博 士 （ 薬 学 ） 磯 野 直 博
学 位 論 文 題 名
IVIe 3SiSnBU3 を 用 い た新 規 炭 素 ・炭 素 結 合 形成反 応の開 発 学 位 論 文 内 容の 要 旨
近 年 の 有 機 合 成 化 学 の 分 野 に お い て 有 機 ケ イ 素 化 合 物 及 び 有 機 ス ズ 化 合 物は 多 用 な 反 応 性 を 持 っ た 化合 物 と して 重 要 な地 位 を 占め て い る。 金 属 一金 属 結 合 を 有 す るMe3SiSnBU3（シ リルス タナン，1） はケイ素 一スズ結 合の反 応性や、 それぞ れ の 元 素 の 特 性 を 考 え る と 非 常 に 興 味 あ る 有 機 金 属 試 薬 で あ る 。 当 研 究 室 で は Me3SiSnB U3をR4NXとDMF中 反 応 さ せ る とBU3Snア ニ オ ン が 生 成 す る こ と を 報 告 し て い る。 又 、 この ス ズ ァニ オ ン がン ヽ ロ ゲン 化アリー ル又は 、ビニル を攻撃し 、 ハ ロ ゲ ン 一 金 属 交 換 反 応を 経 て カル バ ニ オン を 生 成す る こ とを 見 い だし た 。 又 、 そ れ ら ア ニ オ ン を 利 用 し 新 し い 分 子 内 環 化 反 応 を 開 発 し た 。 筆 者 は 本 反 応 の 開 発 段 階 か ら 研 究 に 加 わ り 、 そ の 応 用 の 一 環 と し て 本 反 応 を 鍵 工 程 と し た 天 然 物 cephalotaxine (2)の 全 合 成を お こ なっ た 。 又、Me3SiSnBu3より 生 成 す るトリブ チ ル ス ズ ァ ニ オ ン を プ 口 ピ オ ー ル 酸 メ チ ル と 反 応 さ せ た と こ ろ2つ のBU3Sn基 が 導 入 さ れ た 興 味 あ る 化 合 物 メ チ ル ビ ス ト リ ブ チ ル ス タ ニ ル プ ロ ピ オ ネ ー ト (Bu3Sn)2CHCH2C02Me (3)が 得 ら れ 、 こ れ を 炭 素 、 炭 素 結 合 形 成 反 応 へ 応 用 さ せ ることに成功した。
【1】くI）−cephalotaxine (2)の全合成
卜 ）−cephalotaxine (2)は日 本産のイ チイ等 より単離されるアルカロイドであり、
そ の エ ス テ ル 誘 導 体 は 強 い 抗 腫 瘍 活 性 を 持 つ 。2は べ ン ゾ ア ゼ ピ ン 環 お よ び
［4．4］−ア ザスピ ロ環とぃ う特異 な骨格を 有して おり、生 理活性の みならず、構造 上 の見地か ら全合 成の対象 として 非常に興 味ある化 合物で ある。（ 土）−(2）の合成 は こ れ ま で い く っ か の グ ル ー プ に よ っ て 報 告 さ れ た が 、 光 学 活 性 体2の 全 合 成 は 今 ま で 報 告 さ れ て い な い 。 筆 者 は ひ プ ロ リ ン を 出発 原 料 としSeebachのア ミ ノ 酸 不 斉 ア ル キ ル 化 反 応 及 び2の 重 要 な 基 本 骨 格 と なる[4.4l‑アザ ス ピ ロ 環の 構 築 にMe3SiSnBu3ーF―を利用した環化反応を用い、初めて（−）−cephalotaxine（2）の全合 成を達成した。
【 2】 ス ズ ァ ニ オ ン と プ ロ ピ オ ー ル 酸 メ チ ル と の 反 応 及 ぴ そ の 応 用 近 年、R3SiSnR．3及 び、Pd(0)を 用 いた ア ル キン に 対 する シ リ ルス タ ニル 化反応 が 精 力 的 に 行 わ れ て い る 。 こ の 反 応 は シ リ ル 基 と ス タ ニ ル 基 を 同 時 に 導 入 す る こ と が で き る と ぃ う 点 で大 変 興 味深 い 。 他に も 炭 素． ス ズ 結合 形 成 反応 が 報 告 さ
れており 、その一例としてスズァニオンのエノンに対する1，4一付加反応が挙げ られ る 。 当研 究 室 において もaヽp‐不 飽和ケト ンに対し てMe3SiSnBU3（1）、
R4NXで処理す ると月ー スタニル ケトンが 得られる ことを報 告している。筆者は プロ ピ オ ール 酸 メ チルに対 し、1当量 のMe3SiSnBU3を用い て反応さ せたとこ ろ 予想外に2分子のトリブチルスタニル基の導入された(BLI3Srl)2CHCH7CO，Me（3） が46010の収率で得られ、2当量のMe3SiSnBU3を用いると910̲10とぃう高収率で3が 得られた 。なお本 反応は触 媒量のア ンモニウ ム塩を用 いた場合に おいても進行 すること が判明し た。即ち 、10 molワ。のBnEt3NClを用いて 反応させたところ 80ワ。の収 率で3が得られた。筆者は高収率で得られた3を有機合成に利用するこ とを検討し、興味ある結果を得たので以下に報告する。
3は2位 ま た は、3位 にカルボア ニオンを 生成させ ることが 可能な三 炭素を有 する シ ン トン と み なすこと が出来る 。例えば3をu）Aで処 理すれtfエ ステルの 位即ち 、2位にア ニオンが 生成する はずである。又、スズ原子はp兀―d兀相互 作用によ ルスズ原 子を有す る炭素上 のカルボ アニオン を安定化す ることが知ら れている。従って（Bu3Sn）2CHCHつCHつ0R（4）をァルキルリチウムで処理するとス ズ原 子 を 有す る 炭 素上、即 ち3位のア ニオンの 生成が予 想される 。このこ とを 利用すれ ば炭素ー炭素結合形成反応を行うことができるはずである。筆者はまず 3位 のア ニ オ ンの 生 成につい て検討し4a（R〓MOM）をBuLi，mゾ￠Aで 処理する と容易にBu3SnCH℃HっCHっOR（5a：R＝M（〕M）が生成することを見い出し、様々 な求電子 剤との反 応によっ て対応す るカップ リング体 が得られる ことが分かっ た。求電 子剤としてアルデヒド、ケトンの場合はPeterson型二重結合形成反応が 進行する 。又工ス テルを用 いた場合 、続いて もう一分 子の求電子 剤を加えるこ とで、ト リブチル スタニル 基を有す る炭素に 二種類の 異なる官能 基を導入でき た。又、 ハロゲン 化アルキ ルの場合 、得られ る生成物 のもう一分 子のトリブチ ルス 夕 二 ル基 を 酸 素官能基 ヘ変換す ることが できた。 っまり4は 水酸基を 有す る 三 炭 素 導 入 反 応 剤 と し て 非 常 に 有 用 で あ る こ と を 見 い 出 し た 。 続い て3の2位 、 エス テ ルのa位 の 炭 素の ア ニオ ン の 反応 に つい て 検 討し 、 RCHOとのアルドール反応で（Bu3Sn）っCHCH（COMe）CH（OH）R（6）が高収率かつ立 体選 択 的 に得 ら れ ることを 見い出し た。y位に 脱離基を 有するア ルキルス タナ ンは3員 環 形 成反 応 の前 駆 体 とな る こ とが 知 られ ている 。゛そこ で6に対し て SOC12，Pyを用い て反応を 行ったと ころ高収率で単一の立体を有するトリブチル スタニル シクロプ ロパンが 得られた 。本反応 はプロピ オール酸メ チルとアルデ ヒドから 三工程で 立体選択 的に三置 換シク口 プロパン が得られた ことになり、
合成 上 非 常に 興 味 深い。更 にトリブ チルスタ ニルシク ロプロパ ンとRLiのト ラ ンスメタ ル化反応を用いてシクロプロパン上の炭素一炭素結合形成反応を行なっ た。本反応も又、立体選択的に進行することが分かった。
以上筆者 は3のアル ドール反 応及び三 員環形成反応を行ない、いずれの反応も 立体選択 的に進行 すること を見い出 した。即 ち、立体 の制御され た三置換シク ロプロパン環の新規合成法を開発した。
学位論文審査の要旨
主 査 教 授 森 美 和 子 副 査 教 授 橋 本 俊 一 副 査 助 教 授 浜 田 辰 夫 副 査 講 師 中 島 誠
学位論文題名
IVIe 3SiSnBU3 を用 いた新規炭素一炭素結合形成反応の開発
本 論 文 の内 容 は ニつ の 部分 か ら なってい る。森、兼 田等はト リメチル シ リ ル ト リブ チ ル スタ ナ ンを ハ ロ ゲン化物 イオンと反 応させる とスズァ ニ オ ンが生成 するとぃ う研究が 行ってお り、その 系を用いて新しい環化反応 が 報告され ていたが 、申請者 はその初 期の段階 からその研究グループに加 わ りこれま でかなり の成果を 報告して いる。今 回の申請者の研究はその一 貫であり、その新しい環化反応を鍵段階として（ー）‐セファロタキシンの全合 成 に成功し た。その 後スズァ ニオンと プロピオ ル酸メチルと反応させると メ チ ル ー3、3ービ ス トリ ブ チ ルス タニルプ ロピオネー トが容易 に生成す ることを見い出し、その反応性を検討した。その結果アルデヒド、ケトン、
エ ス テル、ア ルキルハ ライドに 対する3炭 素増炭反応 と新しい 立体選択 的 な3員 環 合 成 法 を 開 発 した 。 さら に ス ズのNMRを測 定 し その 反 応機 構 に 対する考察も加えた。
(1) (‑)‑cephalotaxine (2)の全合成
(‑)‑cephalotaxine (2)は日本産のイチイ等より単離されるアルカロイドで あ り 、そのエ ステル誘 導体は強 い抗腫瘍 活性を持つ 。2はべン ゾアゼピ ン 環および［4．4］−アザスピロ環とぃう特異な骨格を有しており、生理活性のみ な らず、構 造上の見 地から全 合成の対 象として 非常に興味ある化合物であ る。く土）ー(2）の合成はこれまでいくっかのグループによって報告されたが、
光学活性体2の全合成は今まで報告されていない。著者はI冫一プロリンを出 発 原 料 としSeebachのア ミ ノ 酸不 斉アル キル化反 応及び2の重 要な基本 骨 格となる［4．4］‐アザスピロ環の構築にMeユSiSnBu3‑F―を利用した環化反応を 用 い 、 初 め て （ ー )‑cephalotaxine (2)の 全 合 成 を 達 成 し た 。 (2)ス ズ ァ ニ オ ン と プ ロ ピ オ ル 酸 メ チ ル と の 反 応 及 び そ の 応 用 近年、R3SiSnR｜ユ及び、Pd(0)を用いたアルキンに対するシリルスタニル化
反応が 精力 的に 行わ れて いる 。こ の反応はシルル基とスタニル基を同時に 導入することができるとぃう点で大変興味深い。他にも炭素ースズ結合形成 反応 が 報 告 さ れ て お り 、そ の一 例と して スズ ァニ オン のエ ノン に対す る 1、4‐ 付加反応が挙げられる。著者はプロピオル酸メチルに対し、1当量の Me3SiS n］Buユを用いて反応させたところ予想外に2分子のトリブチルスタ ニル基の導入された(BuユSn)：CHCH：CO：Me（3）が460hの収率で得られ、2当 量のMe3SiSnBuユを 用い ると91%と いう 高収 率で3が得 られ た。 なお本反応 は触 媒 量 の ア ン モ ニ ウ ム塩 を用 いた 場合 にお いて も進 行す るこ とが判 明 した。 著者 は高 収率 で得 られ た3を 有機 合成 に利 用す るこ とを 検討し、興 味ある結果を得た。
著 者 は3を2位 ま た は 、3位 にカ ル ボ ア ニ オ ン を 生 成 させ るこ とが可 能 な三炭素を有するシントンとみなした。(BuユSn)：CHCH：CH：OR (4)をアルキ ルリチ ウム で処 理す ると スズ 原子 を有 する 炭素 上、 即ち3位の アニオンの 生成が予想し、このことを利用すれば炭素―炭素結合形成反応を行うことが できる はず と考 えた 。著 者は まず3位の アニ オン の生 成に つい て検討し4a (R＝MOM)をBuLi，HMPAで処 理す ると 容易 にBuユSnCH‑CH：CH：OR (5a：R
＝ MOM)が 生成 する こと を見 い出し 、様 々な 求電 子剤 との 反応 によって対 応する カッ プリ ング 体が 得ら れる ことをみいだした。求電子剤としてアル デヒド 、ケ トン の場 合はPeterson型二重結合形成反応が進行した。又工ス テルを 用い た場 合、 続い ても う一 分子の求電子剤を加えることで、トリブ チルス タニ ル基 を有 する 炭素 に二 種類の異なる官能基を導入できた。又、
ハロゲ ン化 アル キル の場 合、 得ら れる生成物のもう一分子のトリブチルス タニル 基を 酸素 官能 基へ 変換 する こと がで きた 。っ まり4は水 酸基を有す る 三 炭 素 導 入 反 応 剤 と し て 非 常 に 有 用 で あ る こ と に な る 。 続 い て3の2位 、 エ ス テ ル のa位 の 炭 素 の ア ニ オ ン の 反応 につ いて検 討 し、RCHOとの アル ドー ル反 応で(BuユSn)：CHCH(COzMe)CH(OH)R (6)が高 収率か つ立 体選 択的 に得 られ るこ とを見い出した。ア位に脱離基を有する アルキ ルス タナ ンは3員 環形 成反応 の前 駆体 とな るこ とが 知ら れている。
そこで6に 対し てS OCl2，Pyを用い て反 応を 行っ たと ころ 高収 率で単一の 立体を 有す るト リブ チル スタ ニル シクロプロパンが得られた。本反応はプ ロピ オー ル酸 メチ ルと アル デヒ ドから三工程で立体選択的に三置換シク ロプロパンが得られたことになり、合成上非常に興味深い。更にトリブチ ルス タニルシクロプロパンとRLiのトランスメタル化反応を用いてシクロ プロパン上の炭素―炭素結合形成反応を行なった。本反応も又、立体選択的 に進行することカJ¥かった。
以上 著者 は3のア ルド ール 反応及 び三 員環 形成 反応 を行 ない 、いずれの 反応も立体選択的に進行することを見い出した。
以上 のよ うに 、本 研究 は有 機合 成上非常に有用な反応である。従って、
当審査委員会は本論文が博士（薬学）の学位を受けるに十分な内容を持つ ものと認めた。
