一方，細気管支炎を呈する病態も多彩であり，

気管支喘息に伴う気管支，細気管支病変も知られてい る^2）3）．好酸球性肺疾患のうちで，細気管支領域への好酸 球浸潤を特徴とする疾患については，従来記載がなかっ

た．最近，好酸球性肺疾患の特殊な病型と考えられる慢 性細気管支炎（好酸球性細気管支炎）の 1 例が報告され た^4）．今回我々は，この報告と類似し，喘息様症状，び まん性小葉中心性小粒状影を呈した著明な好酸球浸潤を 伴うびまん性細気管支炎・肺炎の 1 症例を経験したの で，若干の文献的考察を加え報告する．

症 例

症例：23 歳，男性．

主訴：湿性咳嗽，労作時呼吸困難．

既往歴：20 歳，花粉症．

家族歴：母，肝硬変（HBV（＋））．

生活歴：喫煙 20 本，5 年間．機会飲酒．職 業，清 涼 飲料水配送（明らかな粉塵曝露は無いが，ディーゼル車 の排気ガスを吸う機会は多かった）．ペット飼育歴なし．

常用薬なし．

現病歴：平成 12 年 4 月頃（23 歳）より，湿性咳嗽，

労作時呼吸困難出現．近医受診．喘鳴認め，気管支喘息 と診断され，吸入ステロイド（プロピオン酸フルチカゾ ン 400

µ

g），気管支拡 張 薬（テ オ フ ィ リ ン 400 mg，塩 酸クレンブテロール 20

µ

g），抗アレルギー薬（塩酸オ ザグレル 400 mg）を処方された．なおこの時点で，発

●症 例

喘息様症状で発症し，びまん性小葉中心性陰影を呈した，

好酸球性細気管支炎・肺炎の 1 例

中込 一之

^1）

山口 正雄

^1）

島田 浩太

^1）

小宮 明子

^1）

黨 康夫

^1）

飯倉 元保

^1）

田中 良一

^1）

土肥 眞

^1）

三崎 義堅

^1）

斎藤 博久

^2）3）

中島 淳

^4）

岡 輝明

^5）

深山 正久

^6）

山本 一彦

^1）

要旨：症例は 23 歳，男性．湿性咳嗽，労作時呼吸困難，喘鳴で発症し，近医にて気管支喘息と診断された．

約 3 カ月間吸入ステロイド及び気管支拡張薬の処方を受けたが，自覚症状の改善は見られず，当院を受診 した．血液検査で好酸球数増加，胸部 X 線写真でびまん性の小粒状影，胸部 CT 写真でびまん性小葉中心性 陰影を認めた．呼吸機能検査では混合性換気障害を認め，気道過敏性の亢進を認めたが，気道狭窄の可逆性 は認めなかった．気管支肺胞洗浄液では好酸球数の増加を認め，胸腔鏡下肺生検標本で好酸球浸潤を特徴と する細気管支炎・肺炎と診断した．ステロイドの内服で症状は消失し，他検査所見も正常化している．近年，

好酸球性細気管支炎の症例が報告されているが，本症例との類似点も多く，今後喘息と鑑別を要する病態と 考えられる．

キーワード：細気管支炎，気管支喘息，慢性好酸球性細気管支炎，慢性好酸球性肺炎

Bronchiolitis，Bronchial asthma，Chronic eosinophilic bronchiolitis，Chronic eosinophilic pneumonia

〒113―8655 東京都文京区本郷 7―3―1

1）東京大学アレルギーリウマチ内科

〒154―8567 東京都世田谷区太子堂 3―35―31

2）国立成育医療センター研究所免疫アレルギー研究部

〒230―0045 神奈川県横浜市鶴見区末広町 1―7―22

3）理研免疫アレルギー総合科学研究センターアレルギー

遺伝子研究チーム

〒113―8655 東京都文京区本郷 7―3―1

4）東京大学呼吸器外科

〒158―8531 東京都世田谷区上用賀 6―25―1

5）関東中央病院病理科

〒113―8655 東京都文京区本郷 7―3―1

6）東京大学病理学教室

（受付日平成 15 年 2 月 21 日）

Table  1  Laboratory data on admission

SP-D  58.7 ng/ml

ESR  11 mm/h

IgG  1,556 mg/dl

Hematology

IgA  181 mg/dl

WBC  6,000 /mm³

IgM  98 mg/dl

neut  40 %

IgE  350 IU/ml

lymph  22 %

IgE-RAST  mite class 0

mono  6 %

  house dust class 0

eos  29 %

  aspergillus class 0

baso  1 %

Aspergillus Ab  （−）

Hb  13.9 g/dl

HBs Ag  （＋）

Plt  14.6 × 10⁴ /mm³

HCV Ab  （−）

Biochemistry

ATLA Ab  （−）

TP  7.0 g/dl

HIV Ab  （−）

Alb  3.8 g/dl

Urinalysis  normal

GOT  19 IU/l

Blood gas analysis（room air）

GPT  16 IU/l

pH  7.396

LDH  163 IU/l

PaCO2  44.4 torr

BUN  11.9 mg/dl

PaO2  75.3 torr

Cre  0.76 mg/dl

［HCO3−］  26.6 mmol/l Serology

Pulmonary function tests

CRP  0.3 mg/dl

VC  2,720 ml

COLD  ＜×4

%VC  69 %

Mycoplasma Ab  ＜×4

FEV1.0  1,420 ml RA test  ＜20 IU/ml

FEV1.0%  56 %

ANA  ×40 （Nucleo）

RV/TLC  32.0 %

ACE  10.8 IU/l

V50/25  3.71

P-ANCA  ＜10 EU

DLco/VA  5.54 ml/min/mmHg

C-ANCA  ＜10 EU

%DLco/VA  95 %

KL-6  205 U/ml

作性呼吸困難や症状の日内変動の自覚はない．症状の改 善が認められないため，6 月 21 日当院受診．血液検査 にて好酸球増加を認め，また胸部 X 線写真にて両肺野 にびまん性小粒状影を認めたため，精査加療目的で 8 月 7 日入院した．

入院時現症：意識清明．身長 159.5 cm，体重 49.8 kg．

血 圧 105

!

41 mmHg，脈 拍 62

!

分，整．体 温 36.8℃．径 約 1 cm の深頸リンパ節を両側に数個触知．可動性良好，

周囲との癒着なし，圧痛あり．心音，純．全肺野で吸気 時断続性ラ音及び呼気時連続性ラ音を聴取．呼気延長あ り．腋窩，鼠径部にも頸部同様のリンパ節を触知．

入院時検査所見（Table 1）：末梢血の好酸球数増加を 認めた（WBC 6,000

!

mm³，Eos 29％）．炎症所見につい ては，赤沈は正常範囲，CRP は陰性．寒冷凝集反応，

マイコプラズマ抗体は陰性．抗核抗体は核小体型が 40 倍と陽性であっ た が，抗 DNA，抗 Scl-70，抗 Jo-1，抗 SS-A，抗 SS-B 抗 体 な ど は 陰 性．P-ANCA 陰 性．KL-6 正常．IgA 正常．総 IgE は軽度上昇を認めた．プリッ クテスト，特異的 IgE 抗体のいずれでも，ハウスダス ト，ダニ（Df），アスペルギルス陰性，またアスペルギ ルスに対する沈降抗体も陰性であった．B 型肝炎ウィル スについては，HBe 抗体陽性の無症候性キャリアであ

り，HBV-DNA は PCR 法で検出感度以下であった．母 親が九州出身だが，ATLA 抗体は陰性．便の寄生虫虫 卵は陰性．動脈血液ガス分析では PaO275 Torr と低酸 素血症を認めた．

心電図：正常範囲内．

胸部 X 線写真（Fig. 1）：全肺野にびまん性の小粒状 影を認めた．

胸部 CT 写真（Fig. 2）：全肺野に小葉中心性に分布す る粒状影とそれにつながる V 字又は Y 字状の線状影を 認めた．また上縦隔から気管支前及び大動脈下リンパ節 の軽度腫大を認めた．

呼吸機能検査（Table 1）：混合性換気障害及び末梢気 道狭窄の所見を認めた．肺拡散能障害は認めなかった．

気管支拡張薬投与による一秒量の変化：気管支拡張薬 吸入前 1,380 ml 吸入後 1,480 ml と 100 ml，7.2％ の増加 にとどまり，有意な気道狭窄の可逆性は認めなかった．

気道過敏性検査（標準法）：RT 625

µ

g

!

ml（メサコリ ン）．気道過敏性の亢進を認めた．

ツベルクリン反応：陰性．

副鼻腔 X 線：正常範囲内．

心エコー：正常範囲内．

腹部エコー：軽度脾腫のみ．

臨床経過：入院後自然軽快傾向はなかった．画像所見 上は，びまん性汎細気管支炎，HTLV-1 関連細気管支炎 などが疑われ，末梢血好酸球増加があることから気管支 喘息，Churg-Strauss syndrome，アレルギー性気管支肺 アスペルギルス症，慢性好酸球性肺炎などが鑑別疾患と してあげられたが，これらの疾患では臨床症状と検査所 見すべてを一元的に説明はできないと考えた．病像や画 像所見が好酸球に関連する病態であるか否かを調べるた め，気管支鏡を施行した．気道は全体に発赤し，毛細血 管拡張が著明，分泌物も多く粘稠であった．気管支肺胞 洗浄は rt.B5a で施行し，回収 105

!

150 ml，総細胞数 6.4×

10⁴

!

ml，細胞分画マクロファージ 59.2％，リンパ球 8.3％，

好塩基球 0.2％，好酸球 32.2％ と好酸球数の増加を認め た．経気管支肺生検では肺胞間質にリンパ球と好酸球の 浸潤が軽度に認められるが，画像上病変があることが示

唆される細気管支領域の情報を得ることはできず，診断 確定目的で胸腔鏡下肺生検（右肺上葉及び右肺下葉）及 び縦隔リンパ節生検を施行した．

縦隔リンパ節は，辺縁洞に多数の好酸球が観察された．

肺の細気管支領域では，細気管支壁の肥厚，著明な好酸 球浸潤及び内腔の粘液栓充満を認めた（Fig. 3）．好酸球 の細気管支への浸潤は上皮内，上皮下にも認められ，ま た粘液栓内には多数の好酸球と組織球，

!

離した上皮細 胞などが混在していた．細気管支上皮の杯細胞化も目立 ち，粘液の過分泌像が見られた．肺胞領域では，肺胞腔 内の組織球の集簇及び好酸球の浸潤を認め，上葉に強い 傾向にあった（Fig. 4）．部分的に組織球が肺胞内に充満 Fig. 1 Chest radiograph obtained on admission, show-

ing diffuse, small nodular shadows in both lung fields.

Fig. 2 Chest CT scan on admission, showing diffuse centrilobular nodules and thickening of the bronchi and bronchioles in both lung fields.

Fig. 3 Lung biopsy specimen of the lower lobe ob- tained by thoracoscopy showing massive infiltration of eosinophils with a slight accumulation of plasma cells and lymphocytes on the bronchiolar walls and mucus plugs within the bronchiolar lumina

（hematoxylin-eosin stain×20）.

Fig. 4 Lung biopsy specimen of the upper lobe ob- tained by thoracoscopy showing eosinophil accumula- tion with multinucleated giant cells containing cyto- plasmic Charcot-Leyden crystals in some alveoli and in the interstitium, in addition to a massive infiltration of eosinophils to the bronchiolar walls.（hematoxylin- eosin stain×40）.

する所見があり，そこでは組織球の細胞質内に好酸球の 顆粒や Charcot-Leyden 結晶が多数認められた．肺胞腔 内の器質化はほとんどないが，上葉で再生肺胞上皮に覆 われたポリープ状の線維化病変が少数観察された．また 上葉の一部で特に胸膜直下領域で胞隔の線維性肥厚があ り，一部では好酸球の浸潤が認められた．

以上より，本症例は，好酸球浸潤を特徴とするびまん 性細気管支炎が中心的な病態であり，部分的には好酸球 性肺炎の像を示したものと考えた．吸入ステロイド増量

（プロピオン酸フルチカゾン 800

µ

g）及びマクロライド 投与（クラリスロマイシン 200 mg）を行ったが無効で あったこと，及びその経過中呼吸機能の低下傾向も見ら れたことから，10

!

5 よりプレドニゾロン 30 mg 開始．

内服のコンプライアンスが悪かったこともあり，合計で 9 週間初期量を継続．末梢血好酸球値及び自覚症状を指 標にプレドニゾロンを減量したが，減量に伴い末梢血好 酸球数増加や咳などの自覚症状を認めることがあり，緩 徐に減量せざるをえなかった．基本的には毎月 2.5 mg のペースで減量し，平成 14 年 7 月現在 13 mg 投与中で ある．プレドニゾロン投与により自覚症状は消失し，胸 部 X 線はほぼ正常化した．呼吸機能検査及び動脈血液 ガス分析も以下のように正常化した．またステロイド投 与により肝機能の悪化は見られていない．

呼吸機能検査（H13

!

1

!

10）VC 4,270 ml ％VC 108％

FEV1.0 3,780 ml FEV1.0％ 89％ V50

!

V25 2.34 RV

!

TLC 27.9％ DLCO

!

VA 5.27 ml!min!mmHg ％DLCO

!

VA 90％．

動脈血液ガス分析（室内気，H13

!

1

!

10）PH 7.393 PaCO2

45.0 torr PaO292.2 torr［HCO3−］26.8 mmol

! l

．

平成 14 年 4 月に本患者から承諾（倫理委員会承認済 み）を頂いた上で末梢血を採取し，Ficoll-Paque を用い て分離された単核球から RNA を抽出し，GeneChip（Af- fymetrix 社）により 2 万種類の遺伝子発現量の網羅的 解析を行った．結果，好酸球の増殖分化及び活性化に関 与するサイトカインである，IL-5，IL-3，GM-CSF のい ずれも，健常人と同様であり，本症例において有意な発 現は認められなかった．ステロイド投与により原病が落 ち着いている時点での解析であったが，末梢血リンパ球 におけるこれらサイトカインの明らかな dysregulation はみられなかった．

考 察

今回我々は，喘息様症状で発症し，画像上びまん性小 葉中心性陰影を呈し，組織像で著明な好酸球浸潤を伴う 細気管支炎を呈した 1 例を経験した．鑑別疾患として，

びまん性汎細気管支炎，HTLV-1 関連細気管支炎，濾胞 性 細 気 管 支 炎，Churg-Strauss syndrome，ア レ ル ギ ー 性気管支肺アスペルギルス症，好酸球性肺炎，気管支喘

息及びそれに伴う細気管支炎などがあげられたが，いず れにしても非典型的と考えられた．

画像的にまず想定されたびまん性汎細気管支炎は，両 肺びまん性に分布し，リンパ球，形質細胞の浸潤や泡沫 細胞集積を特徴とする呼吸細気管支を中心とする細気管 支炎であり，近年ではマクロライド療法の有効性が示さ れている^5）．本症例では，診断基準^5）での慢性副鼻腔炎の 合併および寒冷凝集素価高値の項目を満たさない．また ステロイド投与前に行ったマクロライド投与による改善 を認めず，その点でも合致しない．HTLV-1 感染関連細 気管支炎については，家族歴がなく ATLA 抗体も陰性 であった．また，濾胞性細気管支炎については，末梢血 好酸球増加をともなう症例も知られているが^6），一般的 にはステロイドに対する反応は良くない．

末梢血好酸球増加から想定される疾患のうち，Churg- Strauss syndrome は，多くの症例で多彩な肺病変，気 道病変を合併し^7），小葉中心性粒状影や気管支拡張もよ く見られる^8）．しかしながら，本症例では皮疹やしびれ 等，血管炎を示唆する所見はなく，P-ANCA も陰性で あった．アレルギー性気管支肺アスペルギルス症では，

画像所見上中心性気管支拡張を認め^1），その他気管支壁 肥厚，粘液栓などが見られる^9）．本症例ではアスペルギ ルス特異的 IgE 抗体及び沈降抗体は陰性であり，画像 上中心性気管支拡張症所見はなかった．慢性好酸球性肺 炎では，画像上，特に胸部 CT 写真においては，両肺ま たは片肺の上中肺野及び末梢優位の非区域性の浸潤影を 呈することが多い事が知られている^1）10）．しかし，慢性 好酸球性肺炎では細気管支炎が合併することはまれでは なく，Jederlinic らは，細気管支炎または閉塞性細気管 支炎は 26％ に見られるとしている^11）．本症例の病理所 見は，部分的に好酸球浸潤を伴う肺炎を認めるが，主病 変は細気管支炎であり，また画像上も小葉中心性陰影を 呈し，全体を好酸球性肺炎と考えるのは困難であった．

気管支喘息は，気道の炎症と気流制限により特徴づけ られ，発作性の咳，喘鳴および呼吸困難を示す疾患であ る^12）．気管支喘息でも，気管支だけでなく細気管支病変 が合併することは良く知られている^1）3）．胸部 CT 写真上 の気管支壁の肥厚が臨床症状と相関することもいわれて いる^13）．ただ我々の知るところでは，発症早期から全肺 野の小葉中心性の粒状影を全肺野びまん性に呈するよう な細気管支炎は気管支喘息として典型的ではない^3）．気 管支喘息の診断の目安として，

!

発作性の呼吸困難，喘 鳴，咳の反復

"

可逆性気流制限

#

気道過敏性

$

アトピー 素因%鑑別診断疾患の除外&気道炎症の存在があげられ ている^12）．本症例では

#&

を満たすものの，

!"$

は否 定的である（

!

については本症例では非発作性の症状で ある）．気道過敏性の亢進は慢性閉塞性肺疾患において

も普遍的に認められ，気道閉塞の指標としての一秒量と よい相関を示すことが知られている^14）．つまり，気道過 敏性の亢進と気管支喘息の存在は同義ではない．本症例 の症状が気管支喘息の合併によるものかどうかについて は，

!

喘鳴や呼気延長はあるが，呼吸困難は持続的で発 作性に乏しく morning dip を認めない

"

呼吸機能検査 上，気道狭窄の可逆性もはっきりしない

#

元々喘息の既 往もなく，喘息様症状の出現時期と胸部 X 線異常陰影 の出現時期が近いなどの理由で，本症例の症状が気管支 喘息の合併によるものではないと考える．

最近，慢性好酸球性細気管支炎と名づけられた症例が 報告された^4）．同報告では，当初びまん性汎細気管支炎 との診断から，マクロライド療法が施行されていたが，

症状が徐々に増悪したため，精査したところ，気管支肺 胞洗浄液で好酸球増多，生検肺組織で細気管支への好酸 球浸潤を認めたものである．全身ステロイドの投与に反 応し，症状の改善が見られたが，慢性の経過をたどり，

ステロイド減量とともに再燃している．本症例とは，

!

両肺びまん性に細気管支を中心とした好酸球浸潤が特徴 的な病態であること

"

マクロライド療法は無効であった こと

#

当初は全身ステロイドに反応し症状は消失する が，なかなかステロイドを減量することができないこと など，類似点も多い．

また，上述の報告例^4）で見られるように，画像所見か らびまん性汎細気管支炎として扱われた症例の中に，実 際は好酸球浸潤を特徴とする例が含まれている可能性が ある．喘息を合併したびまん性汎細気管支炎^15）といった 紛らわしい病態をきちんと鑑別するためには，気管支肺 胞洗浄だけではなく，細気管支炎の組織学的検討（胸腔 鏡下肺生検）も考慮すべきであろう．特に後者の検討は，

診断上有意義であるだけでなく，一般にびまん性汎細気 管支炎の治療としては行われないステロイド中等量長期 投与を選択する根拠となる点で治療方針決定にも有用で ある．

従来好酸球は，強力な組織傷害性物質（MBP や ECP など）の遊離を介して，気道上皮を傷害し，喘息の病態 に深く関与すると想定されてきた．しかし近年の研究の 進展に伴い，好酸球特異的と考えられていた MBP は肥 満細胞からも産生されること^16），さらには好酸球の分 化，遊走，活性化に重要な IL-5 に対する抗 IL-5 抗体が，

ヒトにおいて気道への好酸球の浸潤は抑えるものの気道 過敏性の改善を認めず，必ずしも有効な治療となり得な いこと^17）などが判明し，特に喘息においては好酸球が一 義的に関与するとの考え方は揺らぎつつある．しかし，

本症例のような病態では，末梢血好酸球の減少とともに 臨床症状の改善が見られ，好酸球の関与が中心的と思わ れた．

謝辞：稿を終えるにあたり，本症例の GeneChip 解析 を 行っていただいた中島敏治先生（国立成育医療センター研究 所免疫アレルギー研究部）に深謝いたします．

文 献

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2148.

Abstract

A Case of Eosinophilic Lung Disease Presenting Asthma-like Symptoms and Centrilobular Shadows in Both Lung Fields

Kazuyuki Nakagome

^1）

, Masao Yamaguchi

^1）

, Kota Shimada

^1）

, Akiko Komiya

^1）

, Yasuo To

^1）

, Motoyasu Iikura

^1）

, Ryoichi Tanaka

^1）

, Makoto Dohi

^1）

, Yoshikata Misaki

^1）

,

Hirohisa Saito

^2）3）

, Jun Nakajima

^4）

, Teruaki Oka

^5）

, Masahisa Fukayama

^6）

and Kazuhiko Yamamoto

^1）

Departments of^1）Allergy and Rheumatology and^4）Thoracic Surgery and^6）Pathology, University of Tokyo Graduate School of Medicine, 7―3―1, Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo, 113―8655

2）Department of Allergy and Immunology, National Research Institute for Child Health and Development, 3―35―31, Taishido, Setagaya-ku, Tokyo, 154―8567

3）Riken Research Center for Allergy and Immunology, 1―7―22, Suehiro-cho, Tsurumi-ku, Yokohama, Kanagawa, 230―0045^5）Department of Pathology, Kanto Central Hospital,

6―25―1, Kamiyouga, Setagaya-ku, Tokyo, 158―8531

This case, in a 23-year-old man presenting with cough, sputum, dyspnea on effort and wheezing, had been di- agnosed as bronchial asthma at another hospital. Because inhaled steroid and theophylline were far from effective, he was admitted to our hospital for further evaluation. A blood test revealed marked eosinophilia. Chest radiogra- phy showed diffuse, small nodular shadows in both lung fields, and a chest CT scan demonstrated diffuse centri- lobular nodules and thickening of the bronchi and bronchioles. A spirometric test showed obstructive and restric- tive ventilatory impairment, but the depressed forced vital capacity failed to show improvement in response to bronchodilator inhalation, discouraging a diagnosis of asthma. Eosinophilic lung disease with prominent eosino- philic bronchiolitis was diagnosed on the basis of BAL eosinophilia and thoracoscopic lung biopsy findings. The symptoms and blood eosinophilia were responsive to administration of oral prednisolone（30 mg daily）；radio- graphic and CT findings also showed improvement. This case showed a marked similarity to the recently re- ported eosinophilic bronchiolitis , and was probably not a type of bronchial asthma.