はじめに
てんかんは長期にわたって抗てんかん薬を服 用することが多く，妊娠・出産適齢期にも治療 を継続することがある．てんかん発作がなけれ ば通常の社会生活を送っている人でも，結婚・ 妊娠・出産に慎重になっている人が多く，妊娠 を諦める人もいる．これは当事者が妊娠・出産 に発作が影響するのか，抗てんかん薬が影響す るのか，その後の子育てが可能であるのか不安 に思うことが多いためであり，加えて，医療者 側も詳しい知識がないため，適切な助言ができ ないことも一因である． 本稿では，専門医に相談する前に，内科臨床 医の助言により，最良の選択を当事者ができる ことを目的とした．まず，内科臨床医が知って おきたいポイント，つまり患者によく尋ねられ ることを列挙し，その後，参考となる内容を述 べる．なお，知識の整理のためには，ガイドラ イン1，2）および総説3～5）があるので参照されたい． 抗てんかん薬の略語は，以下の通り；バルプ ロ酸（valproic acid：VPA），フェノバルビター ル（phenobarbital：PB），カルバマゼピン（car-bamazepine：CBZ），ラモトリギン（lamotrigine： LTG），レベチラセタム（levetiracetam：LEV）， トピラマート（topiramate：TPM），フェニトイ ン（phenytoin：PHT），ゾニサミド（zonisamide： ZNS）．1．基本的な事項
1）説明のタイミング 「いつ」，抗てんかん薬の妊娠に対する影響を 説明するのかについて定まった見解はない．「結 婚するとき」に，という意見があるが，日本で も半数程度が計画外妊娠である事実からは遅い ように思われる．「思春期以降」であれば，抗ててんかんと妊娠
要 旨 溝渕 雅広 濵内 朗子 佐光 一也 妊娠適齢期の女性に対する抗てんかん薬治療で注意することは，1）結 婚以前から催奇性を含めた情報を伝える，2）挙児希望するときは早期か ら投薬の調整を行う，3）安全な妊娠の継続・出産ができるよう発作の抑 制に留意し，産科医と連携する，4）母乳の授乳は可能である，5）催奇 性，低IQ（intelligence quotient）児・自閉症スペクトラム障害の頻度が 増加するため，できる限りバルプロ酸は避ける，6）産後うつに注意し， 周囲の協力を助言する． 〔日内会誌 105：1388～1394，2016〕 Key words てんかん，妊娠，先天奇形，自閉症スペクトラム障害 中村記念病院神経内科，てんかんセンターRecent Advances in the Medical Care and Treatment of Epilepsy. Topics：VI. Pregnancy in women with epilepsy.
んかん薬の服用開始時に簡単に話をしてよい． その際は，親（できれば母親）にも同席しても らい，「まだ先の話ですが，このお薬を飲みなが ら妊娠したときは，少し赤ちゃんに影響がある かもしれません」程度の説明でよい．「大学生・ 社会人」になると，「子供をつくるときは計画的 に，そのときはできるだけ早く，少なくても半 年から 3 カ月前までにご相談ください．妊娠に 気づいたときにはすでに赤ちゃんの体はつくら れてきているので，妊娠前に薬の調整・変更を 終えなければなりません」と伝えておく．また， 1～2年に1回程度，結婚の予定を確認する．「結 婚したとき」にはさらに詳しい説明が必要で， 具体的な方法の相談が必要となる（表 1）． 2）妊娠はできるのですか？ 端的な質問であるが，何から答えればよいか 戸惑うことが多い．「できます」と答えるが，こ の質問で何を不安に思っているかを考える必要 がある．てんかんの遺伝性を心配して，子供を つくれないと思っているのであれば，明らかに 家族性の症例を除き，遺伝する可能性は低いこ とを伝える．抗てんかん薬の影響で子供をつく れないと考えているのであれば，催奇性などに ついて正しい情報を説明する．妊娠・出産によ る発作の増悪を心配しているのであれば，妊娠 中に発作が増悪する可能性は低い（頻度が変わ らない症例は60～80％，減少は5～10％，増加 は10～20％に過ぎない）ことを説明する．てん かん発作自体の胎児への影響を心配しているの であれば，二次性全般化を含む強直間代発作で は，低酸素による胎児への影響，さらに周産期 の発作は切迫早産・胎盤剝離などの可能性があ るので，発作の抑制が大切であることを伝える． 3）薬の影響はありますか？ 抗てんかん薬によって影響が異なるので，具 体的に説明する必要がある．いくつかの大規模 表1 時期別のマネジメント 治療開始 大学生・社会人 副作用の説明の一環として催奇性などの説明 計画妊娠の重要性と薬剤調整には時間がかかることを説明 定期的に結婚・妊娠予定の確認 希望があれば薬剤の変更の開始 結婚前後 病気そのものや妊娠・出産について夫を含めて話し合い 挙児希望の確認 計画妊娠の重要性を確認 抗てんかん薬調整の開始 発作の抑制（生活環境の変化があり，発作増悪に注意する） 妊娠準備 夫・家族とサポートを含めた話し合い葉酸の服用開始 発作の抑制（発作の抑制が重要であり，休薬しないように説明） 妊娠中 定期的受診時に発作状態の確認，必要に応じて血中濃度測定16週以内であればEURAPに登録（http://eurap-jp.umin.jp/） 産科医に情報提供・出産に向けて連携（帝王切開の希望など） 出産 通常分娩可能である長時間の出産であれば，抗てんかん薬の服用を行う 発作により出産継続ができない場合は帝王切開 出産後 母乳は投与可能である（薬によって児の観察は必要） 睡眠不足を回避する（夜間の授乳の代行など） 育児に対して家族の協力を助言する 発作の状態・精神状態の確認
妊娠登録研究6～10）（表2）によると，大奇形の発 症率は対照群が 1.2～3.3％に対して，単剤では VPA 6.7～13.8％，PB 6.0～7.4％，CBZ 2.6～ 5.6％，LTG 2.0～4.6％，LEV 0～2.4％，TPM 2.4 ～4.6％である．このうち，VPAは用量依存性に 発症率が高くなり，LTGも同様の報告がある． 多剤になるとさらに増加する．説明する際に は，○％といっても理解しにくいので，例えば 5％であれば，「20人産むと1人」というように 説明すると理解できることが多い．最近，母親 が 高 用 量 のVPAを 服 用 し た 子 供 のIQ（intelli-gence quotient）が低いと報告されており，さら に自閉症スペクトラム障害の発症率も高いと報 告されている（後述）．胎児死亡率は単剤であれ ば 8.2％で，どの薬剤も差はないが，多剤では 12.1％と増加する11）． 4）薬はどうしたらよいですか？ 抗てんかん薬の影響を説明した後に，どのよ うな方法があるのかを説明する必要がある．方 法としては，（1）休薬する：発作が抑制されて おり，休薬の基準12）に合う症例で可能である場 合がある．その際の注意としては，発作が強直 間代発作でないこと，特発性全般てんかんで休 止により容易に発作が再発するてんかんでない ことである．妊娠 3 カ月を過ぎて妊娠中・後期 からは服用再開することが望ましい．（2）変更 する：比較的催奇性の少ないLTG，LEVに変更す る．この際の注意として，変更しても変更前と 発作抑制効果が同等かは服用前には不明である こと，高価であること，LTGは調整に時間がか かり，薬疹などの可能性があることなどがあ る．（3）減量する：多剤であれば単剤に，発作 を抑制可能な最少量とし，なるべく血中濃度の 変動が少ない徐放錠を使用する． 5）自然分娩は可能ですか？ 多くの場合，自然分娩は可能である．注意す ることは，周産期に薬をきちんと服用すること， もし出産中に発作が起こっても対応できる体制 を整えてもらうことである．無論，自然分娩に 不安があり，本人が希望すれば計画出産とな る．事前に産科医の十分なカウンセリングが必 要であるとともに，担当の産科医に最終発作時 期・発作頻度，発作症状，分娩時に発作が起き たときの対応などの情報を伝える必要がある． 6）母乳を与えても大丈夫ですか？ 現在のところ，母乳は与えてよいという見解 である1～5）．抗てんかん薬の乳汁移行率（表3）13） は様々で，おおむね分子量が小さく蛋白結合率 が少ない薬剤ほど，乳汁移行率が高いようであ る．また，新生児の薬剤代謝は不完全であり， 排泄に時間がかかるので，影響を心配する考え 表2 大規模妊娠登録研究の催奇性
monotherapy VPA PB CBZ LEV LTG TPM control 文献
North American （30/333）9.0% （12/201）6.0% （33/1,078）3.1% （15/684）2.2% （36/1,812）2.0% （19/425）4.5% （6/495）1.2% 6） UK （82/1,220）6.7% － （43/1,657）2.6% （2/304）0.7% （49/2,098）2.3% － （13/541）2.4% 7） DENMARK － － － （0/58）0% （38/1,019）3.7% （5/108）4.6% － 8） Australian （35/253）13.8% － （8/302）2.6% （2/82）2.4% （14/307）4.6% （1/42）2.4% （5/153）3.3% 9） EURAP （98/1,010）9.7% （16/217）7.4% （79/1,402）5.6% （2/126）1.6% （37/1,280）2.9% － － 10）
もあり，議論になることもあった．しかし，現 在では，母乳に移行する抗てんかん薬の量は少 なく，初乳の免疫的な作用や母乳を与える精神 的な作用がより有用であると考えられている． ただし，ベンゾジアゼピン系薬剤，LEV，PBに ついては傾眠，哺乳力低下などに注意が必要で ある1）．
2．参考となる事項
1）妊娠希望の患者のマネジメント 妊娠希望の患者には，十分に時間をかけて催 奇性のリスクや投薬の変更を含めて説明する必 要がある．妊娠するかどうか，本人や夫を含め て意思決定できるように情報を与えて，選択・ 決定は当事者に行ってもらう．なお，妊娠以前 の問題であるが，薬剤の影響により生理不順な どになる可能性がある．不妊であれば産科での 診察を受ける必要がある．また，経口避妊薬や 低用量ピルと抗てんかん薬の相互作用（血中濃 度を低下させる，作用を減弱させる）も留意が 必要である． 2）妊娠した患者のマネジメント 妊娠を予定している場合は，葉酸の服用をす る．服用量は400～500 μg/日程度である．妊娠 中に葉酸は消費されるが，抗てんかん薬により 葉酸血中濃度がさらに低下する．葉酸補充によ り大奇形を予防できるかについての見解は一定 していない．妊娠中は体液量が増加して血中ア ルブミンが低下するため，結合型の抗てんかん 薬濃度（通常測定する血中濃度）が低下する． また，LTGは妊娠中に代謝が亢進するため，血 中濃度がさらに低下するといわれている．妊娠 中のLTG濃度を妊娠前の 65％以上に維持した方 がよいという意見もある．血中濃度が低下した 場合，発作があるときは増量する必要がある 表3 母乳への抗てんかん薬移行率 抗てんかん薬 （母乳の濃度/母体の血中濃度）母乳内移行率 半減期（時間） 成人 新生児 クロナゼパム 1.0～3.0 18～50 13～33 エトスクシミド 0.86～1.36 32～60 32～38 レベチラセタム 0.8 ～1.3 6～8 16～18 ガバペンチン 0.7～1.3 7～9 14 ゾニサミド 0.41～0.93 63 61 ～109 トピラマート 0.86 21 24 ラモトリギン 0.5～0.77 30 24 プリミドン 0.72 4～12 7～60 オキシカルバゼピン 0.5～0.65 19.3 17～22 ジアゼパム 0.5 20～100 31 フェノバルビタール 0.36～0.46 75～125 100～500 カルバマゼピン 0.36～0.41 8～25 8～36 クロバザム 0.13～0.36 25 17～31 フェニトイン 0.06～0.19 12～15 15～105 バルプ口酸 0.01～0.1 6～20 30～60 （菊池 隆，他著，兼子直編：抗てんかん薬の母乳内移行を介した曝露による児への 影響，てんかん教室 改訂第3版．新興医学出版社，2012，218より許可を得て転載 （表XII-5抗てんかん薬の胎盤通過率，母乳内移行率，児における半減期））が，発作がなく安定している場合は増量不要な ことが多い．その他，産科医に必要な情報提供 を行い，妊娠の維持や分娩に向けて連携を図っ ていく． 3）現在服用中の薬の調整 最も推奨されている薬剤はLTGであるが，変 更にはいくつかの注意点がある． （1）約 5％にアレルギー症状が出現し，稀に 重篤な皮膚症状が出現する．あらかじめ，アレ ルギー症状に注意するように説明し，症状があ る場合は直ちに連絡して中止するように指導す る．（2）定められた投与量以下で漸増投与す る．また，VPAから変更する場合は隔日投与か ら開始する．（3）VPA併用症例の最大投与量は 200 mg/日である．もし，さらに増量が必要な 場合はVPA中止後に漸増する．（4）VPA中止後 に血中濃度が低下するので，発作が出現する場 合は増量を検討する．（5）CBZ，PHTからの切 り替えでは，初期から連日投与可能であるが， できるだけ少量から投与を開始する．（6）CBZ， PHT併用中に血中濃度は上がらないが，発作症 状などを勘案して最少量とする．（7）CBZ，PHT 中止後 2 週間ほどでLTGの血中濃度が上昇する ので注意する． 次に使用される可能性のある薬剤はLEVであ る．投与法が簡便であり，変更に時間がかから ない．また，他剤との相互作用も少なく，重篤 な副作用はない．このため，他剤からの変更は 容易である．現在までの報告数は催奇性につい て結論を出すには十分ではないが，少なくても 従来薬よりも催奇性は少ないようである6～10）． 今後，さらに服用症例の増加が見込まれる． 4）当院での変更経験 当院で2008年～2014年10月までにLTGを投 与し6カ月以上経過した，15～45歳までの女性 111 例の後方視的検討では，追跡可能であった てんかん 95 例（前頭葉てんかん 27 例，側頭葉 てんかん26例，頭頂葉てんかん7例，後頭葉て んかん 2 例，多焦点性てんかん 2 例，特発性て んかん 31 例）のうち，新規にLTGを投与した症 例は 12 例，他剤から変更した症例は 48 例，併 用療法として追加投与した症例は 35 例であっ た．新規に処方した 12 例のうち 9 例でLTG単剤 の継続が可能であり，多剤から変更した48例中 26 例がLTG単剤となった．また，併用療法とし て追加処方した 35 例でも観察時点で 7 例がLTG 単剤となった．最終的に 66 例（69％）が継続 可能で，42 例（44％）がLTG単剤になり，その うち8例が妊娠・出産に成功している（図）．継 続率は側頭葉てんかん 81％，前頭葉てんかん 74％，その他の焦点性てんかん63％，特発性て ん か ん 58％ と 特 発 性 て ん か ん で 低 い 傾 向 が あった．LTG投与前に処方していた薬剤別では， CBZ 85％，ZNS 67％，PHT 57％，VPA 55％と CBZが有意に高かった．LTG中止理由として，発 作抑制を目的にした症例では発作改善せず 15 例，ミオクローヌスの増悪 5 例，薬疹 4 例，頭 痛 2 例，発熱・搔痒各 1 例であった．他に高価 であることで 2 例が中止している．しかし，懸 図 ラモトリギンを投与し，6カ月以上 経過した15歳から45歳女性111例 15歳～ 45歳の女性 6カ月以上経過 111例 脱落・非てんかん 16例 追跡可能 95例 新規 12例 切り替え48例 35例追加 9例 26例 7例 5例 19例 妊娠 8例 LTG継続率69% LTG併用 24例 中止 17例 中止9例 中止 3例 LTG単剤42例
念していた重症薬疹はなく，どの症例も中止に より症状は改善した．
5）妊娠登録
現在，いくつかの前方視的妊娠登録研究が進 行中である．日本ではEURAP（European Register of Antiepileptic Drugs and Pregnancy）10）に参加 可能であり，登録は妊娠16週以前に報告された 症例であれば誰でも可能である．詳細について は EURAP JAPAN の ホ ー ム ペ ー ジ（http:// eurap-jp.umin.jp/）に記載されており，説明・同 意書，登録フォームもダウンロードできる． 2014 年 12 月 ま で に 登 録 さ れ た 症 例 は 284 例 で あ り， 大 奇 形 の 発 現 率 は 出 生 214 例 中 8 例 （3.7％）であった．薬剤別には，多剤3例，VPA3 例，PHT，PB各 1 例であった14）．2015 年 12 月 末の時点で当院から登録している症例は 58 例 である．妊娠時の服用薬は，2005年まではCBZ， VPAであったが，次第に減少し，2014年からは LTG，LEVが従来薬を上回っている．今後，さら に多くの症例が登録され，日本人での大規模 データが蓄積されることが期待される． 6）不安・うつの合併 妊娠中・産後のうつは健常人でも問題になる が，てんかん症例では頻度が高く（健常者18.9％ に比べ 26.7％），回復に時間がかかる．他の慢 性疾患の症例に比較して，抗うつ薬を処方され る割合は少ない．発作があるという社会的なス ティグマに加えて，うつ状態があると育児困難 に陥る危険性があり，注意が必要である15）. 7）出生児のIQ，自閉症スペクトラム障害 VPA 1,000 mg以上服用していた妊婦から生 まれた小児は，1,000 mg以下およびその他の薬 剤を服用していた妊婦の児に比べて 3 歳児のIQ が低いという衝撃的な報告があり，催奇性だけ でなく，その後の発育に対する抗てんかん薬の 影響に注目されることとなった．その後の 4 歳 半，6 歳の報告でもIQは追いついていないこと から，少なくとも高用量のVPAは避けるべきで ある．さらに最近，VPA服用により自閉症スペ クトラム障害の小児の割合が高くなることが報 告されている4）．催奇性については妊娠初期（3 カ月まで）が影響することが知られているが， IQや自閉症スペクトラム障害については，妊娠 のいつの時期に影響するのかは明らかではな い．また，催奇性のように用量依存性であるの かも不明である．今後，これらの機序を含めて， 抗てんかん薬の胎児に対する影響が明らかにさ れていくことが期待される．
おわりに
てんかんと妊娠について概説した．挙児の希 望があれば，可能な限りサポートすることが必 要である．家族計画は生き方にも関わる重要な 要素であるので，安易な助言で患者たちが考え る機会を逸しないよう注意が必要であり，決断 は患者たちに委ねることが重要である．そのた めには適切な助言が必要である．妊娠中は比較 的発作は安定していることが多く，発作抑制に 難渋する症例は少ない．むしろ，出産後に寝不 足などが誘因となって発作が多くなることがあ る．妊娠・出産について相談を受けたときは， 夫など他の家族と一緒に，夜間授乳の代行な ど，その後の育児の協力も含めて助言すること が望ましい． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：溝渕雅広；講演 料（大塚製薬）文 献 1） 「てんかん治療ガイドライン」作成委員会編：てんかんと女性（妊娠），てんかん治療ガイドライン 2010．医学書 院，東京，2010, 114―125. 2） 兼子 直，他：てんかんをもつ妊娠可能年齢の女性に対する治療ガイドライン．てんかん研究 25 : 27―31, 2007. 3） 日本てんかん学会編：妊娠適齢期てんかん患者の薬物療法，てんかん専門医ガイドブック てんかんにかかわる医 師のための基本知識．診断と治療社，東京，2014, 159―162. 4） 渡辺雅子，本多正幸：てんかんのある女性の妊娠・出産を支えるには？ 精神経誌 117 : 918―927, 2015. 5） 平田幸一，他：女性（妊娠）への対応，神経内科外来シリーズ 4 てんかん外来．荒木信夫総編集，辻 貞俊編． メジカルビュー社，東京，2016, 106―113.
6） The North American AED Pregnancy Registry. 2014 fall up date.
7） Campbell E, et al : Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy : updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 85 : 1029―1034, 2014. 8） Mølgaard-Nielsen D, Hviid A : Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA
305 : 1996―2002, 2011.
9） Vajda FJ, et al : The teratogenicity of the newer antiepileptic drugs―an update. Acta Neurol Scand 130 : 234― 238, 2014.
10） Tomson T, et al : Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs : an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol 10 : 609―617, 2011.
11） Tomson T, et al : Antiepileptic drugs and intrauterine death : a prospective observational study from EURAP. Neurology 85 : 580―588, 2015. 12） 日吉俊雄，他：成人てんかんの薬物治療終結のガイドライン．てんかん研究 27 : 417―422, 2010. 13） 菊池 隆，他：抗てんかん薬の母乳内移行を介した曝露による児への影響，改訂第 3 版 てんかん教室．兼子 直 編．新興医学出版社，2012, 218. 14） 大谷英之，他：抗てんかん薬と妊娠に関する国際共同研究（EURAP）日本国内登録症例の検討（第2報）．てんかん 研究 33 : 663―671, 2016.
15） Bjørk MH, et al : Depression and anxiety in women with epilepsy during pregnancy and after delivery : a pro-spective population-based cohort study on frequency, risk factors, medication, and prognosis. Epilepsia 56 : 28― 39, 2015.
