九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
Malignant Transformation of Bone and Soft Tissue Tumors
小田, 義直
九州大学大学院医学研究院形態機能病理学分野
https://doi.org/10.15017/19676
出版情報：福岡醫學雜誌. 102 (1), pp.1-7, 2011-01-25. Fukuoka Medical Association バージョン：
権利関係：
総 説
骨軟部腫瘍の悪性転化とその分子メカニズム
九州大学大学院医学研究院 形態機能病理学分野
小 田 義 直
はじめに
一般的に上皮性悪性腫瘍（癌腫）においては良性腫瘍あるいは低悪性度腫瘍からの高悪性度腫瘍への悪 性転化は大腸腺腫から大腸癌への adenoma-carcinoma sequence や高分化肝細胞癌から中分化あるいは低 分化肝細胞癌への nodule in nodule 現象などが有名であるが，骨軟部腫瘍における同様の現象（表１）はあ まり知られていない．
肉腫においてはM脱分化Oという用語が悪性転化の意味に用いられるものがある．脱分化現象とは，本 来の低悪性度で分化した組織像の特徴を失い，未分化高悪性度の組織像を呈する現象を示す．未分化高悪 性度の成分を脱分化成分と呼ぶ．肉腫において，脱分化成分の形態としては未分化多形性肉腫（従来の多 形型悪性線維性組織球腫）が最も多く，高悪性度の紡錘形細胞よりなる線維肉腫や骨肉腫の像も多い．脱 分化成分の出現パターンとしては同一腫瘍内に分化した成分と脱分化成分が境界明瞭に共存するもの（図 １）か，再発巣あるいは転移巣で脱分化成分が出現するものとがある．脱分化肉腫の最初の報告は低悪性 度軟骨肉腫に高悪性度未分化多形性肉腫成分が共存する脱分化型軟骨肉腫1)においてなされ，次いで低悪 性度で治療に際して化学療法の必要のない骨内分化型骨肉腫が，再発巣あるいは転移巣で高悪性度の骨肉 腫に悪性転化する現象が報告された2)．その後骨腫瘍においては傍骨性骨肉腫3)，脊索腫4)，骨巨細胞腫5) の脱分化現象についても報告がなされた．軟部腫瘍においては高分化型脂肪肉腫の脱分化が最初に報告さ れた6)．その後，脱分化現象については拡大解釈がなされ分化型平滑筋肉腫に未分化多形性肉腫成分を 伴った現象も脱分化と呼ぶこともあるが，平滑筋肉腫自体が元来高悪性度肉腫であるので筆者はこの考え に反対である7)．近年では癌腫においても肝細胞癌の悪性化進展や，唾液腺腫瘍の一部にも脱分化という 用語が用いられている．
本稿では骨軟部腫瘍における悪性転化を示す代表的なものとして，悪性骨巨細胞腫，脱分化型軟骨肉腫，
脱分化型脂肪肉腫，粘液・円形細胞型脂肪肉腫，隆起性皮膚線維肉腫および子宮内膜間質肉腫を取り上げ，
それらの臨床病理学的な解説と悪性化転化における分子病理学的なメカニズムについて，我々の研究を含 めた最新の知見について解説する．
１．骨巨細胞腫
骨巨細胞種において原発巣中に良性の骨巨細胞腫成分と未分化多形性成分あるいは骨肉腫が共存するも のを原発性悪性骨巨細胞腫と呼び，原発巣は良性であったものが再発巣あるいは転移巣で同様の悪性成分 が出現するものを二次性悪性骨巨細胞腫と呼び，これらは一種の脱分化現象と考えられている5)．我々は 骨巨細胞腫の二次性悪性転化の過程でTP53遺伝子変異，MDM2遺伝子の増幅およびH-ras遺伝子変異 が起こっていることや，c-myc や MMP-9 といった増殖や浸潤に関与する蛋白の発現増強を見出した8)． Array-CGH による解析では悪性転化巣において 7q31，11q13，および 11q23-24 領域の増幅が起こってお
Yoshinao ODA
Department of Anatomic Pathology, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University Malignant Transformation of Bone and Soft Tissue Tumors
り，FISH 法では具体的にMETおよびcyclinD1遺伝子増幅が観察されている9)．しかしながら通常の骨 巨細胞腫においても様々な染色体領域の増幅が報告されており，骨巨細胞腫の悪性転化には様々な遺伝子 異常の組み合わせが予測されている10)．
２．脱分化型軟骨肉腫
異型の軽度な高分化軟骨肉腫成分と境界明瞭に未分化多形性肉腫様の未分化高悪性度成分が出現する軟 骨肉腫の一亜型であり，通常型の軟骨肉腫に比較して極めて予後不良である11)．未分化高悪性度成分では 高分化軟骨肉腫成分に比較してH-ras遺伝子変異を高頻度に認め(11)，さらに ADAM28 の発現の過剰発 現も観察された12)．間質浸潤に関与する matrix metalloproteinase とその inhibitor 発現に関しては未分化 高悪性度成分は高分化軟骨肉腫成分に比較して MMP2，MMP9，MMP13，TIMP2，MT-MMP の発現が有
意に高く12)13)，この腫瘍の高悪性度な生物学的態度に関与すると考えられた．
小 田 義 直 2
通常型高悪性度骨肉腫 良性骨巨細胞腫
低悪性度骨肉腫 骨内高分化型骨肉腫
通常型高悪性度骨肉腫 未分化多形性肉腫，骨肉腫
未分化多形性肉腫，線維肉腫，骨肉腫，横紋筋肉腫 低悪性度骨肉腫
悪性骨巨細胞腫
高悪性度成分
傍骨性骨肉腫
低悪性度成分
脱分化型脊索腫
表１ 低悪性度成分から高悪性度成分への悪性転化を示す骨軟部腫瘍
内膜間質肉腫
高分化型脂肪肉腫 脱分化型脂肪肉腫
悪性末梢神経鞘腫瘍 神経線維腫
悪性末梢神経鞘腫瘍
子宮内膜間質結節 軟部腫瘍
未分化多形性肉腫，線維肉腫，骨肉腫，横紋筋肉腫 低悪性高分化軟骨肉腫
通常型脊索腫
脱分化型軟骨肉腫 骨腫瘍
円形細胞型脂肪肉腫 粘液型脂肪肉腫
粘液・円形細胞型脂肪肉腫
線維肉腫，未分化多形性肉腫 隆起性皮膚線維肉腫
隆起性皮膚線維肉腫
未分化多形性肉腫，線維肉腫，骨肉腫，横紋筋肉腫，平滑筋肉腫
低悪性度・未分化子宮間質内膜肉腫
未分化多形性肉腫成分
（脱分化成分）
高分化型脂肪肉腫成分 図１ 脱分化型脂肪肉腫の組織像．高分化脂肪肉腫成分（左下）
と未分化多形性肉腫成分（左上）が境界明瞭に接している．
高分化脂肪肉腫成分は大小の脂肪芽細胞よりなり（右下），
未分化多形性肉腫成分は異型紡錘形細胞が花むしろ状に配 列し腫瘍巨細胞を交える（右上）
３．脱分化型脂肪肉腫
組織学的に高分化型脂肪肉腫と境界を明瞭にして未分化多形性肉腫様の未分化高悪性度の成分（脱分化 成分）が出現するもの，あるいは原発巣で高分化であったものが再発または転移巣で未分化多形性肉腫様 の組織像を呈することもありこの場合も脱分化脂肪肉腫とよぶ．臨床的には通常の高分化脂肪肉腫に比較 して予後不良とされている．近年，純粋な高分化型脂肪肉腫および，脱分化型脂肪肉腫の高分化脂肪肉腫 成分と脱分化成分において染色体 12q13-15 領域の増幅と，この領域に存在するMDM2，CDK4遺伝子の 増幅が認められており，これらの遺伝子群が高分化型脂肪肉腫の腫瘍発生に関与している可能性が示唆さ れている14)．しかしながら高分化脂肪肉腫から脱分化脂肪肉腫への悪性転化のメカニズムについての報 告は少ない．我々は以前にH-ras遺伝子変異やCTNNB1（β-catenin）遺伝子変異および蛋白の異常発現 を脱分化型脂肪肉腫に検出しその大部分の異常が高分化脂肪肉腫成分ではなく脱分化成分に限局している ことを見出した15)16)．さらにマイクロサテライト不安定性（Microsatellite instability：MSI）を網羅的に 検索したところ，脱分化成分において染色体 13q12-14 領域のマイクロサテライトマーカーで高頻度に MSI ではなく LOH を検出した．13q14 の領域に存在するRB1遺伝子は脂肪細胞の分化や増殖に関与す るとされておりRB1遺伝子に着目して解析を進めたところ，脱分化成分では高分化脂肪肉腫成分に比較 してRB1遺伝子の LOH，メチル化，遺伝子変異およびリン酸化 RB 蛋白発現減弱を高頻度に認めた17)． このことより脱分化型脂肪肉腫の脱分化現象には RB 蛋白の異常が深く関与していることが示唆された．
４．粘液・円形細胞型脂肪肉腫
従来は豊富な粘液状基質を背景に軽度異型を有する短紡錘形あるいは星芒状細胞の増殖する粘液型脂肪 肉腫と，未分化円形細胞の増殖が主体の円形細胞型脂肪肉腫は全く別の組織亜型として取り扱われてきた が，両者の間に組織学的な移行像を認めることと（図 2 A），共通のキメラ遺伝子であるFUS-DDIT3ある いはEWS-DDIT3を有することが近年明らかになり，両者は一つのスペクトラム内の腫瘍であることが 認識されるようになってきた．従って現在では両者はまとめて粘液・円形細胞型脂肪肉腫と呼ばれる．臨 床病理学的に純粋な粘液型脂肪肉腫に比較して未分化円形細胞成分を多く伴ったものは予後不良と報告さ れている．一般的に滑膜肉腫，骨外性ユーイング肉腫，粘液・円形細胞型脂肪肉腫などの特異的なキメラ 遺伝子を有する肉腫18)では，平滑筋肉腫などのキメラ遺伝子を有しない肉腫に比較してTP53遺伝子異 常の頻度は低いものの，その悪性度や予後への関与は強いとされている（表２)19)．
我々の粘液・円形細胞型脂肪肉腫の解析では腫瘍内に円形細胞成分の占める割合が 5% 以上の症例は，
そうでない症例に比較して有意に予後不良であった20)．腫瘍内における粘液成分と円形細胞成分におい
弱い 特異的相互転座
強い p53 pathway 異常の予後
への関与
高い 非特異的 57 比較的低い
染色体転座
特異的遺伝子 異常のない肉腫
p53 pathway 異常の頻度
特異的な遺伝子 異常のある肉腫
平均年齢
表２ 特異的遺伝子異常の有無による肉腫の比較
放射線照射後肉腫の頻度
高い まれ
まれ 両側網膜芽細胞腫および
Li-Fraumeni 症候群の頻度
Borden et al. Clin Cancer Res 2003(19)より引用一部改変 一般的 まれ
27
TP53mutant または knockout mouse model
複雑 単純
染色体異常
高い
て p53，MDM2，p14，p16 蛋白発現を免疫染色で比較したところ円形細胞成分において p53 蛋白発現は有 意に高頻度に認められ，p14 および p16 蛋白発現は反対に減弱していた．p14 蛋白発現減弱はp14遺伝子 プロモータ領域のメチル化および p53 蛋白発現と有意に相関していた．p14 蛋白発現減弱，p53 蛋白発現 およびTP53遺伝子変異は予後不良因子であった．以上より粘液・円形細胞型脂肪肉腫においては粘液成 分に比較して円形細胞成分がより高悪性度であり，円形細胞成分への悪性転化には p14/p53 pathway が関 与している可能性が示唆された（図 2 B)20)．
５．隆起性皮膚線維肉腫（Dermatofibrosarcoma protuberans：DFSP）
線維組織球性の中間群腫瘍であり，10-40 代の体幹部の皮膚から皮下に後発する．不完全な切除では高 率に再発し，ごく稀に遠隔転移を起こす．10-20% の DFSP では高悪性度の線維肉腫（Fibrosarcoma：FS）
小 田 義 直 4
粘液型成分 円形細胞成分
図 2 A 粘液・円形細胞型脂肪肉腫の組織像．同一腫瘍内に豊富な粘 液状基質を背景に異型の軽度な卵円形腫瘍細胞と脂肪滴を有 する脂肪芽細胞を認め，スリット上の血管の目立つ粘液成分
（左）と核異型の高度な未分化円形細胞の密な増殖の中に少 数の脂肪芽細胞を交える円形細胞成分（右）を認める．
図 2 B 症例 18(M18)の円形細胞成分(M18RC)においてp14exon 1 β codon 82 に point mutation が検出されたが，同一腫瘍の 粘液成分(M18MX)においては point mutation は検出され なかった．
成分を伴うことがあり，その場合は転移の危険性も高くなる．原発巣が通常の DFSP であったものが再発 巣で FS へ悪性転化することもある．一般的に高悪性度の腫瘍で検出頻度が高くなる MSI と TP53 遺伝子 異常の頻度を純粋な DFSP の群（DFSP 群）と FS 成分を伴うか，再発あるいは転移巣で FS 成分が出現す る群（DFSP + FS 群）で比較した．DFSP + FS 群では DFSP 成分と FS 成分から別個に解析を行った．７ つのマイクロサテライトマーカーを用いて 30% 以上に MSI が検出される例を MSI-high と定義したとこ ろ，MSI-high の頻度は DFSP + FS 群で 44% と DFSP 群の 3.7% に比較して有意に高頻度であった．
DFSP + FS 群で MSI が検出された症例では DFSP 成分と FS 成分の MSI のパターンは同じであった．
TP53遺伝子変異は DFSP + FS 群の 30% に，DFSP 群の 3.7% に認められ，DFSP + FS 群では FS 成分 にのみ検出され，DFSP 成分には全く検出されなかった．以上の結果より MSI は DFSP の早い段階での 腫瘍発生に関与し FS への悪性化を予測できる因子となる可能性が示唆され，TP53遺伝子異常は FS へ の悪性転化の現象に関与している可能性も示唆された（表紙参照)21)．DFSP は 17 番 22 番染色体相互転 座によりCOL1A1-PDGFBキメラ遺伝子を有しており，その結果PDGFBとそのレセプターである PDFGBRの過剰発現を示すことから，近年切除不能進行例に対して imatinib による臨床試験が行われ，
奏功例も報告されている．DFSP + FS 群におけるPDGFBおよびPDGFBRの発現を検索したところ，
DFSP 成分および FS 成分ともに同程度の発現が認められ純粋な DFSP との有意差も認められなかった．
DFSP の線維肉腫への悪性転化の結果，腫瘍の全体が線維肉腫成分で置換されてしまったと考えられてい る表在性成人型線維肉腫においても DFSP + FS 群と同様にPDGFBおよびそのレセプターの共発現を認 めた22)．
６．子宮内膜間質肉腫
子宮内膜間質腫瘍には良性の子宮内膜間質結節と悪性の低悪性度および未分化子宮間質内膜肉腫の三者 がある．これらの腫瘍は既述の脱分化肉腫のように共存したり異時性に悪性転化を起こすことは報告され ていないが，臨床病理学的に一連の腫瘍として捉えられてきた．未分化子宮間質内膜肉腫には組織学的に 核の比較的均一なものと，核の多形性が非常に目立つものとがあり，我々はこの二者の臨床病理学的およ び分子病理学的異同を解析した．この子宮内膜間質腫瘍はキメラ遺伝子であるJAZF1-JJAZ1を有するこ とが知られているが，組織亜型別の検出頻度は不明であった．我々はこれらの腫瘍群でのキメラ遺伝子の 検出頻度を比較したところ子宮内膜間質結節では 67%，低悪性度子宮間質内膜肉腫では 50%，均一な核を 有する未分化子宮間質肉腫では 33% と悪性度が高くなるにつれて検出頻度が低くなり，多形性核を有す る未分化子宮間質肉腫では全くキメラ遺伝子は検出されなかった23)24)．反対にTP53遺伝子変異や免疫 染色での p53 蛋白核内過剰発現は多形性核を有する未分化子宮間質肉腫の 50% に認められたものの，他 の腫瘍では全く認められなかった．また多形性核を有する未分化子宮間質肉腫ではエストロゲンレセプ ターの発現を認めなかったが，他の腫瘍ではほぼ全例にその発現を認めた．さらにこれらの腫瘍群におけ る Wnt singaling pathway を検索し比較したところβ-catenin の核内異常発現の頻度は悪性度に比例して 高くなったが，多形性核を有する未分化子宮間質肉腫ではその異常発現を全く認めなかった23)．さらに β-catenin の標的分子である cyclin D1 発現との関係を検討したところ比較的均一な核を有する未分化子 宮間質肉腫でβ-catenin 核内発現と cyclin D1 発現との間に有意な相関関係を認めた24)．CTNNB1
（β-catenin），APCの遺伝子異常はこれらの腫瘍群では検出されなかった．Wnt singaling pathway の制 御に関与しているとされるSFRP1，2，4，5のプロモーター領域のメチルを検索したが，各組織形間でそ の頻度に有意差を認めなかった．以上の結果より子宮内膜間質腫瘍では良性の子宮内膜間質結節，低悪性 度子宮間質内膜肉腫および比較的均一な核を有する未分化子宮間質内膜肉腫は悪性度は異なるものの，キ メラ遺伝子を有する一連の腫瘍と考えられ，多形性核を有する未分化子宮間質肉腫はこれらの腫瘍とはス ペクトラムの異なる高悪性腫瘍である可能性が示唆された23)24)．
おわりに
骨軟部肉腫は稀な腫瘍であるが，一旦転移を来たすと集学的治療を行っても難治性のものが多い．組織 亜型によってその分子遺伝学的背景が全く異なり，軟部肉腫を例にとると平滑筋肉腫と脂肪肉腫では，肺 癌と大腸癌のように分子遺伝学的背景が全く異なる．また同じ脂肪肉腫でも既述の脱分化型脂肪肉腫と粘 液・円形脂肪肉腫は臨床病理学的および分子病理学的に全く別の腫瘍である．このように稀少な腫瘍であ ることと，複雑な分子生物学的異常を有することが，他の腫瘍のように有効な分子標的療法が見出されて いないことの理由であるかもしれない．今後は，地道ではあるが個々の組織亜型の腫瘍において多数の症 例を集積し悪性化や進展の分子メカニズムを解析することにより，有力な分子標的療法の候補が見出され ることが期待される．
参 考 文 献
1) Dahlin DC and Beabout JW : Dedifferentiation of low-graede chondrosarcoma. Cancer 28 : 461-466, 1971.
2) Unni KK, Dahlin DC, McLeod RA and Pritchard DJ : Intra-osseous well-differentiated osteosarcoma. Cancer 40 : 1337-1347, 1977.
3) Wold LE, Unni KK, Beabout JW, Sim FH and Dahlin DC : Dedifferentiated parosteal osteosarcoma. J Bone Joint Surg (Am) 66 : 53-59, 1984.
4】 Meis JM, Raymond AK, Evans HL, Charles RE and Giraldo AA : " Dedifferentiated" chordoma : A clinicopathological and immunohistochemical study of three cases. Am J Surg Pathol 11 : 516-525, 1987.
5) Meis JM, Dorfman HD, Nathanson SD, Haggar AM and Wu KK : Primary malignant giant cell tumor of bone : "Dedifferentiated" giant cell tumor. Mod Pathol 2 : 541-546, 1989.
6) Evans HL : Liposarcoma. A study of 55 cases with a reassessment of its classification. Am J Surg Pathol 3 : 507-523, 1979.
7】 Oda Y, Miyajima K, Kawaguchi K, Tamiya S, Oshiro Y, Hachitanda Y, Oya M, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : pleomorphic leiomyosarcoma : Clinicopathologic and immunohistochemical study with special emphasis on its distinction from ordinary leiomyosarcoma and malignant fibrous histiocytoma. Am J Surg Pathol 25 : 1030-1038, 2001.
8】 Oda Y, Sakamoto A, Saito T, Matsuda S, Tanaka K, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : Secondary malignant giant-cell tumour of bone : molecular abnormalities of p53 and H-ras gene correlated with malignant transformation. Histopathology 39 : 629-637, 2001.
9) Saâda E, Peoc'h M, Decouvelaere AV, Collard O, Peyron AC and Pedeutour F : CCND1 and MET genomic amplification during malignant transformation of a giant cell tumor of bone. J Clin Oncol. 2010 Nov 22, in press.
10) Smith LT, Mayerson J, Nowak NJ, Suster D, Mohammed N, Long S, Auer H, Jones S, McKeegan C, Young G, Bos G, Plass C and Morrison C : 20q11. 1 amplification in giant-cell tumor of bone : Array CGH, FISH, and association with outcome. Genes Chromosomes Cancer 45 : 957-966, 2006.
11) Sakamoto A, Oda Y, Adachi T, Oshiro Y, Tamiya S, Tanaka K, Matsuda S, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : H-ras oncogene mutation in dedifferentiated chondrosarcoma : Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis. Mod Pathol 14 : 343-349, 2001.
12】 Matsuura S, Oda Y, Matono H, Izumi T, Yamamoto H, Tamiya S, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : Overexpression of ADAM28 is correlated with high histological grade in conventional chondrosarcoma : a helpful tool for evaluation of cartilaginous bone tumors with a spectrum between low-grade chondrosarcoma and enchondroma. Hum Pathol 41 : 343-351, 2010.
13】 Sakamoto A, Oda Y, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : Expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase, matrix metalloproteinase 2 and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 in human cartilaginous tumors with special emphasis on mesenchymal and dedifferentiated chondrosarcoma. J Cancer Res Clin Oncol 125 : 541-548, 1999.
14) Sirvent N, Coindre JM, Maire G, Hostein I, Keslair F, Guillou L, Ranchere-Vince D, Terrier P and Pedeutour F : Detection of MDM2-CDK4 amplification by fluorescence in situ hybridization in 200 paraffin-embedded tumor samples : utility in diagnosing adipocytic lesions and comparison with immunohistochemistry and real-time PCR. Am J Surg Pathol 31 : 1476-1489, 2007.
小 田 義 直 6
15) Sakamoto A, Oda Y, Adachi T, Tamiya S, Matsuda S, Tanaka K, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : H-ras oncogene mutations in dedifferentiated liposarcomas. polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism analysis of paraffin-embedded tissues. Am J Clin Pathol 115 : 235-242, 2001.
16) Sakamoto A, Oda Y, Adachi T, Saito T, Tamiya S, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : Beta-catenin accumulation and gene mutation in exon 3 in dedifferentiated liposarcoma and malignant fibrous histiocytoma. Arch Pathol Lab Med 126 : 1071-1078, 2002.
17】 Takahira T, Oda Y, Tamiya S, Yamamoto H, Kobayashi C, Izumi T, Ito K, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : Alterations of the RB1 gene in dedifferentiated liposarcoma. Mod Pathol 18 : 1461-1470, 2005.
18】 Oda Y and Tsuneyoshi M : Recent advances of molecular pathology in soft tissue sarcoma : Their implications for diagnosis, patient's prognosis, and molecular target therapy in the future. Cancer Sci 100 : 200-208, 2009.
19) Borden EC, Baker LH, Bell RS, Bramwell V, Demetri GD, Eisenberg BL, Fletcher CD, Fletcher JA, Ladanyi M, Meltzer P, O'Sullivan B, Parkinson DR, Pisters PW, Saxman S, Singer S, Sundaram M, van Oosterom AT, Verweij J, Waalen J, Weiss SW and Brennan MF : Soft tissue sarcomas of adults : state of the translational science. Clin Cancer Res 9 : 1941-1956, 2003.
20】 Oda Y, Yamamoto H, Takahira T, Kobayashi C, Kawaguchi K, Tateishi N, Nozuka Y, Tamiya S, Tanaka K, Matsuda S, Yokoyama R, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : Frequent alteration of p16INK4a/p14ARF and p53 pathways of round cell appearance in myxoid/round cell liposarcoma : Altered p53 gene and reduced p14ARF expression correlates with poor prognosis. J Pathol 207 : 410-421, 2005.
21】 Takahira T, Oda Y, Tamiya S, Yamamoto H, Kawaguchi K, Oda S, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : Microsatellite instability and p53 mutation associated with tumor progression in dermatofibrosarcoma protuberans. Hum Pathol 35 : 240-245, 2004.
22) Takahira T, Oda Y, Higaki K, Tamiya S, Yamamoto H, Kobayashi C, Izumi T, Iwamoto Y and Tsuneyoshi M : Detection of COL1A1-PDGFB fusion transcripts and PDGFB/PDGFRB mRNA expression in dermatofibro- sarcoma protuberans. Mod Pathol 20 : 668-675, 2007.
23】 Kurihara S, Oda Y, Ohishi Y, Iwasa A, Takahira T, Kaneki E, Kobayashi H, Wake N and Tsuneyoshi M : Endometrial stromal sarcomas and related high-grade sarcomas : Immunohistochemical and molecular genetic study of 31 cases. Am J Surg Pathol 32 : 1228-1238, 2008.
24) Kurihara S, Oda Y, Ohishi Y, Kaneki E, Kobayashi H, Wake N and Tsuneyoshi M : Coincident expression of β-catenin and cyclin D1 as a contrasting feature of the traditional category "high-grade endometrial stromal sarcoma : analysis of the Wnt signalling pathway in 37 cases of endometrial stromal and related tumors. Mod Pathol 23 : 225-234, 2010.
（参考文献のうち，数字がゴシック体で表示されているものについては，著者により重要なものと指定された分です．）
小田 義直（おだ よしなお）
九州大学教授（大学院医学研究院病態制御学形態機能病理）
◆略歴：1963 年福岡県古賀市に生る．1987 年九州大学医学部卒業．1993 年同大学院医学研究科終 了．1993 年ドイツ連邦共和国フンボルト財団奨学研究員（Magdeburg 大学病理学教室）．1999 年九 州大学大学院医学系研究科講師，2008 年同大学院医学研究院准教授．2010 年 7 月より現職．
◆研究テーマと抱負：人体腫瘍病理学，特に骨軟部腫瘍の診断病理および分子病理．悪性腫瘍にお ける多剤耐性遺伝子発現のメカニズムおよびその克服．講座の名称のように従来からの病理学にお ける悪性腫瘍の形態と，それに対応する機能を分子生物学的に解析し融合させた研究を発展させて いきたいと思います．また質の高い病理診断を提供できる病理専門医を多数育成していきたいとも 思っています．
◆趣味：読書（歴史，戦記もの），山歩き プロフィール
