1 ８
1 ６
2８
2６ 一 Ｏ － Ｑ － Ｑ － も
-42-1００
匡◎一窪○一二厘一二逼塞。』国↑。↑この。』①ユ
1００
こ◎一渥旦一二厘一二逼雲。』つ↑◎一厘の。』①ユ
8０
6０
4０
2０
０ １ ２ ３
５，－UR(I』DFＭ）
４ ５
1４０ LLC １２０
2０
０
ＣｏＩｏｎ２６
０ ５
8０
６０
４０
2 ５
d a y s ｉｎ ＧｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＣｏｌｏｎ２６ａｎｄＬＬＣｃｅＩＩｓｂｙ５，-DFURwithorwithout
AcyTatthemolarratiOofl:1,1:4,ａｎｄｌ:10(5,-DFUR:AcyT)mvj伽
1 ０ １ ５
５一'(ＩURDF』M）
2 ０
-43-F i g . ２０
GrowthinhibitionofColon26andLLCcellswasmeasuredwithdrugexposurefbr3
9 6 -w e l l p l a t e s ( 6 2 5 x l O 4 c e l l s / W e l
l ) . C e l l n u m b e I s w e r e q u a n t i t a t e d b y M T T a s s a y m e t h o d
．
-○－，５，DFURalone
-▲l);1:yT(AcithURwDF5,--,
-●;-■1:4-,１,1:-０
Ｆｉｇ２０にLLC及びColon２６細胞培養系における5I-DFUR単独およびAcyT併用した場合の 細胞増殖抑制率を示す。細胞数はMTTassay法にて測定した。Sl-DFURに対してAcyTの併
用モル比をl:05からｌ:10まで増量し細胞に接触させて評価した。Colon２６細胞に対す る５，－DFUR接触濃度5卯Ｍでの細胞増殖抑制率は、AcyT未併用では93.4％であり、
AcyT併用l:lでは998％と制癌活性は減弱されなかった。また、AcyTをl:１０まで増量
すると、増殖阻害率は76.1％と減弱されたが有意差は認められなかった。他の併用 群及び5,-DFUR濃度いずれも、AcyT併用量の増量にかかわらず細胞増殖挙動に有意
差は認められなかった。LLC細胞に対する結果も同様になった。５，－DFUR接触濃度 25ＵＭでの細胞増殖抑制率は、AcyT未併用では１１９３％、AcyT併用l:lでは1129％と制癌
活性は減弱されなかった。ＡｃｙＴをl:１０まで増量しても、増殖阻害率は103.9％と制癌活性 にほとんど影響は認められなかった。他の併用群及び5,-DFUR濃度いずれも、AcyTの併
用量の増量にかかわらず、薬物接触後の細胞増殖に有意な差は認められなかった。以上、
卿Ｗｙｏの場合と同様にいずれの細胞においても5l-DFURに対するAcyTの併用モル比をl:４
まで増量しても、sl-DFUR単独の場合と同程度の増殖抑制率を示した。さらにAcyTの併用量をI:10まで増量すると、制癌活性が減弱される傾向がみられたが、有意差は認められな かった。以上の結果より、AcyTは5l-DFURの制癌活性を加”"oでも軽減しないことが示さ
れた。
４ － ６ ． 小 括
本章では、ＬＬＣ及びColon26腫蕩をマウス皮下に移植して作製された担癌モデル を用いて、Ｓ１－ＤＦＵＲ単独投与群とAcyT併用群について抗腫傷効果と腸管障害を比 較検討した。５，－DFURは腸管及び腫傷において効率的にPyNPaseにより5-FUへと変換
されるために、PyNPase阻害薬AcyTは腸管障害だけでなく抗腫傷効果まで減弱する 可能性があったが、AcyTは5I-DFURの抗腫蕩効果を減弱することなく腸管障害のみ
軽減することが示された。この結果は第３章で示されたように、ＡｃｙＴの併用によ り吸収後の5'一DFURの体内動態がほとんど影響されなかったことから、吸収された
後の5,-DFURの制癌活性に対し影響しなかったものと考えられる．また、AcyTの併
用により5-FＵの血中濃度の上昇が認められていたが、それに伴う白血球数減少など
-44-の骨髄毒性の発現は特に認められなかった。５，－DFUR(２．０，mol/kg/day)単独あるいは
AcyTを当モル量併用し’０日間連続経口投与した時のＷＢＣは５，－ＤＦＵＲ単独では 2900士659ｍｍ３，AcyT併用では3300士803ｍｍ3であった。肋Ｗ"o細胞培養系においても、
AcyTは5i-DFURの制癌活性を減弱しないことが示された。腸管障害の軽減の程度はマウ
スの種が異なると変化する傾向が認められた。またＡｃｙＴの静脈内投与では、５!‐
DFURの腸管障害が軽減されなかったことにより、AcyTは51-DFURと同時に消化管よ り吸収される過程においてのみであることが示唆された。