嫌気性コリネバクテリウムの抗腫瘍免疫応答の増強メカニズム

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氏名(生年月日〕 本 籍 学 位 の 種 類 学 位 授 与 の 番 号 学 位 授 与 の 日 付 学 位 授 与 の 要 件 学 位 論 文 題 目 論 文 審 査 委 員 ミヤ タ

宮 田

医 学 博 士 乙第629 号 昭和58 年 10 月21 日 学 位 規 則 第5条 第2項 該 当 ( 博 土 の 学 位 論 文 提 出 者 〉 嫌 気 性 コ リ ネ パ ク テ リ ウ ム の 抗 腫 蕩 免 疫 応 答 の 増 強 メ カ ニ ズ ム 〔 主 査 〉 教 授 吉 岡 守 正 ヒロ

広

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シ士山 (副査〉教授峰矢 焚 ， 教 授 藤 田 昌 雄

論 文 内 容 の 要 旨

緒言 嫌気性細菌の1 つである Coηmuiretcaben parvum ( c . parvum) の抗腫蕩効果の作用機序として，従来， 宿主マクロファージの非特異的活性化が数多く報告さ れてきたが，近年，宿主の腫蕩抗原特異的抗腫蕩免疫 応答の増強作用が重要視されている.しかしながら， 後者の作用機序に関して未だ不明確な点が多い.そこ で本研究では， Meth A 担 癌BALB/C マウスを用い て，特に

ρ

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C

arvum の腫蕩内投与時における腫場抗原 特異的抗腫蕩免疫応答の増強作用につき，その免疫応 答の誘導および発現段階における細胞レベルで、の解析 を試みた. 実験材料および方法 1)動物 7~10週齢の近交系マウス BALB/C な らびにC57B

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L

6雄，およびICR マウス雄を使用した. 2 ) 腫 蕩 : BALB/C 由来， .3 メチルコラントレン誘 発腺維肉腫M 巴h At およびMeth 1を用いた. 3 )

.

C

ρ

arvum: 熱処理とホルマリン処理をうけた

c.仰 rvum 死 菌 (Merieux 社， Lyon) を用いた. 4 ) .c

ρ

arvum による抗腫湯免疫応答の増強担当細 胞の解析 .c

ρ

arvum の腫蕩内投与をうけたMeth A 担 癌BALB/C マウスの所属リンパ節細胞と腹腔細胞 につき，生体内中和試験および種々の試験管内細胞障 害性試験を行なった. 5 ) .c ραrvum の一般免疫応答への影響:正常およ びMeth A 担 癌BALB/C マウスにおけるリステリア 感染抵抗性におよぼすc.

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arvum の影響につき種々 の解析を行なった. 結 果 1)担癌マウスにおいて，c. ραrvum を 腫 場 内 投 与 した場合，再接種腫蕩に対する特異的抗腫蕩免疫応答 が増強された. 2 ) この抗腫蕩免疫応答の増強作用は，生体内中和試 験で，c. ραrvum 処置担癌マウスの所属リンパ節細胞 に認められたが， この細胞から付着性細胞を取り除い て用いた場合，増強作用は全く消失した. 3 ) 試験管内細胞障害性試験において， MethA 細 胞 に対する細胞増殖抑制活性の増強効果は，c.

ρ

arvum 処置担癌マウスの非付着性リンパ節細胞および非付着 性腹腔細胞には認められず，付着性腹腔細胞にのみ認 められた.なお，上記細胞群にキラー活性の増強効果 は全く認められなかった.

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)

担癌マウスの非付着性所属リンパ節細胞は，c.

ρ

arvum 刺激マグロファージと共存さぜた場合，生体 内中和試験および試験管内培養試験において，腫蕩抗 原特異的抗腫蕩効果の増強作用を示したが，抗Thy-1 抗体と補体処理によりその効果は消失した. 5 )

.

C

ρ

arvum 刺激マクロファージは，担癌マウス の非付着性所属リンパ節細胞の培養上清内で培養する とその細胞増殖抑制活性は増強された.

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)

担癌マウスにおける，リステリア感染抵抗性を指 標としたマクロファージ機能の抑制は，c.

ρ

arvum の 前処置により防がれた. 7)種蕩細胞またはリステリアに対する感作 T 細 胞 の誘導は， C ραrvum 投 与 に よ り 影 響 を う け な か っ た. -774

結 論 担癌マウスにおいて，c.

ρ

arvum の腫蕩内投与によ り増強された腫蕩抗原特異的抗腰湯免疫応答は，腫凄 細胞に対する宿主感作

T

リンパ球の誘導の促進効果 によるものではなく，c.

ρ

arvum により非特異的に活

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性化されたマグロファージが，担癌によるマグロファ ージ機能抑制作用をうけずに，感作

T

リンパ球によっ て生産されるリンフォカインを介してより効率よく活 性化され，より強力な抗腫虜効果を発現したためと考 えら;hる.

論 文 審 査 の 要 旨

Corynebacterium

ρ

arvum 死 菌 体 に よ る 実 験 的 抗 腫 蕩 作 用 は ， 一 般 に 全 身 〔 静 脈 内 ま た は 腹 腔 内 〉 投与の場合は，

T

細 胞 非 依 存 性 機 序 が 働 色 局 所 ( 腫 虜 内 〉 投 与 の 場 合 は ，

T

細胞依存性機序が働き， か っ 局 所 投 与 の 方 が 作 用 が 大 で あ る と さ れ て い る 本 論 文 は 本 剤 の 局 所 投 与 に よ る 抗 腫 蕩 作 用 の 増 強 は，宿主の k

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r Te 細 胞 の 活 性 化 ， ま た は 感 作T 細 胞 自 身 の 活 性 化 に よ る も の で な く ， 本 剤 に よ っ て 非 特 異 的 に 活 性 化 さ れ た マ グ ロ フ ァ ー ジ が 感 作

T

細 胞 の 産 生 す る リ ン フ ォ カ イ ン に よ っ て 更 に 活 性 が高められたことによるものであることを証明したものである.抗腫虜剤の投与ノレートによって高め ら れ た 薬 効 の 免 疫 学 的 背 景 を 明 ら か に し た こ と は 学 術 上 価 値 が 大 で あ る . 主論文公表誌 嫌気性コリネパクテリウムの抗腫蕩免疫応答の増強 メカニズ、ム 福岡医学雑誌、第

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巻 第

7

号

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~469頁〔昭和 58年 7 月 25 日発行〕 副論文公表誌 1 ) algiccolooxiT seiduts on eht -neuiqroolhC Melanin a妊ytini ni oviv and ni ortiv ni r e l a t i o n tot eh qeiunoorlhC .yhtaponiter 網( 膜障害物質クロロキンのメラニン親和性に関 する毒物学的研究〉

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licalogcioxTo cseenSic

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32~38 ( 1

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2 )sctisriectarhaC fo ecntasisre ot i sLairet monocytogenes enhanced by Coη.retcaben zum

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arvum ni .eicm (コリネパクテリウム によるマウスでのリステリア感染抵抗性の増 強効果の特徴について〉 Immunology

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33~39

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775-3 ) sniotaertAl fo tsoh ecnatsiser ot i sLairet monocytogenes nigniraeb.romut mice and t h e tceffe fomuiretcabenyroC 仰um.rv 担( 癌マウスにおけるリステリア感染抵抗性の変 動とコリネノミクテリウムの影響について〉 Immunology

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305~310

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)1 4 ) 担癌マウスにおけるマクロブアージ機能の解 析. 東女医大誌

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(7) 665~669 昭(

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5 ) 担癌マウスにおける種々免疫応答の解析. 東女医大誌

3

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(7)

670~674 昭(

)

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6 ) Mechanisms fo eth noitaitnetop focificeps antiumor immunity by irumotartn noitcejni o fretcabenyroC 旬mρα.vumr (コリネパクテ リウムの腫蕩内投与による特異的抗腫療効果 の増強メカニズム〉 Cancer Res 巴rcha

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