博 士 （ 薬 学 ） 瀧 本 真 徳
学 位 論 文 題 名
ニ ッ ケ ル 触 媒 を 利 用 し た 新規 立 体 選 択的 環 化 反 応の 開 発 学 位 論 文内 容 の 要 旨
遷 移金 属錯 体を用 いる 反応の特色のーっとして多重結合間で容易に炭素一炭 素結 合を 形成 させう るこ とが挙げられる。とくにニッケル錯体はそのような多 重結合間での結合形成反応に高い触媒活性を示すことが古くから知られている。
筆者 らも 化学 量論量 のニ ッケル錯体を用いる共役ジエンとアルデヒドの分子内 開環 反応 を見 いだし 既に 報告している。本反応ではニッケルアセチルアセトナ ート（Ni(acac)ユ）をトリフウニルホスフイン（PPhユ）存在下水素化ジイソプチ ル ア ル ミナム （DIBAL‑H)で 還元 した 錯体 を用 いる 。本 錯体 を分 子内に 共役 ジ エン とア ルデ ヒドを 持つ 基質 と反 応さ せる と共 役ジ エン4位とアルデヒドのカ ルポニル炭素の問で炭素一炭素結合形成反応が進行し、1‐プロベニル型の側鎖 を 持 つ シク口 アル カノ ール 誘導 体が 得ら れる(Type1の 反応 ）。 一方、 本反 応 を1，3‐シク口ヘキサジエン（1，3‑CH D)存在下に行なうと側鎖の二重結合の位 置 選 択 性が 変 化 し2・ プ 口 ベ ニ ル 型 側鎖 を有 する 開環 体が 得ら れる(Type2の 反応 ）。 当初 の研究 では これらの反応の活性種はNi(acac)2とDIBAL‑Hより生成 した2価二 ッケ ルヒ ドリ ド錯 体で あり 、1，3‑CHDが系 内に存在しない場合この ヒドリド錯体が共役ジェンに1，4．付加することによってガーアリルニッケル錯 体が 生成 し、 このだ ―ア リル錯体が分子内のカルポニル基と反応した結果Type 1の開 環体 が得 られ たと 考え られ た。 一方1，3‑CHD存 在下に行なう反応では、
1,3‑CHDが ヒド リド 錯体 に配 位し て錯 体の 反応性 を変 化させた結果、ヒドリド 錯体が共役ジエンに1，2‐付加しType2の反応が進行したと考えられた。これら の反 応は 開環 の際に 複数 の炭素中心の立体配置の制御が可能であり環状化合物 の強カな合成手段となりうるが、化学量諭量のニッケル錯体を必要とし、Type2 の反 応で は過 剰量の1，3‑CHDを必要とするなど問題点も多い。筆者はこれらの 問題 点を 解決 するた め反 応機構の側面から研究を行なった結果、これらの反応 の触 媒反 応へ の展開 に成 功したので本論文中で報告する。また今回開発に成功 し たType2の 触 媒 反 応 を 利 用 し て 全 く新 しい 方法 論に 基づ く生 物活性 化合 物 プロスタグランジンFz。（Prostagandin F2 a' PGF2。）の全合成にも成功したので報 告を行なう。
ま ず、 当初 以上の 反応 の活 性種 は2価ヒ ドリド ニッ ケル錯体と考えられたこ とか ら、 同種 の錯体 を生 成し うる 他の 反応 系を 試み た。ヒドロシランは0価ニ
ッケ ル錯体に 酸化的付 加し2価ヒ ドリド錯 体を生成 することが 知られて いる。
そこでトリエチルシランをヒドリド源として用い、化学量論量のピス（シクロオ クタジェン）二ヅケル錯体（Ni(cod)：）存在下に反応を行なったところType1の 閉環反 応が進行 し、開環 体がシリ ルエーテ ル体として得られた。本反応は触媒 量 の ニ ッ ケ ル 錯 体 で も 進 行 し6、7員 環 形 成 に も 適 用 が 可 能 で あ っ た 。 上に 記した反 応とNi(acac)：とDIBAしHより調 製した錯 体を用い る反応は等 価な開 環体を与 えることから、Ni(acac)：とDIBAL‑Hを用いる反応の活性種も当 初予想 した2価ヒ ドリド錯 体である と思われ た。しかし今回改めてNi(acac)2と DIBAL‑Hを用 いる開環 反応の機 構を検討 したとこ ろ、本反 応の活性種 は当初予 想 した2価 ヒ ド リド 錯 体で は なく 、O価二ッ ケル錯体 とジイソプ チルアル ミナ ムアセチルアセトナート（diisobutylaluminum acetylacetonate， Bu2‑ALAC)である ことを見いだした。｀そこで別途調製したiBuz‑ALACを用い触媒量のNi(cod)：存 在下反 応を行な ったところType2の開環反応が高収率で進行し、1，3，シク口ヘ キサ ジエンを 用いないType2の触媒反 応の開発 に成功し た。本開環 反応は基 質 の共役 ジエン部 自身が配 位子とし ても作用 する非常に興味深い反応である。本 触媒反応も6、7員環形成反応に適用可能であった。
以上2つの触媒 反応の特 長は閉環 の際に複 数の炭素 中心の立体 が一挙に 制御 され ると同時 に側鎖の2重結合の 位置も完 全に制御 されるとい った高い 立体及 び位置選択性にあり、有機合成化学の観点からも非常に有用な反応となりうる。
そこ で筆者は 本開環反 応の有用 性を立証 すべく本 反応を生物 活性化合 物PGF2a の全合 成に応用 した。PGFユ 。はシク 口ベンタ ン環上に4つの連続した不斉炭素 を持つ 化合物で ある。筆 者はSharpless不斉 エボキシ化反応を利用し2個の不斉 点を導 入した鎖 状の基質 を用い開 環反応を 行ない、シクロベンタン環上に存在 する これら4つ の連続し た不斉炭 素を適当 な官能基 を有する状 態で一挙 に構築 するこ とに成功 した。さ らにPGF2。の ロ鎖に相 当する骨格をあらかじめ導入し た基質 を用いて 開環反応を行ないPGF：。の主要な骨格をほぼ完全な形で有する 開環体 を一工程 で得るこ とに成功 し、この 開環体から天然型であるPGF2。を光 学活性体として合成することができた。
以上の ように本 論文にお いて筆者 は、相互 に関連した構造の開環体を与える もの の、その 反応機構 は全く異 なると考 えられる ニッケル錯 体を利用 した2つ の触媒 反応の開 発、及ぴ その触媒 反応を鍵 反応として利用した全く独自の方法 論に基づくPGFz。の全合成、について記述を行なっている。
学位論文審査の要旨
主 査 教 授 森 美和 子 副 査 教 授 高 橋 保 副 査 助 教 授 浜 田辰 夫
副 査 助教 授 コト ラ・ マー テイ ン
学位論文題名
ニッケル触媒を利用した新規立体選択的環化反応の開発
瀧本 真徳君は表記の題目で学位論文を提出した。その内容はニッケル触媒 を用 いて分子内のジエンとアルデヒドの間で炭素一炭素結合を形成させる 新し ぃ環化反応を開発したものであるが非常に高度な位置及び立体選択性 で環 化体 が得 られ る。 その 概略 を以 下に示 す。
遷移 金属錯体を用いる反応の特色のーっとして多重結合間で容易に炭素 一 炭素 結合を形成させ得ることが挙げられる。とくにニッケル錯体はその よ うな 多重結合間での結合形成反応に高い触媒活性を示すことが古くから 知 られ てぃる。瀧本君は化学量論量のニッケル錯体を用いる共役ジエンと ア ルデ ヒドの分子内閉環反応を見い出し既に報告してぃる。本反応ではニ ッ ケ ル ア セ チ ル ア セ ト ナ 一卜 （Ni(acac)2） をト リフ ェニ ルホ スフ ィン (PPh3)存 在 下 水 素 化 ジ イ ソブ チル アル ミナム （DIBAL‑H） で還 元し た錯 体 を用 いる。本錯体を分子内に共役ジエンとアルデヒドを持つ基質と反応 さ せる と共役 ジエ ン4位と アル デヒ ドのカルボニル炭素の間で炭素―炭素 結 合形 成反応が進行し、末端に二重結合を持つシクロアルカノール誘導体 が 得ら れる(Type1の反 応） 。― 方、 本反 応を1，3・シ ク口 ヘキ サジエン
（1，3‑CHD)存在 下で 行な うと 側鎖 の二重 結合 の位 置選 択性 が変 化し2‐ プ ロベ ニル型 側鎖 を有 する 閉環 体が 得ら れる(Type2の 反応 ）。 当初の研 究 で は こ れ ら の 反 応 の 活 性種 はNi(acac)2とDIBAL‑Hよ り生 成し た2価ニ ッ ケル ヒドリド錯体であり、1，3‑CHDが系内に存在しなぃ場合、このヒド リド錯体が共役ジエンに1，4‐付加することによって7r−アリルニッケル錯 体 が生 成し、 分子 内の カル ボニ ル基 と反応した結果Type1の閉環体が得ら れ たと 考えた 。― 方1，3‑CHD存 在下 に行 なう 反応 では 、1．3‑CHDがヒド リ ド錯 体に配位して錯体の反応性を変化させた結果、ヒドリド錯体が共役 ジ エン に1，2―付 加しType2の 反応 が進行したと考えた。これらの反応は
閉環 の際 に複 数の炭素中心の立体配置の制御が可能であり環状化合物の強 カな 合成 手段 となりうるが、化学量論量のニッケル錯体を必要とし、Type 2の 反応 では 過剰量の1，3‐CHDを必要とするなど問題点も多い。瀧本君は これ らの 問題 点を解決するため反応機構の側面から更に研究を行なった。
ま た 今 回 開 発 に 成 功 し たType2の 触媒 反応 を利 用し て全 く新 しぃ 方法 論 に 基 づ く 生 物 活 性 化 合 物 プロ ス タグ ラン ジンF2ヨ （Prostagandin F2a, PGF2ョ） の全 合成 にも 成功 した 。
まず 、当 初以 上の 反応 の活 性種 は2価 ヒドリドニッケル錯体と考えられ たこと から 、同種の錯体を生成しうる他の反応系を試みた。ヒドロシラン は0価 二ッ ケル 錯体 に酸 化的 付加し2価 ヒド リド 錯体 を生 成する こと が知 られてぃる。そこで、卜リエチルシランをヒドリド源として用い、化学量論 量のビス（シクロオクタジエン）ニッケル錯体（Ni(cod)2)存在下に反応を行 なった とこ ろType1の閉 環反 応が進 行し 、閉環体がシリル工一テル体とし て得ら れた 。本 反応 は触 媒量 のニ ッケ ル錯 体で も進 行し6、7員 環形 成に も適用が可能であった。
そ こで 瀧本 君は 今回 改め てNi(acac)2とDiBAL‑Hを 用い る閉 環反 応の 機 構を 再検 討した 。そ の結 果こ の反 応の 活性 種は当初予想した2価ヒドリド 錯体 では なく、0価 ニッ ケル 錯体 とジ イソブ チルアルミナムアセチルアセ トナ ー卜(diisobutylaluminumacetylacetonate，′Bu2‐ALAC)であること を見 いだ レた。 そこ で別 途にiBu2‑ALACを合 成し、触媒量のNi(cod)2存在 下反応を行なったところType2の閉環反応が高収率で進行し、1．3‐シクロ ヘキ サジ エンを 用い なぃType2の 触媒 反応の 開発に成功した。本閉環反応 は基 質の 共役ジ エン部自身が配位子としても作用する非常に興味深い反応 で あ る 。 本 触 媒 反 応 も6、7員 環 形 成 反 応 に 適 用 可 能 で あ っ た 。 瀧 本君 は彼が自ら開発した反応を利用して生物活性化合物PGF2ヨの全合 成に 応用 した 。PGF2ユは シク 口ペ ンタ ン環上に4つの連続した不斉炭素を 持つ 化合 物である。その結果二ッケル触媒を用いるこの反応を利用するこ とに よル シクロベンタン環上にPGF2ヨのば鎖に相当する骨格をあらかじめ 導入した基質を用いて閉環反応を行なぃPGFユョの主要な骨格をほば完全な 形で 有す る閉環体を一工程で得ることに成功し、この閉環体から天然型で あ る PGF2ヨ を 光 学 活 性 体 と し て 合 成 す る こ と が で き た 。 2月6日に 審査 委員 会を 開催 し審 査担 当者 全員が 瀧本真徳君の博士論文は 博士 （薬 学） の学 位に 値す ると 認め た。
