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ワ ク チ ン と薬 剤 の 開発
満 屋 裕 明
一講 師
松 倉 誠
は じめ に
エ イ ズ は ま るで 現 代 医学 に挑戦 す るよ うに世 界 的 規模 で 蔓 延 して い る。 こ の 蔓 延 に対 して我 々 人 類 が取 り う る対 応 策 を考 え る と き,医 学 の 領 域 に と どま ら ず 文 化 的,政 治 的 領 域 を 含 め た人 類 の 活 動 が す べ て 係 わ って く る 。 こ の現 象 は 中 世 に お け る ペ ス トと共 通 の部 分 も もち ろ ん あ るが,人 類 が 初 め て 経 験 す る事 が 多 数 あ り,衆 知 を結 集 して これ に当 た らな け れ ば な らな い 。 今 回 の テ ー マ と
して は,主 に ウ イ ル ス 感 染 症 で あ る エイ ズ の 医 学 的 対 策,っ ま り ワ クチ ン と抗 ウイ ル ス剤 の 開 発 にっ い て これ ま で の成 果 と現 状及 び 今 後 の 展 望 に っ い て述 べ る こ と とす る。
1ワ ク チ ン の 開 発
これ まで の講 座 の な か で詳 しく述 べ られ て きた よ うに,エ イ ズ は ヒ ト免 疫 不 全 ウイ ル ス(HumanlmmunodeficiencyVirus:HIV)の 感 染 によ って起 こる種 々 の免 疫 不 全 状 態 の こ と を指 す わ け で あ る。 ウイ ル ス感 染 症 と い う こ と で ま ず 思 い浮 か べ る の が,ワ ク チ ンに よ る予 防 とい う対 策 で あ る 。 以 下,ま ず ワ ク チ ン に っ い て 述 べ る。
1.ワ ク チ ンと は
よ く耳 にす る ワ ク チ ン とい う言 葉 は,痘 そ う(Vaccinia:ワ クチ ニ ャ)か ら
来 た もの で,ジ ェ ンナ ーが1796年(寛 政7年)に 牛 痘 毒 ウ イル ス を ヒ トに接
種 し,最 初 の免 疫 を利 用 した 痘 そ うに対 す る予 防 法(予 防 接 種)を 確 立 した
こ と は よ く知 られ て い る 。種 痘 ワ ク チ ン接 種 を世 界 的 規 模 で 徹 底 的 に 行 っ た
こ とで,1977年 を最 後 に地 球上 に患 者 発 生 が な くな り,1979年WHO(World
HealthOrganization:世 界 保 健 機 構)か ら痘 そ う根 絶 宣 言 が だ さ れ る ま で に
な っ た 。
そ れ で は免 疫 と は どの よ うな現 象 か と言 う と,一 度 細 菌 や ウイ ル ス に身 体 が 晒 され る と,次 に同 じ病 原 体 に晒 さ れ て も病 気 を 繰 り返 さ な い とい う現 象 の事 を い う(疫 を免 れ る)。 この免 疫 に は,は しか の免 疫 の よ うに一 生 続 く と 考 え られ て い る終 生 免 疫 と,イ ンフル エ ンザ の免 疫 の よ うに 一 過 性 の免 疫 と が あ るが,免 疫 の 仕 組 み が 次 第 に詳 し く分 か って 来 る と,必 ず し も こ の二 っ の分 類 が 絶 対 的 な もの で は な い ことが 明 か とな った。
2.ワ クチ ンの 種 類
ワ クチ ンど 自然 に ウイ ル ス に感 染 す る こ との違 い は,ワ ク チ ンが 自然 に存 在 す る細 菌 や ウ イ ル ス に手 を加 え た もの か らな って い る と い う こ と で す 。 手 の加 え方 に は色 々 あ り,一 応 以 下 の よ うに分 類 され る。
(1)生 ワ ク チ ン:ポ リオ,は しか,お た ふ くかぜ,風 疹,MMR(は しか+お た ふ くか ぜ+風 疹),水 痘,BCGな ど
(2)不 活 化 ワ ク チ ン=DPT(ジ フ テ リア,百 日咳,破 傷 風),イ ンフ ルエ ン ザ,日 本 脳 炎,B型 肝 炎,コ レラ,な ど
(3)コ ン ポ ー ネ ン ト(サ ブ ユ ニ ッ ト)ワ クチ ン:B型 肝 炎(遺 伝 子 組 み替 え [リ コ ン ビナ ン ト]),ペ プ チ ド(ア ミノ酸 を機 械 で っ な げた)な ど
生 ワ クチ ンは ウ イ ル スや 細 菌 その もの で はあ るが,病 原 性(病 気 の 症 状 を 起 こす力)の 弱 い変 異 株 を用 い る こ とで安 全 性 を高 め て い る 。 免 疫 を っ け る の に は,こ の生 ワ ク チ ンが 一 番 強 い と一 般 的 に は考 え られ る。
不 活 化 ワ ク チ ンは もと の細 菌 や ウ イ ル スを薬 品 や各 種 の 処 理 で 病 原 性 を 除 き,謂 わ ば ば らば らに した ワ ク チ ンで す 。細 菌 や ウイ ル ス の 成 分 の う ち で 免 疫 に あ ま り関 係 が な く,発 熱 な ど の症 状 を起 こす 成 分 を 出 来 る だ け 除 去 し, 副 作 用 の少 な い ワ ク チ ンへ と改 良 が 続 け られ現 在 に至 って い る 。 こ の 不 活 化 ワ ク チ ンの なか でDPTの うち ジフ テ リア と破傷 風 ワ クチ ン は細 菌 毒 素(ト キ シ ン)を ホ ル マ リンを加 え て トキ ソ イ ド化 した も の で,免 疫 効 果 を 増 強 す る 為 に ア ル ミニ ウ ム塩 に吸 着 させ た沈 降 型 トキ ソイ ドと して使 わ れ る。
コ ンポ ー ネ ン ト(サ ブユ ニ ッ ト)ワ ク チ ンは,最 近 で は遺 伝 子 工 学 の 手 法
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を 用 いて,ウ イ ル ス や細 菌 の 成分 の 中 で免 疫 を 強 く誘 導 で き る部 分 を 始 め か ら分 けて 作 る こ とで,副 作 用 の少 な い ワ クチ ンを 目指 して い る。
3.ワ ク チ ンの 作 用 機 序
ワ ク チ ンを接 種 した後 で,で は どの よ うに して 免 疫 が で き るの で し ょ うか 。 免 疫 機 構 は大 き く分 け る と二 っ に分 け られ,液 性 免 疫 と細 胞 性 免 疫 と呼 ば れ
て い る。
液 性 免 疫 の主 体 は免 疫 グ ロ ブ リ ソと呼 ばれ る血 液 中 の蛋 白 で,Bリ ンパ 細 胞(BursaFabricius[鶏 の フ ァ ブ リキ ウ ス嚢]由 来 の リンパ 細 胞 と言 う意 味) の 中 の 一 っ の プ ラ ズ マ 細 胞 で 作 られ る 。 ま た の 名 を抗 体 と い う。 抗 体 に は IgG,IgM,IgA,IgEと よ ばれ る ク ラス が あ る0初 め て感 染 す る と,ま ずIgM
が 出 現 した後,IgGへ と変 わ って い く。 ワ ク チ ン を接 種 した 後 で も同 様 な反 応 が 起 こ り液 性 免 疫 が成 立 す る。IgAは 血 液 中 の み な らず,唾 液,腸 液,母 乳 中 に分 泌 型IgAと して も存 在 し,IgEは ア レル ギ ー の も と と な る物 質 に対 し て 作 られ る 。液 性 免 疫 に は補 体 を介 した もの もあ り溶 菌 等 に関 係 す る。
一 方 ,ウ イル ス に対 す る細胞 性 免 疫 はTリ ンパ 細 胞(Thymus[胸 腺]由 来 の リ ンパ 細 胞)の な か で細 胞 障 害 性T細 胞 や キ ラーT細 胞 と呼 ば れ る細 胞
が主 役 で,感 染 した細 胞 を 攻 撃 して,細 胞 内 ウ イ ル ス増 殖 を 阻 止 す る。 細 菌 に対 す る細 胞 性 免 疫 は主 と して細 菌 を貧 食,殺 菌 す る好 中 球 及 び 単 核 食 細 胞 が,免 疫 グ ロ ブ リ ンや補 体 等 と協 力 して,細 菌 の 増 殖 を 防 ぐ こ と に よ って 成 り立 って い る。
生 ワ ク チ ンは比 較 的 免 疫 を強 力 にっ け る こ とが 出来 るの で,多 く と も2〜3 回(普 通 は1回)で 済 む と考 え られ て い る。 と こ ろ が,不 活 化 ワ ク チ ンの 場 合 は繰 り返 し ワ クチ ン接 種 をす る必要 が あ る。
4.エ イ ズ に お け る ワ ク チ ン開発
痘 そ うや ポ リオ を 始 め と して,多 くの伝 染 病 に 対 して ワ ク チ ンが 流 行 を抑 え るの に非 常 に 役立 ち,伝 染 病 が次 第 に影 を ひ そ め て きて い る 。 そ れ で は, エ イ ズ の 原 因 ウイ ル ス で あ るHIVに 対 して も簡 単 に ワ クチ ン開 発 が 可 能 か と 言 う と,そ うで は な い 。 今 まで知 られ て い た ウ イ ル ス 性 の 伝 染 病 と エ イ ズ の
・ ・
大 き く違 う と ころ が い くつ か あ る。 以下 ワ クチ ン開 発 に 関 す る問 題 点 に っ い て まず 述 べ る 。
(1)エ イ ズ の特 徴
ワ ク チ ンは再 三 述 べ て い る よ うに免疫 とい う現 象 を 利 用 す る こ と を基 礎 に して い る の で す が,HIVに 感 染 し,免 疫 反 応 が 出 て"二 度 か か りな し"と
いわゆる
な って い る感 染 者 は今 ま で確 認 され て い ませ ん(但 し,最 近 で は所 謂 弱 毒 株 が あ る ら しい と言 う報 告 が あ る)。 っ ま り,抗 体 や細 胞 性 免 疫 が 感 染 者 の 中 で 成 立 し,存 在 し続 けて も免 疫 不 全 とい う症 状 は や は り起 こ るの で は な い か と い うこ とで す 。 この こ とが ワ クチ ン戦 略 そ の もの を困 難 に して い る 。
で は そ の よ うな こ とが起 こ る のだ ろ うか 。 理 由 と して は 次 の 三 っ の事 が 考 え られ る。
A.HIVが 非 常 に 変 異 しや す い ウイ ル スで あ る(身 代 わ りが 速 い)。
B.HIV遺 伝 子 が細 胞DNAの 中 に入 って しま う(隠 れ こん で しま う)。
C.免 疫 の指 令塔 で あ るヘ ルパ ーT細 胞 に感染 し,破 壊 す る(身 を 守 る武 器 を壊 され る)。
これ らの こ と か ら免 疫 反 応 の 力 で他 の ウ イ ル ス と同 じよ うに はHIVを 身 体 か ら完 全 に除 去 で きず,次 第 に免 疫 不 全 状 態 が 進 行 し,最 終 的 に は エ イ
ズ を発 症 す る と考 え られ て い る。
(2)ワ クチ ン開 発 戦 略
そ れ で は全 くワ クチ ンの有 用 性 に希 望 が 無 い か と言 う と,必 ず し も そ う で はな い よ うだ 。 サ ル の実 験 で は,HIVに 対 す る中 和 抗 体(ウ イ ル ス の 感 染 性 を な くす 性 質 を持 っ た抗 体)が 十 分 な濃 度 血 液 中 に あ れ ば,感 染 が 成 立 しな い こ とが 明 らか に な って い る。 しか し,実 験 で は 決 ま っ た株 の ウ イ ル スを 使 って い る の で単 純 で あ るが,実 際 に ヒ トで は多 くの 種 類 の 株 の ウ ィ ル ス に晒 さ れ る訳 で もっ と複 雑 で あ る。一 体,何 種 類 の 株 に 対 す る 中 和 抗 体 で 全 て を カ バ ー で きる のか 正 確 なデ ー タ はな く,か な り高 い濃 度 の 中 和 抗 体 が持 続 的 に維 持 され る必 要 が あ る と考 え られ る 。 これ は な か な か 困 難 な こ とと思 わ れ る(図1)。
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1 11 9 69 0 1 0 4 0 2 4
4 1 3
5 1 99 1 1 1 4 55 2 2 3 6 4 000 7 4
イ ル ス の 産 生 工 場 で あ る ウ イル ス産 生 細 胞(ウ イ ル ス感 染 細 胞)を 攻 撃 破 壊 す る こ とが 出来 る ので,よ り効 果 的 に感 染 の広 が りを 阻 止 す る こ と が 出来 る と考 え られ て い る(図2)。
一 般 の ワ クチ ン接 種 対 象 は未感 染 者 で の感 染 阻 止 で す が ,エ イ ズ で は そ れ に加 え て 既 感 染 者 で の免 疫 力増 強 も狙 い のな か に 含 ま れ て い る 。 つ ま り, HIV感 染 が成 立 した 後(無 症 候 性 キ ャ リヤ ー)や 免 疫 不 全 症 状 が 出 た後 (エ イ ズ やARCと 呼 ば れ る エイ ズ関 連 症 候 群)の 患 者 に ワ ク チ ン を 打 つ こ
と に よ って,ウ イ ル ス に対 す る免 疫 を強 化 し,ウ イ ル ス増 殖 を少 しで も抑 え,症 状 出 現 の遅 延 や 症 状 の改善 を計 ろ うとす る もの で あ る。
㈲ 臨 床 応 用
先 に述 べ た よ うに,ワ クチ ンに は大 き く分 け て3種 類 あ る が,生 ワ ク チ ンは変 異 が 起 こ りや す い事 を考 え る と,弱 毒 ウ イ ル ス が 変 異 し元 に 戻 る可 能 性 が あ り現 実 的 に は使 用 で きな い と思 わ れ る。不 活 化 ワ ク チ ン も初 期 に
は検 討 さ れ た が,安 全 性 な どの点 か らは最 近 は コ ンポ ー ネ ン ト(サ ブユ ニ ッ
ト)ワ クチ ンが主 に研 究 開 発 され て い る。
最 も多 く研 究 され て い るの は,ウ イ ル ス外 殻 糖 蛋 白 の9P160と 呼 ば れ る 部 分 で,9P160は9P120(表 面 に 出て い る部 分)と9P41(根 元 の部 分)に 分 け られ る。 この9P160を 無 症 候 性 キ ャ リア30名 に投 与 し,19名 に液 性, 細 胞 性 免 疫 反 応 が 高 ま る こ とを見 い だ した と言 う報 告 も あ る 。 予 防 用 ワ ク チ ンで も数 社 が 開 発 に しの ぎを 削 って い る。 レプ リジ ェ ン社 と メ ル ク社 は 共 同 で9P120を 用 い た ワ ク チ ンの開 発 を行 って い る 。9P120の 「V3ル ー プ」 と呼 ば れ る部 分(35個 の ア ミノ酸)は 細胞 性 免 疫 と液 性 免 疫 の 誘 導 能 が 高 く,抗 体 に よ る ウ イ ル ス感 染 の 阻止(中 和 抗 体)に も関 係 して い る こ とか ら,ワ ク チ ンの標 的 とす るの に適 して お り,間 も な く臨 床 治 験 が 始 ま る予 定 に な って い る。
そ の他 に も コ ア蛋 白 の一 部 を用 い て ワ ク チ ン と して 臨 床 治 験 を 行 い,一
定 の成 果(免 疫 反 応)を 得 た との報 告 もあ る。 しか し,こ の よ う な免 疫 反
応 も感 染 の 予 防 や 病 気 の進 行 に ど れ ほ ど効 果 が あ るか は,さ らに 大 勢 の対
象 者 に接 種 して,一 定 期 間 科 学 的 に観 察 しな け れ ば 最 終 結 果 は 得 られ ず,
今 後 の検 討 が 待 たれ る。
最 近 で は遺 伝 子 工 学 の手 法 を用 い た新 しい ワ クチ ンの 開 発 の 研 究 も多 く 見 られ,様 々 な組 み 合 わ せ の ワ クチ ンが 登 場 して くる と期 待 され,エ イ ズ 感 染 予 防及 び治 療 に大 きな役 割 を果 たす 日が 来 る こ とが待 た れ て い る 。
Ⅱ 薬 物 療 法 の 開 発 1.概 要
ペ ニ シ リ ンが1929年 フ レ ミ ングの手 に よ り細 菌 感 染 の特 効 薬 と して発 見 さ れ た後,種 々 の 細 菌 感 染 症 に対 して抗 生 物 質 が数 多 く開 発 さ れ て き た 。 しか し,そ の間 ウイ ル ス感 染 症 に対 す る抗 ウ イ ル ス剤 は開 発 が進 ま ず,ほ と ん ど 臨床 に 使 わ れ る こ と はな か った 。 ほん の最 近 に な っ て,幾 っ か の ウ イ ル ス に 対 して 臨 床 的 に 比 較 的 簡 単 に(安 心 して)使 用 で き る抗 ウイ ル ス 剤 が 出現 し て きた 。
エ イ ズ が発 見 され 報 告 さ れ た の は,1981年 に な っ て か らで あ り,そ の 原 因 ウ イ ル ス がHIVと 同 定 さ れ た の は1983年 に入 って か らで あ る 。 原 因 ウ イ ル スHIVが 発 見 さ れ る や否 や,こ の ウイ ル ス に対 す る抗 ウ イ ル ス 剤 開 発 の 努 力 が 開 始 さ れ た 。 最 初 に抗 ウイ ル ス効 果(HIV増 殖 を抑 え る活 性)を 持 っ もの と して発 見 され た もの は ス ラ ミ ンと呼 ばれ る色 素 に近 い構 造 を 持 った も の で あ った が,臨 床 上 有 用 性 が 認 め られ なか った 。 次 に 現 在 で も臨 床 で 使 用 さ れ て い るAZT(ジ ドブデ ィ ン)が 発 見 され た 。 そ の後,短 期 間 にddl(ジ ダ ノ シ ン)やddC(ザ ル シ タ ビ ン)が 同 様 に発 見 され た 。 これ ら3種 の 薬 剤 は臨 床 治 験(実 際 に患 者 で の効 果 を科 学 的 に検 討 す る方 法)で 有 用 性 が 確 認 さ れ, 現 時 点 で の 米 国FDA(ア メ リカ食 品 医薬 品 局)に よ り処 方 薬 と して 認 可 さ
れ て い る薬 の全 て で あ る 。
しか し,残 念 な が らエ イ ズ に対 す る根 本 的 な治 療 法(例 え ば 結 核 に 対 す る 抗 結 核 薬)は 私 達 の手 中 に な い。上 に述 べ た薬 剤 も病 気 の 進 行 は遅 らせ 得 る 事 は証 明 さ れ て い る が,治 療 を続 けて い て も,や は り少 しづ っ 免 疫 力 は低 下
して い く◎ 又,い ろ い ろ な 副 作 用 や 不 十 分 な 抗 ウ イ ル ス効 果,薬 剤 抵 抗 性 HIVの 出現 な ど幾 っ か の問 題 点 も重 要 とな って きた。
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以 下,今 ま で に開 発 され た薬物 及 び現 在 開 発 中 の 薬 物 とそ れ らの 薬 剤 の 作 用 機 序 を 含 め,ウ イ ル ス増 殖 サ イ クル に於 け る阻 害 す る作 用 点 に そ っ て述 べ
て い きた い 。
2.ウ イ ル ス増 殖 サ イ クル
ゥ イ ル ス増 殖 の詳 細 につ いて は,本 講 座 の別 の科 目(エ イ ズの ウイ ル ス 学) で述 べ られ て い る の で,こ こで は簡 単 に触 れ る こ とに す る。
エ イ ズ の原 因 ウ イ ル ス で あ るHIVは 他 の ウイ ル ス と比 べ る と幾 っ か の特 徴 が あ る。
(1)Tリ ンパ 球 の なか のCD4陽 性 細 胞(ヘ ルパ ーT細 胞)に 特 異 的 に 感 染 す る。 ヘ ルパ ーT細 胞 以 外 に もマ ク ロ フ ァー ジと呼 ば れ る細 胞 に 感 染 す る こ とが 分 か っ て い る。
(2)レ トロ ウ イ ル スの一 種 で あ り,レ トロ ウイ ル ス に特 徴 的 な逆 転 写(RNA
→DNA)が 細 胞 に感 染 した と きに ,細 胞 内でお こる。
(3)逆 転 写 され て 出来 た ウイ ル スDNAが 細 胞 の遺 伝 子 に組 み 込 ま れ(プ ロ ウイ ル スDNA),外 か ら はな か なか 区 別 で きな い よ う にな って しま う。
(4)組 み込 ま れ た ウイ ル スDNAは,細 胞 の シス テ ムで ウ イ ル ス メ セ ン ジ ャー RNA(mRNA)と な り,ウ イ ル ス蛋 白 を合 成 す る。 しか し,合 成 さ れ た 後 の ウイ ル ス 蛋 白 の あ る部 分 は ウイ ル ス由 来 の酵 素(プ ロ テ ア ー ゼ)に よ り 切 断 さ れ な けれ ば,成 熟 した ウイ ル ス に は な らな い事 が 知 られ て い る。
3.作 用 機 序 別 によ る 分 類(表1)
(1)ウ イ ル ス結 合,融 合,脱 穀 抑 制 剤:デ キ ス トラ ン硫 酸,可 溶 化CD4,中 和 抗 体 等
一 般 的 に ウイ ル ス が標 的 細 胞 に接 着 す る こ とが ,全 て の ウ イ ル ス 感 染 の 最 も始 ま りの ス テ ップで す 。 今 まで,知 られ て い る ウ イ ル ス の 臓 器 特 異 性 (例 え ば 肝 炎 ウ イ ル ス は肝 臓 に特 異 的 に感 染 し,増 殖 す る こ と)は 主 要 に は,
こ の接 着 の特 異 性 に よ り決 定 され て い る と考 え られ て い る 。HIVで は,'何 度 も繰 り返 しに な るが,ヘ ルパ ーT細 胞 の細 胞 膜(細 胞 の外 側 の 膜)に あ
るCD4と 呼 ばれ る物 質 がHIV特 異 的 に結 合 す る事 が 知 られ て い る。 デ キ
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