日本胆道学会機関誌第23巻第2号

44：174 ＜総 説＞

黄疸の成因と病態

足立 幸彦

諸岡 留美

についての解明が進んでいる．Gilbert 症候群を起こす UGT1A1 遺伝子多型（UGT1A1＊

6）と薬 物や発癌物質の代謝にかかわる UGT1A アイソザイムの遺伝子多型（UGT1A6＊ 2，UGT1A7＊ 3） とのリンクが認められ，また有機アニオン系薬物を輸送する MRP2 活性が Dubin-Johnson 症候 群で欠如，肝細胞内輸送蛋白 GSTα が Rotor 症候群で欠如していることから，各種体質性黄疸 において薬物代謝遅延が生じ得る．これらの代謝酵素，輸送蛋白は黄疸を伴う後天性の肝胆道 疾患でも低下が報告されており，薬物代謝の面からも大きな問題となるので注意が必要である． 索引用語： 黄疸 核内レセプター 遺伝子多型 薬物代謝 オーダーメイド医療 はじめに 黄疸ではビリルビンの貯留により全身の皮膚，粘膜 が黄染するが，一般に血清ビリルビンが 2.5mg!dl 前後 を超えないと顕性とはならない．1.8∼2.5mg!dl の範囲 では眼球強膜の特に周辺部がわずかに黄染するのみな ので特に亜黄疸（subicterus，scleral icterus）とも呼ん でいる．臨床でよく遭遇する胆汁うっ滞は黄疸が主症 状となるが，胆汁酸，コレステロールを始め各種胆汁 成分の体内貯留を来す点で黄疸と同義ではない． 黄疸時，血清で上昇しているビリルビンには非抱合 型と抱合型，およびデルタ（δ）ビリルビンの 3 種類が 存在する．血清ビリルビンの種類を含め黄疸の病態生 理を理解するために，まず肝細胞を中心としたビリル ビンの代謝，排泄について簡単に紹介し，各種病態時 における変化，薬物代謝との関連等を遺伝子レベルの 研究成果を含めて述べることとする１）_． ビリルビンの生成から胆汁中排泄まで（図 1） 成人の場合 1 日 250∼300mg のビリルビンが体内でヘ ムから生成されているが，その約 8 割は老廃赤血球の ヘモグロビン由来，残りの約 2 割が骨髄での無効造血 や肝での代謝回転の早いヘムに由来している．後者は シャントビリルビンと呼ばれている． ビリルビンは水溶性が非常に低く血中では通常アル ブミンに結合され運搬される．肝小葉において，微量 の蛋白非結合のビリルビンが肝細胞シヌソイド側膜に 局在する電位依存性（Na＋_{非依存性）の輸送蛋白 OATP2}

（organic anion-transporting polypeptide 2；OATP-C，OATP1B1 とも呼称される）により血中から肝細胞 内へ電位依存性に摂取される．この摂取は，肝細胞か ら血中に放出されるグルタチオンの輸送と共役してい ると考えられており，また胆汁うっ滞時には逆方向の 輸送も起こりうる．一方，ビリルビンがアルブミン結 合状態のまま肝細胞内に摂取されているとの in vitro の観察報告もあり，摂取機構が完全に解明されたわけ ではない２）_． ビリルビンは肝 細 胞 内 で は 結 合 蛋 白 GSTα（glu-tathione S-transferaseα；ligandin）に結合されて小胞 体 に 運 ば れ，小 胞 体 膜 上 の UGT1A1（UDP-glucuronosyltransferase 1A1）によりグルクロン酸抱合 を受けて水溶性の抱合型ビリルビン（bilirubin monoglu-curonide 及び bilirubin diglumonoglu-curonide）となる．抱合型 ビリルビンは，再び GSTα に結合され運搬されると考 えられているが，毛細胆管膜において ATP 依存性の輸 送 蛋 白 MRP2（multidrug resisitance-associated pro-tein 2；ABCC2）によって胆汁中へ能動的に排泄される． なお，毛細胆管膜には MRP2 のほかに ATP 依存性の輸 送蛋白，FIC1（ATP8B1）（アミノリン脂質の膜内輸送）， BSEP（ABCB11）（胆汁酸を輸送），MDR1（ABCB1） 桑名市民病院内科 胆 道 23 巻 2 号 １７４∼180（2009）

図 1 肝細胞のビリルビン代謝と輸送の模式図

胆汁酸の膜輸送蛋白等も一緒に示す．NTCP：Na ＋ _{/taurocholate co-transport}

-ing protein,OATP：organicanion-transporting polypeptide,MRP：multidrug resisitance-associated protein,BSEP：bile saltexportpump,FIC1：progres -sive familialintrahepaticcholestasistype 1（Byler病）にて欠損している ABC ト ラ ン ス ポ ー タ ー，MDR：multidrug resistance gene product,UGT1A1： UDP-glucuronosyltransferase 1A1,GSTα：glutathione S-transferase α, 3α-HSD：3α-hydroxysteroid dehydrogenase.

（カチオン系薬物などを輸送），MDR3（ABCB4）（リン 脂質の膜内輸送）といった輸送蛋白が存在し３）_，MDR1 を除いてこれらの機能異常にても胆汁うっ滞，黄疸を 発症しうる． 胆汁うっ滞時には MRP2 の表出が低下し抱合型ビリ ルビンの細胞内貯留が起こるが，シヌソイド側の肝細 胞膜上に健常時にはわずかにしか発現していない ATP 依存性輸送蛋白 MRP3（ABCC3）が誘導されて，抱合 型ビリルビンや胆汁酸の血中への逆流を来す４）５）_．また， OATP2 による抱合型ビリルビンの血中への逆輸送も起 こりうる． 肝細胞におけるこれら多くのビリルビン代謝に関わ る酵素，輸送蛋白の発現は，薬物代謝や胆汁酸代謝の 調節と同様に，核内受容体である PXR（pregnane X receptor；アゴニストとして dexamethasone，rifam-picin など），FXR（farnesoid X receptor；アゴニスト と し て cholic acid な ど），CAR（constitutive andro-stane receptor；ア ゴ ニ ス ト と し て phenobarbital な ど），AhR（aryl hydrocarbon receptor），Nrf2（nu-clear factor E2-related factor 2），PPARα（peroxisome proliferators activator receptorα；アゴニストとして

fi-brate など）等や，肝細胞核因子の HNF4α（hepatocyte nuclear factor 4α），HNF1α 等の直接作用またはクロス トークにより主に転写レベルで調節を受けており，胆 汁うっ滞時などの病態時における肝細胞障害の回避に 合目的的に発現の誘導や抑制が行われているようであ る（図 2）６）７）_{．これらは肝細胞の胆汁酸代謝とも連動し} ている．またこれら因子の発現に個人差のあることか ら，ビリルビン代謝に個人差の存在することも説明可 能となる．一方，UDCA による MRP2 誘導のように核 内レセプターを介さない誘導も観察されている． 更に，胆汁うっ滞時の腎においては尿細管上皮細胞 の管腔側膜上に MRP2 が誘導されて抱合型ビリルビン の尿中排泄が増加する８）_． 胆汁へ排泄された抱合型ビリルビンは一時胆嚢にて 貯留，濃縮され，食事摂取と共に十二指腸へと排泄さ れる．小腸において細菌性のβ グルクロニダーゼで脱 抱合されたビリルビンは更にウロビリノゲンを含むウ ロビリン体へ還元され大部分は便中に排泄される．ウ ロビリノゲンの一部は小腸粘膜上皮細胞により再吸収 され肝に至り，大部分は胆汁中へと排泄される（腸肝 循環）が，更に一部は尿中に排泄されている．新生児

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図 2 肝細胞のビリルビン代謝酵素，細胞内及び細胞 膜の輸送蛋白発現に及ぼす各種核因子，核内レセ プターの影響

RXR：retinoid X receptor,RAR：retinoicacid re ceptor, SHP：small heterodimer partner, Arnt： Ahrnucleartranslocator．他は本文を参照．多く の核内受容体が RXRと heterodimerを作ってトラ ン ス ポ ー タ ー や 酵 素 の 遺 伝 子 を 調 節 し て い る． 点線は heterodimer形成を示す．SHPは HNF4に 抑制的に作用する． 黄疸のように大量のビリルビンが腸内に存在する場合 には，非抱合型ビリルビンの腸管からの再吸収も臨床 的に問題となる．一方，Crigler-Najjar 症候群 I 型では 抱合型ビリルビンが生成されないので胆汁中にはビリ ルビンがほとんど含まれないが，代償的に非抱合型ビ リルビンの腸管上皮からの排泄が起こると報告されて いる９）_． 黄疸の分類と病態 健常者における血中ビリルビンはほとんどが非抱合 型ビリルビンで占められているが，肝細胞の UGT1A1 による抱合段階以降の障害があれば，抱合型ビリルビ ンおよび抱合型ビリルビンが血管内でアルブミンと共 有結合して生じたδ ビリルビンが増加する１０）_{．非抱合型} ビリルビンは大部分が反応促進剤を添加しないとジア ゾ反応が進まないが，一方抱合型ビリルビンとδ ビリル ビンは大部分が反応促進剤添加なしでジアゾ反応が進 む．従って，臨床においては前者を間接ビリルビン， 後 2 者を直接ビリルビンと呼んで，それぞれ非抱合型， 抱合型ビリルビンとほぼ同義に使用している．高間接 ビリルビン血症（間接ビリルビンが総ビリルビンの 80％ 以上）の場合に非抱合型ビリルビンの増加している病 態，高直接ビリルビン血症（直接ビリルビンが 50％ 以 上）を抱合型ビリルビンが増加している病態と見なし て臨床的に診断，治療に用いている．語義の混乱も生 じているが，δ ビリルビンを除外して抱合型ビリルビン のみを測定できる“直接ビリルビン測定キット”も病 態を良く把握できるので，臨床使用されている． 高間接ビリルビン血症 ビリルビンの生成増加を来す溶血性貧血，新生児黄 疸，シャント高ビリルビン血症や，UGT1A1 によるビ リルビンのグルクロン酸抱合能が低下する体質性黄疸 （Gilbert 症候群，Crigler-Najjar 症候群 I，II 型）や酵素 活性阻害作用のある薬物投与時などの場合に軽度∼高 度の黄疸を認める．Crigler-Najjar 症候群 I 型や高度の 新生児黄疸では核黄疸の危険性があるが，それ以外で は一般に黄疸そのものが予後を左右することは無い． Gilbert 症候群は頻度が高く人口の 2∼7％ 存在しており， UGT1A1 活性が健常者の 25∼30％ に低下しているため 血清ビリルビンが 2∼6mg!dl に軽度に上昇している． 各症候群の診断はそれぞれの基準によるので詳細は略 するが，最近は診断手段として遺伝子 UGT1A1 の解析 が行われている．UGT1A1 はイリノテカン，エチニル エストラジール，ロラゼパムなどのグルクロン酸抱合 も司っている．近年 UGT1A1 のプロモーター領域の TATA box に お い て A（TA）6TAA の と こ ろ

A（TA）7TAA と変異している多型（UGT1A1＊28）をも

つ Gilbert 症候群症例でイリノテカン代謝遅延の起こる ことが報告された１１）_{．現在癌のオーダーメイド治療が広} まりつつあるが，体質性黄疸を伴う癌患者へのイリノ テカン投与は特に慎重に行う必要がある．また，UGT 1A遺伝子群はUGT1A1からUGT1A13Pの13個（内UGT 1A2P，1A11P，1A12P，1A13P は偽遺伝子のため計 9 個）のアイソザイム遺伝子からなるが，日本人におい ては UGT1A1 の G71R 多型（UGT1A1* 6；Gilbert 症候 群を発症）が UGT1A6，UGT1A7 遺伝子の多型（UGT 1A6＊ 2，UGT1A7＊ 3；それぞれ酵素活性の著明低下をき たす）と高率にリンクしていることが判明した（図 3）１２）_． 酵素 UGT1A6 はフェノール系薬物の，UGT1A7 はフェ ノール環をもつ高分子発癌物質の，それぞれ代謝を司っ ており，我々は UGT1A7* 3多型が Brinkman 喫煙指数と 同レベルに高い肺癌発症リスクであることを見出して おり，高率にリンクしている UGT1A1* 6多型を有する Gilbert 症候群患者での注意が必要と考えている１３）_． 高直接ビリルビン血症 UGT1A1 によるグルクロン酸抱合を受けてから以降

表 1 高直接ビリルビン血症の分類 ①肝細胞障害性黄疸 ウイルス肝炎，急性肝不全，肝硬変，自己免疫性肝 炎，薬物性肝障害，うっ血肝など ②肝内胆汁うっ滞 胆汁うっ滞型のウイルス肝炎・薬物性肝障害，敗血 症，Weil病，原発性胆汁性肝硬変，原発性硬化性胆 管炎，進行性家族性肝内胆汁うっ滞 1，2，3型，良 性反復性肝内胆汁うっ滞 1，2型，妊娠性胆汁うっ 滞，先天性胆道閉鎖症，Alagille症候群など ③肝外胆汁うっ滞（閉塞性黄疸；肝門部から Vater

乳頭までの閉塞による黄疸）

総胆管結石，胆道系の炎症，Mirizzi症候群，総肝 管・総胆管・Vater乳頭部・膵頭部の癌など ④体質性黄疸

Dubin-Johnson症候群，Rotor症候群 図 3 UGT1A1，UGT1A6，UGT1A7多型間の連鎖不均衡12）

連鎖不均衡の程度を D’ 値にて示す．UGT1A1の G71R多型（UGT1A1 ＊ _6）は UGT1A6，UGT1A7の多型と高率に連鎖している．一方，UGT1A1の TATA

boxの A （TA） 7TAA多型（UGT1A1 ＊ _{28）は余り連鎖していない．因みに，}

UGT1A6 ＊ _{2は図中の 2つのアミノ酸置換の，UGT1A7} ＊ _{3は 3つのアミノ酸置} 換の，それぞれ重複したアイソザイム遺伝子で，酵素活性の著明低下を来す． のビリルビン代謝の障害にて発症する．肝細胞障害性 黄疸，肝内胆汁うっ滞，肝外胆汁うっ滞（閉塞性黄疸； 肝門部から Vater 乳頭までの胆道閉塞による黄疸），体 質性黄疸に分類される（表 1）．肝細胞障害性黄疸の場 合は，血中に ALT，AST といった肝逸脱酵素の上昇が 著しいのに比し肝内及び肝外胆汁うっ滞では一般的に 胆道系酵素（ALP，LAP，γ-GTP など）の上昇が強く， 抱合型ビリルビンのほか胆汁中へ排泄される各種成分 （胆汁酸，コレステロール，銅など）も血中で上昇する． 参考として，薬物性肝障害の診断時に用いられている 肝細胞障害性と胆汁うっ滞性との鑑別基準を表 2 に示 す．一方，体質性黄疸はビリルビン代謝障害に基づく 黄疸であるので胆汁酸などの上昇を伴っていない点で 区別される． 肝細胞障害に起因する黄疸では，トランスアミナー ゼの上昇と共に抱合型ビリルビンとδ ビリルビンとが血 中で増加する．黄疸の進行期にはδ ビリルビンよりも抱 合型ビリルビンが優位を占めるが，回復期には抱合型 ビリルビンは急速に肝へ再摂取されて消失して行く一 方で代謝の遅れるδ ビリルビンが血中に残り優位となる ことから，黄疸の病態の把握に抱合型ビリルビンとδ ビリルビンの割合の比較が行われる１４）_{．抱合型ビリルビ} ンのみに着目して経過を観察することも可能である． また，劇症肝炎や非代償性肝硬変のように肝機能の著 明低下を来した場合には，肝細胞のビリルビン抱合酵 素 UGT1A1 の活性低下を伴うことから血中の非抱合型 ビリルビンの割合が増加してくるので病態診断にも用 いられる．特に急性肝不全においては総ビリルビン 10

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表 2 薬物性肝障害診断における肝細胞障害型と胆汁うっ滞型の病型 分類

肝細胞障害型

ALT＞ 2N & ALP＜＝ N または ALT比 /ALP比＞＝ 5 胆汁うっ滞型

N＞＝ ALT & ALP＞ 2N または 2＞＝ ALT比 /ALP比 混合型

ALT＞ 2N & N＞ ALP かつ 5＞ ALT比 /ALP比＞ 2 （症例の例示）症例 1：60歳女性．結核性頸部リンパ節炎に対して投与したリ

ファンピシンと INHにより肝障害を発症．AST（単位 IU/L，以下同様）1300 （基 準 値 上 限 40，以 下 同 様），ALT（IU/L）1250（35），ALP（IU/L）900 （340），γ-GTP（IU/L）460（37），総ビリルビン（mg/dl）9.9（1.1）．ALT比 /

ALP比＝ 35.7/2.65＝ 13.5であるので，表から「肝細胞障害型」に分類する． 症例 2：57歳女性．バセドウ氏病に処方されたチアマゾールにて肝障害を発 症．AST（IU/L）95（40），ALT（IU/L）93（35），ALP（IU/L）1360（340）， γ-GTP（IU/L）395（37），総ビリルビン（mg/dl）14.0（1.1）．ALT比 /ALP 比＝ 2.66/4＝ 0.665であるので，表から「胆汁うっ滞型」に分類する． 表 3 遺伝子異常と肝内胆汁うっ滞 発症する胆汁うっ滞 変異遺伝子 （病態） 進行性家族性肝内胆汁うっ滞（PFIC）1型， 良性反復性肝内胆汁うっ滞（BRIC）1型， 妊娠性肝内胆汁うっ滞（ICP） FIC1（ ATP8B1） ＊ （胆汁酸の胆汁中排泄障害） PFIC 2型，BRIC 2型， ICP（ABCB4変異と共存） BSEP（ ABCB11） ＊ （胆汁酸の胆汁中排泄障害） PFIC 3型，ICP MDR3（ ABCB4） （リン脂質の胆汁中排泄障害） ICP FXR （各種膜輸送蛋白の発現障害） 肝内胆汁うっ滞 一次胆汁酸合成酵素遺伝子 （異常胆汁酸の生成により毛細胆 管膜の胆汁酸輸送が障害される） Alagille症候群（肝内胆管形成不全症） JAG1 （肝内胆管末梢枝の発達障害）

＊_{γ-GTPは正常範囲．PFIC1，BSEP，MDR3は毛細胆管膜上の ATP依存性輸送蛋白で，}

それぞれアミノリン脂質（フォスファチジルセリン，フォスファチジルエタノールアミ ン）の細胞膜外膜から内膜への膜内輸送（flippase作用），胆汁酸の輸送，リン脂質（フォ スファチジルコリン）の細胞膜内膜から外膜への膜内輸送（flippase作用）を司る．FXR は核内オーファンレセプター．JAG1（jagged1）は Notch receptorの ligandでありさま ざまな細胞の分化・発育に関与する．PFIC1の異常（欠損）による胆汁酸の胆汁中排泄 障害発現の機序の詳細は充分解明されていない． mg!dl 以上と黄疸の増悪を来すとともに直接ビリルビ ン!総ビリルビン比 0.6 以下へ低下する症例は予後不良 と考えられる１５）_． 肝内胆汁うっ滞はウイルス肝炎，薬物性肝障害，原 発性胆汁性肝硬変，原発性硬化性胆管炎のように臨床 的に比較的よく遭遇する疾患に伴って発症するものの 他，先天性胆道閉鎖症や毛細胆管膜の各種トランスポー ターの遺伝子変異などで起こる先天的（遺伝的）な胆 汁うっ滞（表 3）が知られている．長期にわたれば，掻 痒感，全身倦怠感も出現する．また，胆汁酸排泄低下 による脂肪便，コレステロール排泄低下による高脂血 症，黄色腫や，脂溶性ビタミン吸収障害による骨粗鬆 症（vitamin D 欠乏），プロトロンビン時間延長（vita-min K 欠乏）などを合併する．

図 4 毛細胆管膜局在する MRP2（ABCC2）による 薬物などの輸送1） -glc：グ ル ク ロ ン 酸 抱 合 型， -sul：硫 酸 抱 合 型， -SG：グルタチオン抱合型 体質性黄疸としては Dubin-Johnson 症候群と Rotor 症候群とがある．胆汁酸の代謝はほぼ保たれているの で血中胆汁酸は正常である．Dubin-Johnson 症候群は MRP2遺伝子変異による毛細胆管膜の MRP2（ABCC2） の欠損により発症し，軽度の高直接ビリルビン血症， BSP テスト再上昇現象，経口胆嚢造影不良，尿中コプ ロポルフィリン I イソマー分画著増（80％ 以上）など にて診断するが，MRP2 にて胆汁中へ排泄される多く の有機アニオン系薬物（グルクロン酸抱合物，硫酸抱 合物，グルタチオン抱合物を中心に）（グルタチオン抱 合型 BSP，ICG，イリノテカン代謝物の SN-38，SN-38 グルクロナイド，セフォジジム，リファンピシン，プ ラバスタチン，メトトレキサート，グルタチオン抱合 型エタクリン酸，テモカプリラートなど）や内因性物 質（抱合型ビリルビンのほか，ロイコトリエン C4，エ ストラジオール-17β-グルクロナイド，硫酸抱合型エス トロンなど）の代謝遅延を来し臨床的に問題となるの で注意を要する（図 4）１６）_{．一方 Rotor 症候群は中等度} の高直接ビリルビン血症を来し，ICG や BSP の血中消 失の著明遅延，尿中コプロポルフィリン量著増とイソ マー I 分画増加（80％ 以内）から診断される．肝細胞 内のビリルビン輸送蛋白の GSTα（リガンディン）の欠 損が報告されている１７）１８）_{ので，これにより肝細胞内を輸} 送される有機ア ニ オ ン 系 薬 物 の 代 謝 遅 延 が Dubin-Johnson 症候群と同様に臨床的に問題となり得る． おわりに 以上のように，肝細胞におけるビリルビン代謝の主 要代謝酵素，輸送蛋白は薬物や発癌物質の代謝とも密 接な関連を有している．従って，先天性の黄疸に限ら ず後天性の黄疸においても薬物治療などにおいて注意 を充分に払う必要がある．これらの遺伝子解析はオー ダーメイド医療として今後癌の化学療法などに広く応 用されて行くものと期待している． 文 献 1）足立幸彦．黄疸研究の進歩―薬物代謝との関連を含 めて．日本内科学会雑誌 2007；96：1980―1986 2）Adachi Y. Hepatic uptake of bilirubin re-visited.

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Molecular and genetic mechanism in disturbance of bilirubin metabolism

and clinical relevance of jaundice

Yukihiko Adachi, Rumi Morooka

This is a brief review of the regulatory mechanisms and abnormalities of bilirubin transport and metabolism in hepatocytes. The induction and suppression of hepatocyte transporters by nuclear receptors are outlined. A linkage has been recognized between UGT1A1 polymorphism (UGT1A1＊_{6) that causes Gilbert s syndrome}

and UGT1A polymorphisms (UGT1A6＊_{2and UGT1A7}＊_{3) that cause disturbance of drug glucuronide}

conjuga-tion and high incidence of lung cancer. Defects of MRP2 in the Dubin-Johnson syndrome and of GST-alpha in the Rotor s syndrome also indicate disturbance in the metabolism of anionic drugs. Hepatic enzymes and transport-ers are also reduced in acquired hepatobiliary disordtransport-ers that cause jaundice; thus, occurrence of abnormalities in the metabolism of anionic drugs should be also taken into consideration in acquired hepatobiliary diseases with jaundice.

JJBA2009; 23: 174―180

Department of Internal Medicine, Kuwana City Hospital (Kuwana)

Key Words: jaundice, nuclear receptor, genetic polymorphism, drug metabolism, tailor-made therapy