薬 剤 学 的 手 法 に よ る ド キ シ フ ル リ ジ ン の 有 用 性 改 善 に 関 す る 研 究
１９９７
漬 田 哲 暢
ModulatiⅢofPharmacokineticMndTllempeuticEffect
ofDoxiflⅡidinebyPlmrmaceuticalA仰roacheS
AlKin01川面皿Ⅲ血
ModuIationofPharmacokineticsandTherapeuticEffectof DoxifIuridinebyPharmaceuticaIApproaches
AkinobuHamada
Doxifluridine（5'一Deoxy-5-fluorouridine,５'一DFUR）ｉｓａｐｒｏｄｒｕｇｏｆ５‐fluorouracil (
5 - F U ),ａｎｄisusedorallyinJapaninthetreatmentofsuchsolidtumorsasbreast,Colon， uterinecervixandstomach・Phosphorolyticconversionof5'一DFURto5-FUbypyrimidine n u c l e o s i d e p h o s p h o r y l a s e ( P y N P a s e ) i s r e q u i r e d f b r i t s a c t i v i t y , T h e r e a r e t w o d i s t i n c t f b r m s
ofPyNPase:oneisthymidinephosphorylase(ＥＣ2.4.2.4)inhumanandrabbit,andtheother isuridinephosphorylase(ＥＣ2.4.2.3)inmouseandrat､Theseenzymeactivitywasfbundto b e p r e d o m i n a n t l y l o c a l i z e d i n t u m o r s a n d v a r i o u s n o r m a l t i s s u e s
，inhetlyalciespe t e s t i n a l
t r a c t
・PNyePcniS a s e a c t i v i t y i s g r e a t e r i n t u m o r s t h a n i n n o r m a l t i s s u e s , 5 , - D F U R i s e f f e c t i v e l y
convertedto5-FUintargettumors・However，itsactivityintheintestinaltractismuch g r e a t e r t h a n i n o t h e r n o r m a l t i s s u e
，dminallyaheorrtoftmepahatsotingtdicain i s t e r e d 5 , - D F U R i s c o n v e r t e d t o 5 - F U i n t h e i n t e s t i n a l t r a c t b e f b r e r e a c h i n g t h e t a r g e t t u m o r
．This u n d e s i r a b l e r e g e n e r a t i o n o f 5 - F U c a n c a u s e g a s t r o i n t e s t i n a l t o x i c i t y , n a m e l y d i a l T h e a , w h i c h
i s a d o s e - l i m i t i n g f a c t o r
・tibihnI i o n o f i n t e s t i n a l P y N P a s e a c t i v i t y a n d r e d u c t i o n i n a c o n v e r s i ｏｎ
ｏｆ５'一DFURto5-FUintheintestinaltractｍａｙａｌleviatetheintestinaltoxicityof５，－DFUR a
d m i n i s t e r e d o r a l l y
・htolcycA y m i d i n e [ A c y T , ５rdyh-I2(－-1-lyhtem o x y e t h o x y m e t h y l ) u r a c i l
］ s h o w e d t h e h i g h e s t i n h i b i t o r y e f f e c t o n t h e p h o s p h o r o l y t i c c o n v e r s i o n o f ５，－n5-FUiDFURto
h u m a n i n t e s t i n a l t i s s u e h o m o g e n a t e s a m o n g p y r i m i d i n e a c y c l o n u c l e o s i d e s , a s e r i e s o f P y N P a s e
inhibitors，Furthermore，whethertheoralco-administratioｎｏｆ５'一DFURwithAcyTcould a
l l e v i a t e t h e i n t e s t i n a l t o x i c i t y w i t h o u t r e d u c i n g t h e a n t i t u m o r a c t i v i t y t o m i c e w a s e x a m i n e d
， a n d t h e p h a r m a c o k i n e t i c b e h a v i o r o f 5 , -
ＤＦＵＲａｎionof５istratladminfterorad5-FUa，－DFUR w
i t h o r w i t h o u t A c y T w a s i n v e s t i g a t e d
、lowsfbledasrizmmaresutsaesulR
．
l
）一of5'homo‐bitorssueinhinaltiitiveestimpetinintisacoysisAcyThorolhospDFURp g e n a t e s , a n d i t c a n i n h i b i t n o t o n l y u r i d i n e p h o s p h o r y l a s e b u t a l s o t h y m i d i n e p h o s p h o r y l a s
e
、
2
）rappaehT e n t e l i m i n a t i o n h a l f l i f e ( t , αFD-,5fo) U R w a s n o t s i g n i f i c a n t l y c h a n g e d f b l l o w i n g
i t s o r a l a d m i n i s t r a t i o n w i t h A c y T
、ylralmiiS , i t s A U C a n d t 1 n w e r e n o t c h a n g e d f b l
ｌｏｗｉｎｇ
ｔｈｅｉntravenousadministrationof５，－ＤＦＵＲｗｉｔｈＡｃｙＴ、Itissuggestedthatorally a
d m i n i s t e r e d A c y T m a y h a v e l i t t l e e f f e c t o n t h e e l i m i n a t i o n b e h a v i o r o f ５，－heRintDFU
systemicblood,andmaypreventtheconversionof５，－ＤＦＵＲｔｏ５－ＦＵduringtheprocess o
f a b s o r p t i o n i n t h e i n t e s t i n a l t r a c t
、 3）Aftertheoraladministrationof5,-DFURwithAcyT,amarkedprolongationoft,l2ofits
4
）
5
）
の
7
）
activemetabolite5-FUwasobseIved、Moreover，theAUCof5-FUfbllowingoral c
o - a d m i n i s t r a t i o n o f 5 - F U w i t h A c y T w a s i n c r e a s e d a n d a p m l o n g a t i o n o f t ,
"
w a s a l s o o b s e r v e d
・edstggesultsusrehiT t h a t A c y T m i g h t a f f e c t n o t o n l y t h e k i n e t i c s o f 5
，-ＤＦＵＲ，
butalsothatof5-FU、
O r a l l y a d m i n i s t e r e d 5
，Ｄ-ＦＵtheetomagedaverdseyanＲcitoxialttintesdinuseecalona i n t e s t i n a l v i l l i , w h i l e ５icxtolaintes，tneihdteucd－eTryAchitwRFUD i t y , a n d p r e v e n t e d
d a m a g e t o t h e i n t e s t i n a l v i l l i
，anitestnI l t o x i c i t y a r i s i n g f i o m o r a l l y a d m i n i s t e r e d 5 ' 一RUFD
c o u l d n o t b e r e d u c e d b y i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n o f A c y T , b u t w a s a l l e v i a t e d b y o r a l
administration．
Orallyco-administeredAcyTshowedlittleeffもctonantitumoractivityof5'一DFUR towardsubcutaneouslyimplantedLewislungcarcinomaqLC)andColon26,thoughthe i n t e s t i n a l t o x i c i t y w a s r e d u c e d i n t h e t u m o r - b e a r i n g m i c e
・hattstgessugingndsfiThi
orallyco-administeredAcyTmaypreventtheundesirableconversionoｆ５，－ＤＦＵＲｔｏ
５－ＦＵｂｙＰｙＮＰａｓｅｄｕｒｉｎｇｔｈｅｐct、raaltinestntｒheintonitiorpbsofassoce AninhibitoryeffectofAcyTon5，-DFURphosphorolysisinhumanandmousetumor
cellhomogenateswasmeasure｡、CompetitiveinhibitionwasobservedinMKN-74，
DLD-l，Ｃｏｌｏｎ２６ａｎｄＬＬＣ，ｂｕｔnon-competitiveinhibitioninHeLaStrengthofthe inhibitoryefYbctbyAcyTshowedthefbllowingpattem：HeLa<humannormal
intestine<mousenormalintestine<Colon２６<LLC<1VⅨＮ-74<DLD-l、
F r o m k i n e t i c p a r a m e t e r s o b t a i n e d , t h e i n h i b i t o r y e f f e c t o f
ＡｃｙＴｏｎ５oro‐hosphFURp,-D lysisintumorcellandintestinewassimulated・ThissimulateddataindicatedthatAcyT
wasmoresensitiveinmousenormalintestinethaninColon26andＬＬＣ,andthatorally administeredAcyTcanreduceintestinaltoxicityof５，－DFURwithoutreducingthe antitumorefYectinthemouse・HoweveEAcyTmayreducenotonlyintestinaltoxicity butalsotheantitumoreffectinapatientbearingthetumorssuchasMKN-74andDLD-l．
I n c o n c l u s i o n , ５，ngievirelllinsefitbeuigh－cyTmithAredwsteminio-adlycoralDFUR intestinaltoxicitywithoutlossoftheantitumoreffectinhumans、However,AcyTmaynot reduceantitumoreffectinapatientwithatumorsuchasHeLa,althoughitreducesnotonly
intestinaltoxicitybutalsoantitumoreffbctinIVⅨＮ－７４ａｎｄＤＬＤ－ｌｔｕｍｏｒｓ、Further e
x a m i n a t i o n s o f m o r e h u m a n t i s s u e s o r c e l l s m u s t b e i n v e s t i g a t e d f b r c l i n i c a l t r i a l s
，lbut h o p e t h a t o r a l l y a d m i n i s t e r e d
ＡｃｙＴｉｓａｔｌｅａｓｔａｓｅｆｆｂｃｔｉｖｅｉｎｃｌranceithclswtriacalini p
a t i e n t s
．
号..--- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
･
･ - - - - - - - - - - - - - - - - . . . . . . - - - - - - . . - - - - - - -
･
･
･
･ - - - - - - - - - - - - - - - -
‐１ 略
第--‐１----.--.-..------２章-----.--.---------緒------..---------言----------------.--.
第２章小腸ホモジネート中での5'一DFURから5-FUへの変換挙動および AcyTの影響の検討
２－１序論---…---9
２－２小腸ホモジネート中での51-ＤＦＵＲから5-FＵへの変換挙動---‐１０ ２－３ヒト小腸ホモジネート中での5i-DFURから5-FUへの変換挙動
に対するesのsidleonucycloeacdinimipyr阻害効果一-‐------------------１２
２－４小腸ホモジネート中での5i-DFURから5-FUへの変換挙動に 対す‐--る---------の-３yT--1c-A----------影------------響---------------
２－５小括--------------------------------------------------------------------‐1５
第３章Sl-DFURの生体内動態に対するAcyT併用の影響
３－１序論-----‐---------------------------------------------------------------
３－２ウサギにおけるAcyT併用による51-DFURの生体内動態の変動----‐
３－３ラットにおけるAcyT併用による51-DFURの生体内動態の変動----‐
３－４ラットにおける5-FU経口および静脈内投与でのAcyTの影響一---‐
３－５伽Ｗ"ｏにおける5-FU分解に対するAcyTの影響---‐
３－６小括----‐----------------------------------------------------------------
７７１５７８１１２２２２
第４章５'一DFURの腸管障害および抗腫傷効果に対するAcyTの影響 ４－１序論---29------------------------------------------------------------------
４－２５i-DFUR単独およびAcyT併用投与による抗腫傷効果と腸管
障害への影響一---29
４－３高投与量のAcyTによる5l-DFURの抗腫傷効果と腸管障害への 影----------響--------------
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 1
４－４５i-DFURの腸管障害に対するAcyTの投与経路の影響---‐３６ ４－５肋Ｗ"o細胞培養系での51-DFURの制癌活性とAcyT併用
の-‐-----影--------------４----響--------------２-----一-------------------- ４－６小括-------44--------------------------------------------------------------
目 次
実 験
4 ６
６１６８４５５５
第6章総括--60-------------------------..-----------..-----..-------------------------
第5章腫傷細胞における5'一DFURから5-FUへの変換に対するAcyTの影響
５－１序論一---‐
５－２腫傷細胞ホモジネート中での5,-DFURから5-FUへの変換 に対するAcyTの影響---‐----------------------------------------------
５－３マウスにおけるPyNPaseに対するAcyTの阻害予測一---‐
５一４ヒトにおけるPyNPaseに対するAcyTの阻害予測---‐
５－５小括-‐------------------------------------------------------------------
の---------------部.--.--------…--.---.--------------- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
‐６３
謝 辞----‐..--------------..-------..-------..-......---..-------------..--....-------..-------７０
参考---‐-----------------文---....---７-----------------献----------１-------------------
